Введение к работе
Актуальность исследования
Рак желудка (РЖ) является одним из наиболее часто встречающихся онкологических заболеваний, как в мире, так и в России (Ушакова И.В. 2010; Чиссов В.И. с соавт. 2011; Kwong M.F. et al., 2010; Jan Bornschein et al., 2011). Несмотря на наблюдающееся в последние десятилетия снижение заболеваемости РЖ, показатели летальности при этой патологии остаются высокими. В мировом масштабе по уровню заболеваемости РЖ переместился на 4-е место после рака легкого, молочной железы и колоректального рака, однако по показателям смертности он остается на 2-м месте (Мерабишвили В.М. с соавт., 2005; Чиссов В.И. с соавт., 2011).
В настоящее время критерии прогноза лимфогенной распространенности, во многом определяющей течение заболевания при РЖ, до конца не изучены. В клинической практике, в основном, приходится пользоваться такими параметрами, как размеры и локализация опухоли, степень ее дифференцировки, глубина инвазии, что не всегда позволяет надежно предсказать исход заболевания и адекватно определить лечебный алгоритм для пациентов, страдающих РЖ.
Из гистологических параметров прогноза при РЖ наибольшее значение придают делению опухолей на диффузный и кишечный типы рака (классификация Lauren, 1965). Считается, что диффузный тип рака желудка протекает более злокачественно, чаще встречается у лиц более молодого возраста и быстро метастазирует. В то же время, течение заболевания в пределах одного гистологического типа является достаточно неоднозначным (Никулин М.П. и соавт., 2006; Zheng H. et. al., 2007).
В настоящее время для прогноза течения рака желудка изучаются показатели пролиферативной активности, апоптоза, маркеры межклеточной адгезии, экспрессия HER2/neu и факторов ангиогенеза. Универсальным показателем пролиферативной активности является экспрессия Ki67 (Lazr D. et al., 2010; Cletus A. Arciero et al., 2010; Sym S. et. al., 2011). В ряде исследований было показано, что повышение уровня экспрессии Ki67 коррелировало с наличием метастазов в лимфатических узлах.
Относительно новым подходом в комплексе иммуногистохимического исследования опухолей желудка является определение экспрессии CDX1 и CDX2. Полагают, что потеря экспрессии CDX2 может быть сигналом прогрессии опухоли в случаях раннего рака желудка и новообразований с кишечным фенотипом (Park D.Y. et al., 2009; Xie Y. et al., 2010; Kang J.M. et al., 2011; Rotkrua P. et al., 2011). Из показателей апоптоза большое внимание придается экспрессии p53, которая положительно коррелирует с размером, степенью дифференцировки и глубиной инвазии опухоли. Ряд исследователей сообщают, что положительная экспрессия p53 более характерна для кишечного типа рака желудка, чем для диффузного (Zheng H. et al., 2006; Wang L. et al., 2011).
В настоящее время актуальным является поиск новых, прогностически значимых маркеров при раке желудка. Одним из таких маркеров может являться AKR1B10 – НАД(Ф)-зависимая оксидоредуктаза, восстанавливающая карбонильные соединения (альдегиды и кетоны) до спиртов, что обусловливает ее важную роль в метаболизме ксенобиотиков (Fukumoto S., 2005). Есть сведения об участии AKR1B10 в метаболическом пути ретиноевой кислоты, которая регулирует дифференцировку и осуществляет рост-супрессивные эффекты в трансформированных клетках (von Lintig J., 2000). В литературе практически нет сведений о показателях экспрессии этого гена при РЖ, за исключением данных Gomez et al. (2005), которые на ограниченном числе образцов с использованием микрочипов показали снижение экспрессии гена AKR1B10 при кишечном типе рака желудка. Другим потенциально значимым маркером является циклофилин А, относящийся к семейству иммунофилинов и играющий важную роль в формировании компетентного фолдинга белков, хемотаксисе и сигнальной трансдукции. В последние годы было проведено множество исследований, которые выявили гиперэкспрессию циклофилина A в злокачественных опухолях различных локализаций (Zheng J., 2008; Han X., 2010; Yang J., 2011). Однако, точная роль CypА в канцерогенезе остается до конца не ясной.
Таким образом, в настоящее время существует значительное количество прогностических факторов при раке желудка. Однако их трактовка для оценки риска прогрессирования заболевания в большинстве случаев неоднозначна.
Цель исследования
Выявить прогностически значимые морфологические параметры первичной опухоли при диффузном и кишечном типах рака желудка, сопряженные с высоким риском лимфогенного метастазирования и неблагоприятным течением заболевания.
Задачи исследования
-
Изучить морфологическое строение и экспрессионные характеристики первичной опухоли при диффузном и кишечном типах рака желудка.
-
Исследовать частоту и выраженность лимфогенного метастазирования в зависимости от морфологического строения первичной опухоли при различных гистотипах рака желудка.
-
Оценить взаимосвязь параметров лимфогенного метастазирования с особенностями экспрессии показателей апоптоза, пролиферативной активности, CDX2, AKR1B10 и циклофилина А в первичной опухоли при диффузном и кишечном типах рака желудка.
-
Изучить влияние морфологического строения и иммуногистохимических характеристик первичной опухоли на частоту гематогенной диссеминации процесса и риск развития локорегионарных рецидивов.
Научная новизна
Впервые обнаружено, что различные морфологические и экспрессионные параметры новообразования при кишечном типе рака желудка связаны с прогрессированием заболевания, в то время как при диффузном типе рака желудка эти характеристики не сопряжены с диссеминацией опухолевого процесса.
Впервые установлено, что нарастание степени опухолевой инвазии в стенку желудка сопровождается уменьшением экспрессионных параметров новообразования, причем в большей степени этот феномен наблюдается при кишечной форме рака желудка.
Впервые показано, что только при кишечном типе рака желудка частота развития лимфогенных метастазов зависит от глубины инвазии опухоли, а также от наличия ретракции стромы вокруг опухолевых структур. При диффузной форме рака желудка подобной взаимосвязи не выявлено. При этом прогностическое значение имеет инвазия только низкодифференцированными группами клеток.
Впервые обнаружено, что сохранение способности опухолевых элементов рака желудка кишечного типа экспрессировать AKR1B10 при глубокой инвазии в стенку желудка, сопряжено с большим риском развития гематогенных метастазов.
Практическая значимость
Полученные результаты свидетельствуют о существенных различиях в механизмах инвазивного роста и лимфогенного метастазирования при кишечном и диффузном типах рака желудка. Взаимосвязь прогрессирования опухолевого процесса с морфологическими и иммунофенотипическими особенностями первичного новообразования прослеживается только при кишечном типе рака желудка. Определены наиболее прогностически значимые патоморфологические и иммуногистохимические факторы риска развития лимфогенных и гематогенных метастазов рака желудка.
Результаты, полученные в ходе проведенного исследования, внедрены в клиническую практику отделения патологической анатомии и цитологии ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН и используются при чтении лекционного курса и проведении практических занятий на кафедре патологической анатомии ГБОУ ВПО «СибГМУ» Минздравсоцразвития России.
Положения, выносимые на защиту
-
По мере нарастания глубины инвазии происходит снижение экспрессионной способности опухолевых элементов, более характерное для кишечного, но не для диффузного гистотипа рака желудка.
-
Только для кишечного типа рака желудка характерна связь частоты и выраженности лимфогенного метастазирования с морфологическими параметрами первичной опухоли и глубиной инвазии в стенку органа.
-
Гематогенное метастазирование при раке желудка кишечного типа ассоциировано с сохранением способности клеток, инфильтрирующих глубокие слои стенки желудка, экспрессировать адаптивный фермент AKR1B10.
Апробация работы
Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на V региональной конференции молодых ученых им. академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2010); на международном конгрессе, посвящённом 90-летию со дня рождения М.З. Сигала «Диагностика и лечение онкологических заболеваний пищеварительной системы» (Казань, 2010); VI съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Душанбе, 2010); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 65-летию Красноярского края (Красноярск, 2010); VI региональной конференции молодых ученых им. академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2011).
Публикации
По теме диссертационной работы опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, главы о материалах и методах исследования, результатах собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации. Работа иллюстрирована 76 таблицами и 18 рисунками. Список литературы содержит 190 источников, из них 29 отечественных и 161 зарубежных авторов.
![Особенности клинического течения рака молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями других локализаций [Электронный ресурс]](/i/i/4476/180547.png "Особенности клинического течения рака молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями других локализаций [Электронный ресурс] Соколов Николай Юрьевич")