Введение к работе
Актуальность проблемы. В последние годы произошел значительный прогресс в развитии методов диагностики рака предстательной железы (РПЖ), который является самым часто встречающимся видом рака у человека за исключением опухолей кожи Улучшение диагностических возможностей стало реальностью в связи с внедрением в клиническую практику методов определения иммунохимиче-ских маркеров опухолевого роста и совершенствованием ультразвукового метода исследования Тем не менее, проблема рака предстательной железы содержит целый ряд нерешенных вопросов, касающихся диагностики, прогноза заболевания, риска его развития, показаний к оперативному лечению До сих пор высок процент позднего выявления РПЖ [Матвеев Б П , Бухаркин Б В , Матвеев В Б , 1999, Русаков И Г, 2004, Давыдов М И, Аксель Е М, 2006}
В повседневной жизни ранние стадии заболевания, как правило, не диагностируются Формально можно выделить высокий процент I и II стадии лишь у больных, перенесших хирургическое вмешательство по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы, у которых случайно выявлен рак [Шолохов В Н, 1999] По данным РОНЦ им Н Н Блохина, около 60% больных на момент начала лечения имеют метастатическое поражение лимфатических узлов или костей [Шолохов В Н , 1999] Ложноотрицательные данные об отсутствии экстрапростатического роста отмечаются у 40% (!) больных до выполнения простатэктомии [Лоран О Б , Пушкарь Д Ю , Франк Г А , 1999, Пушкарь Д Ю , 2003] даже в случае комплексного использования самых прогрессивных диагностических технологий Поэтому вопросы совершенствования диагностики рака предстательной железы стоят в ряду наиболее актуальных проблем отечественной медицины
Сегодня все программы диагностики рака простаты обязательно включают тщательно проводимое пальцевое ректальное исследование, определение простат-специфического антигена и трансректальное ультразвуковое исследование
Подозрение на рак предстательной железы является показанием к применению биопсии простаты Но даже предложенная для улучшения выявляемости рака простаты и широко используемая в последние годы секстантная биопсия (из 6 точек) дает 30-40% дожноотрицательных биопсий, в том числе у 25% пациентов с клинически значимой формой рака Прицельная биопсия, выполняемая в случае выявления опухоли в ходе ТРУЗИ, дает положительный результат лишь в 42% случаев Сочетание прицельной и секстантной биопсии улучшает выявляемость РГЕЩСоловов В А , Козлов С В, Торопова Н Е, 2005] Расширенный протокол биопсий (более 10 точек) дополнительно выявляет около 30% РПЖ [Eskicorapci S Y, Baydar D Е, Akbal С et al, 2004, Pepe P, Aragona F, 2005] Вместе с тем, процент постпункционных осложнений, таких как бактериурия, гематурия, перфорация мочевого пузыря с экстравазацией мочи, абсцесс железы, диссеминация опухоли по пути проведения иглы, все еще остается достаточно высоким, а точность биопсийного материала далеко не всегда подтверждается послеоперационными результатами [Cam К, Yucel S , Turken L , Akdas A, 2002]
Все вышеизложенное диктует необходимость определения более строгих показаний к трансректальной мультифокальной биопсии и более широкого внедрения неинвазивных и малоинвазивных информативных методов Среди последних
значительное место отводится высокочувствительным иммунохимическим, имму-ногенетическим, иммунологическим исследованиям выявления ранних маркеров злокачественного роста
Из числа опухолевых маркеров иммунохимической природы простатспецифи-ческий антиген является наиболее изученным и широко используемым в клинической практике Этому антигену, экспрессия которого регулируется стероидными гормонами и их рецепторами, отводится большая роль в патогенезе РПЖ, благодаря его способности стимулировать рост стромальных и эпителиальных клеток простаты и способствовать микроинвазии опухолевых клеток. Будучи антигеном, ПСА вызывает целый каскад иммунологических сдвигов в организме больного, сопровождающихся нарушениями и развитием системной иммунодепрессии, усугубляемой влиянием гормонального дисбаланса, характерного для опухолевой патологии простаты [Портной А С , Гроздовская Ф Л, 1984], что в свою очередь благоприятствует развитию новообразования [Терещенко И П, 1983, Feldman М., 1989] Однако диагностическая и прогностическая значимость выраженных сдвигов иммунного и гормонального гомеостаза в процессе злокачественной трансформации остается неоднозначной
Очевидна и необходимость выявления факторов риска развития РПЖ для успешной борьбы с этим заболеванием Роль генетической предрасположенности как фактора риска развития РПЖ подтверждается разными данными, в том числе указывающими на то, что рак простаты встречается чаще у родственников больных этим заболеванием [Ohtake N , et al, 1998, Azuma H, et al, 1999,] Тем не менее, иммуногенетические исследования для диагностики РПЖ в клинической практике немногочисленны и нуждаются в дальнейшем развитии
В этой связи поиск путей совершенствования диагностики рака предстательной железы, основанный на изучении факторов патогенеза этого заболевания, представляется наиболее обоснованным
Цель работы. Целью настоящего исследования явилась оценка диагностической и прогностической значимости таких факторов патогенеза РПЖ как уровни ПСА, тестостерона, состояние лимфоцитов, обладающих естественной и специфической киллерной активностью, других параметров иммунного гомеостаза, выявление механизмов детерминированности РПЖ со стороны системы HLA у больных с разными гистоформами РПЖ, разной степенью дифференцировки опухолевых клеток и разной гистоморфологической степенью злокачественности опухоли, определяемой по системе Gleason
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
-
Проанализировать по литературным данным существующие диагностические алгоритмы при РПЖ в практике отечественного здравоохранения
-
Провести сравнительный анализ результатов иммунохимического, иммунологического, иммуногенетического и ультразвукового обследования больных доброкачественной гиперплазией (ДГПЖ) и раком простаты с точки зрения их диагностической значимости и изучить сопряженность исследуемых параметров с целью уточнения патогенеза РПЖ
-
Изучить механизмы и степень влияния HLA-антигенов-провокаторов и антигенов-протекторов на качество иммунного ответа и другие изучаемые параметры
у больных РПЖ с разной степенью дифференцировки опухолевых клеток и разной степенью злокачественности по системе Gleason
-
Исследовать могут ли быть использованы для уточняющей диагностики и прогноза заболевания такие показатели как уровни общего и свободного ПСА, тестостерона, лимфоциты с киллерной активностью, количественные и качественные характеристики железы, полученные в ходе ТРУЗИ
-
Изучить отличительные особенности иммунного гомеостаза и выявить характерные отклонения в показателях иммунитета у больных раком простаты в соответствии с G-гистопатологической градацией и градацией опухоли по системе Gleason
Научная новизна исследования Впервые изучены изменения показателей системного иммунного гомеостаза у больных раком предстательной железы с разной степенью дифференцировки опухолевых клеток и разной суммой баллов по шкале Gleason
Впервые с использованием корреляционного анализа исследован характер сопряженности изменений содержания и активности иммунокомпетентных клеток, уровней простатспецифического антигена, тестостерона и эхографические характеристики железы, которые могут быть оценены количественно, у больных раком простаты, больных ДГПЖ и здоровых мужчин
Обнаружены характерные только для РПЖ взаимные соответствия изменения факторов, играющих важную роль в патогенезе этого заболевания содержания лимфоцитов с естественной киллерной активностью с уровнями общего, свободного ПСА и тестостерона, а также тестостерона с содержанием цитотоксических Т-лимфоцитов
Впервые показано, что самый высокий процент носительства гена провокатора HLA Bw4 (100%) наблюдается у больных высокодифференцированной адено-карциномой Выявлено, что при криброзном раке, отличающимся неблагоприятным течением, регистрируется самый высокий процент измененных эхограмм предстательной железы
Установлено, что у больных раком простаты абсолютное и относительное содержание лимфоцитов с фенотипом естественных киллеров и уровни общего и свободного ПСА в крови увеличиваются по мере снижения степени дифференцировки опухолевых клеток
Научно-практическая значимость работы На основании комплексного сравнительного изучения уровней простатспецифического антигена, тестостерона, HLA-профиля, а также иммунологических и эхографических характеристик у больных злокачественными и доброкачественными опухолями простаты, и здоровых лиц определен комплекс лабораторных исследований, позволяющий улучшить диагностику РПЖ, дополнить информацию на этапе уточняющей диагностики, определить риск развития рака простаты, прогнозировать течение заболевания
Результатами большого числа исследований и стандартными методами статистического анализа показана целесообразность введения в алгоритм обследования больных с подозрением на рак простаты, а также в алгоритм скрининга HLA-антигенов-провокаторов HLA Bw4 и HLA ВІЗ и антигенов-протекторов HLA В8 и HLAA1
На основании проведенного иммунологического исследования установлено, что содержание в крови лимфоцитов с фенотипом естественных киллеров имеет диагностическую и прогностическую информативность у больных раком простаты с разной сгепенью дифференцировки опухолевых клеток и с разной суммой баллов по шкале Gleason
Характерные исключительно для больных раком простаты взаимные соответствия изменений таких важных патогенетических факторов как уровень ПСА и ЕК-клеток, а также тестостерона, ЕК-клеток и ЦТЛ указывают на необходимость более детального изучения этих закономерностей Выявленные закономерности позволяют расширить представления о патогенезе рака простаты и разработать дополнительные надежные диагностические критерии
Внедрение результатов исследования. Полученные результаты использованы при подготовке учебного материала для преподавания студентам, клиническим ординаторам и врачам на кафедрах урологии и оперативной нефрологии, онкологии, и кафедре патологии и морфологии Самарского медицинского института «Реавиз», а также при составлении методических пособий и разработок для клинических ординаторов и интернов
Основные положения диссертации используются в диагностических целях в отделении урологии МСЧ №1 г Самары, в отделе клинических лабораторных исследований Самарского областного клинического онкологического диспансера
Методические подходы, использованные в работе, нашли применение в проведении научных исследований на кафедре урологии и оперативной нефрологии Самарского государственного медицинского университета
Положения диссертации, выносимые на защиту:
-
В дифференциальной диагностике рака предстательной железы целесообразно учитывать не только данные ПРИ, ПСА и ТРУЗИ, но и ряд иммунологических и иммуногенетических критериев
-
Уровни общего и свободного ПСА, плотность ПСА и содержание ЕК-клеток, а также эхографические характеристики железы изменяются в соответствии с G-гистопатологической градацией и градацией опухоли по системе Gleason, поэтому могут быть использованы как критерии уточняющей диагностики рака предстательной железы и прогноза этого заболевания
-
HLA-антигены Bw4 и ВІЗ детерминируют высокий риск развития рака простаты через модуляцию иммунного ответа
-
Развитие РПЖ приводит к активной перестройке иммунного гомеостаза организма больного, происходящей на фоне общего дефицита популяции зрелых Т-лимфоцитов и ее цитотоксического пула, и функционального истощения этих клеток
Апробация работы. Основные положения диссертации изложены в 13 печатных рабочих (из них 8 центральной печати) и доложены
на научно-практической конференции Приволжского федерального округа «Дни иммунологии и аллергологии в Самаре» (Самара, 2003),
на ежегодной конференции Межрегиональной Диагностической Медицинской ассоциации «Актуальные проблемы деятельности диагностических центров в современных условиях» (Санкт-Петербург, 2003),
на III съезде иммунологов России (Екатеринбург, 2004),
на конференции «Дни Российского онкологического научного центра им Н Н Блохина в Самарской области» (Самара, 2005),
на областном Дне онколога, посвященном работе Самарского онкологического диспансера (Самара, 2006),
на заседании областного общества урологов, посвященном федеральной программе «Мужское здоровье» (Самара, 2007)
на объединенном заседании кафедр урологии и оперативной нефрологии СамГМУ, онкологии СамГМУ, урологического отделения МСЧ №1 г Самары (Самара, 2007)
Печатные работы опубликованы также в материалах VII Российского онкологического конгресса (Москва, 2003 г), в журнале «Физиология и патология иммунной системы» (т 5, №2, 2003 г ), Вестнике Самарского государственного университета (т 58, №8, 2007), В журнале «Новости клинической цитологии России (т И, №3-4, 2007)
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа включает «Введение», главы «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», 4 главы собственных исследований, «Обсуждение и заключение», «Выводы», «Практические рекомендации», «Список литературы» Диссертация изложена на 197 страницах, иллюстрирована 50 таблицами, 18 рисунками Библиографический указатель содержит 264 источника, из них 67 на русском языке
![Ретроспективное исследование эволюции методов лечения и постановки ранней диагностики рака молочной железы (на примере Свердловской обл. за 1950 - 2000 гг.) [Электронный ресурс]](/i/i/4359/190560.png "Ретроспективное исследование эволюции методов лечения и постановки ранней диагностики рака молочной железы (на примере Свердловской обл. за 1950 - 2000 гг.) [Электронный ресурс] Титаренко Руслан Андреевич")
