Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Злокачественные опухоли яичников. Некоторые аспекты современных подходов к диагностике и лечению (обзор литературы) 11
Глава 2. Характеристика клинического материала и методов исследования 43
Глава 3. Роль уточняющих методов исследования в диагностике злокачественных опухолей яичников. Особенности планирования отсроченного комплексного лечения у больных зоя, подвергшихся нерадикальным первичным операциям 67
3.1. Ошибки на этапах диагностики и первичного хирургического лечения злокачественных опухолей яичников в неонкологических учреждениях 68
3.2. Отсроченное комплексное лечение больных злокачественными опухолями яичников, перенесших первичное неадекватное хирургическое вмешательство в неонкологических учреждениях 90
3.2.1. Межоперационная химиотерапия в системе лечебных мероприятий у больных, подвергшихся первичному нерадикальному хирургическому вмешательству 90
3.2.2. Хирургический этап адекватного комплексного лечения больных злокачественными опухолями яичников после нерадикальных операций, выполненных в стационарах общей лечебной сети 102
3.2.3. Адъювантная химиотерапия в комплексном лечении больных злокачественными опухолями яичников после первичных неадекватных хирургических вмешательств в иеонкологических лечебных учреждениях 115
Глава 4. Сравнительная оценка эффективности комплексного лечения больных злокачественными опухолями яичников после первичных нерадикалы 1ых хирургических вмешательств в общей лечебной сети и больных первично и адекватно отлеченных в онкологическом учреждении 126
Глава 5. Изменение гормонального статуса и некоторых показателей активности гидролитических процессов у больных раком яичников, подвергшихся нерадикальному эндоскопическому вмешательству, отражающие биоло гическую агрессивность опухоли 135
5.1. Содержание половых гормонов в крови и ткани опухоли у больных раком яичников 135
5.2. Некоторые показатели активности гидролитических процессов в ткани опухоли яичников 153
Глава 6. Морфологическая характеристика опухолей яичников 159
Заключение 171
Выводы 192
Практические рекомендации 193
Список литературы 194
- Ошибки на этапах диагностики и первичного хирургического лечения злокачественных опухолей яичников в неонкологических учреждениях
- Отсроченное комплексное лечение больных злокачественными опухолями яичников, перенесших первичное неадекватное хирургическое вмешательство в неонкологических учреждениях
- Содержание половых гормонов в крови и ткани опухоли у больных раком яичников
- Некоторые показатели активности гидролитических процессов в ткани опухоли яичников
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Проблема диагностики и лечения больных злокачественными опухолями яичников остается одной из ведущих в онкологии. Особенности течения этого заболевания даже при проведении полноценного комплекса лечебных мероприятий у пациенток с минимальным распространением процесса не приводит к излечению, а общая 5-летняя выживаемость остается в пределах 29-30% (Sant М. et al., 2003).
По данным Популяционного ракового регистра Санкт-Петербурга, за последние 10 лет летальность в течение года после установления диагноза рака яичников составляет около 30-40% (Мерабишвили В.М., 2003).
Высокая смертность при злокачественных опухолях яичников обу-словлена главным образом низкой диагностикой заболевания на ранних стадиях. К сожалению, предлагаемые скрининговые программы для выявления неоплазий гонад не отвечают большинству требований ВОЗ к скринингам в онкологии. Во-первых, до настоящего времени не разрешены вопросы патогенеза заболевания. Во-вторых, предлагаемые диагностические тесты не являются строго специфичными для выявления злокачественных опухолей яичников, особенно на ранних стадиях, так как дают высокий процент ложноотрицательных результатов. В-третьих, окончательно не определена лечебная тактика при различной степени распространения опухолевого процесса, а результаты лечения остаются неудовлетворительными (Кидралиев P.P. и соавт., 2007).
В последнее время отмечается тенденция роста заболеваемости опухолями яичников и «омоложение» контингента больных (Мильчаков Д.Е., 2007; АнтонееваИ.И., 2007).
На долю распространенных форм заболевания приходится 68-70% впервые выявленных больных (Сергеева Н.С. и соавт., 2005; Паниченко И.В., 2006). В нашей стране злокачественные опухоли яичников диагностируются на I—II стадии только у 32,3% женщин (Давыдов М.И. и соавт., 2002).
Хирургический метод является ключевым в лечении всех стадий этого заболевания, однако степень циторедукции напрямую связана и зависит от распространенности процесса. Оптимальность хирургического вмешательства у больных с начальными и далеко зашедшими формами заболевания оценивается по-разному, однако объем операции в каждом отдельном случае должен определяться конкретными онкологическими показаниями в специализированном онкологическом стационаре.
К сожалению, больные со злокачественными опухолями яичников ранних стадий часто подвергаются хирургическому лечению в стационарах общелечебной сети. При выявлении злокачественного процесса после планового морфологического исследования удаленных новообразований яичников женщины-направляются в онкологические учреждения, где онкологи имея лишь «краткую информацию» об объеме выполненного первичного хирургического вмешательства вынуждены проводить дополнительное лечение даже при IA стадии заболевания, вне зависимости от степени диффе-ренцировки опухоли (Харитонова Т.В., 2003). Кроме того, пациентки направляются в специализированные стационары для проведения.адекватного лечения, как правило с запозданием (СидороваИ.С. и соавт., 2004).
В последние годы в хирургическую гинекологическую практику активно внедряется способ эндоскопических операций. По сравнению с открытым абдоминальным хирургическим вмешательством, этот вариант операций имеет не только свои преимущества, но и существенные ограничения. Эти особенности распространяются на онкологических больных, для. которых объем первичного1 хирургического лечения является важнейшим прогностическим фактором. Особенно следует отметить, что эндоскопические операции предпринимаются в подавляющем большинстве случаев у молодых пациенток с опухолями яичников. В результате клинические просчеты на диагностическом и лечебном этапе в стационарах общего профиля существенно ухудшают прогноз течения заболевания и ведут к потере шансов на излечение даже у больных с I стадией злока-
чественных опухолей яичников (Тамаева З.Э., 2006; Болдогоева И.М., 2007).
Более того, существует обоснованное мнение, что все преимущества видеохирургии теряются по мере увеличения объема оперативного вмешательства - возрастает травматичность и количество послеоперационных осложнений (Комаров И.Г., 2007).
Таким образом, неоправданное увеличение в настоящее время числа желающих заниматься онкогинекологическими больными ведет к возникновению амбициозных конфликтов, связанных как с организацией и стилем работы, так и с этическими проблемами. В то время как подобные конфликты в медицине опасны, потому что в них не может быть победителей, но всегда есть побежденный - больной (Ковалева Б.Н. и соавт., 2003).
Так, запросы клинической практики, с учетом прогрессивного роста числа больных злокачественными опухолями яичников, подвергшихся нерадикальным хирургическим вмешательствам в неспециализированных стационарах, диктуют необходимость поиска согласия у разных специалистов. Согласия, основанного на анализе ошибок и тактических просчетов первичного лечения, но не с целью доказательства собственного величия и принижения оппонента, а с целью борьбы с техницизмом мышления врачей общелечебной сети и получения больной максимальных гарантий на отсутствие осложнений в ходе первичного лечения.
Сравнительная оценка результатов лечения больных злокачественными опухолями яичников, подвергшихся первичному нерадикальному хирургическому вмешательству в общей лечебной сети и в онкологических стационарах,. поиск новых подходов к проведению отсроченной адекватной комплексной терапии в онкологическом учреждении для данной категории больных послужили предметом настоящего исследования.
Цель исследования. Улучшение результатов лечения больных злокачественными опухолями яичников, подвергшихся первичному нерадикальному хирургическому вмешательству в стационарах общей лечебной сети.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
Сопоставить результаты лечения больных злокачественными опухолями яичников, перенесших первичные нерадикальные эндоскопические и абдоминальные операции, выполненные в клиниках общего профиля.
Определить оптимальную этапность комплексной терапии в условиях онкологических лечебных учреждений больных с неоплазиями яичников, подвергшихся первичным неадекватным операциям.
Изучить содержание половых гормонов в крови и ткани опухоли, некоторые показатели гидролитической системы в ткани опухолей у больных раком яичников ранних стадий после неадекватных эндоскопических вмешательств.
Изучить динамику уровня эпидермального фактора роста и экспрессии молекулярно-биологического- маркера пролиферации Кі-67 в ткани злокачественных опухолей яичников после нерадикальных видеохирургических вмешательств.
Научная, новизна исследования. В диссертационной работе впервые:
Проанализированы, сопоставлены и определены значимые параметры, влияющие на результаты адекватной комплексной терапии больных злокачественными опухолями яичников после нерадикальных эндоскопических и абдоминальных операций, выполненных в стационарах не онкологического профиля.
В периферической крови и ткани злокачественных опухолей яичников ранних стадий исследовано содержание половых гормонов, характеризующих активность опухолевого процесса.
Показано, что при эпителиальных опухолях яичников ранних стадий уровень тестостерона в крови и образцах ткани опухоли больных, подвергшихся нерадикальным эндоскопическим вмешательствам, служит критерием, определяющим направленность злокачественного процесса (заявка на изобретение «Способ определения направленности патологического процесса при раке яичников» №2007146013/14 (050429), приоритет от 10.12.2007 г.).
Доказана возможность использования показателя уровня тестостерона в периферической крови и ткани опухолей яичников как независимого прогностического фактора для индивидуализации лечения больных раком яичников ранних стадий.
В ткани злокачественных опухолей яичников ранних стадий обнаружены отличительные особенности иммуногистохимических показателей после нерадикальных эндоскопических операций, свидетельствующие об активности и агрессивности опухолевого процесса.
Практическая значимость исследования
Установлено влияние методики выполнения первичной нерадикальной операции в общелечебной сети на выбор этапности, объема и интенсивности отсроченного адекватного комплексного лечения в онкологическом стационаре.
Показано, что после первичного нерадикального хирургического пособия проведение курса аутогемохимиотерапии перед повторной адекватной операцией является целесообразным этапом цитостатического воздействия, легко воспроизводимого, не требующего специального оснащения и медикаментозной подготовки больных.
Определение уровня тестостерона в крови и ткани опухоли выступает дополнительным интраоперационным методом диагностического этапа операции при выборе радикального объема чревосечения.
Показано, что исследование уровня эпидермального фактора роста и экспрессии молекулярно-биологического маркера пролиферации в ткани первичной злокачественной опухоли яичника и после повторных радикальных операций, позволяет реально оценить активность злокачественного процесса, определить интенсивность и характер адъювантной химиотерапии.
Внедрение результатов в практику. Основные результаты исследования внедрены в практическую деятельность онкогинекологического
отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института.
Основное положение, выносимое на защиту
Нерадикальные видеохирургические вмешательства при злокачественных опухолях яичников, выполненные в общелечебной сети, особенно в «экономном» объеме без учета онкологических признаков, ухудшают прогноз течения заболевания, способствуют раннему рецидивированию в большей степени, чем нерадикальные первичные абдоминальные операции.
Апробация диссертации. Апробация диссертации состоялась 17 апреля 2008 г. на заседании ученого совета при ФГУ «РНИОИ Росмедтехно-логий».
Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, получен приоритет по заявке на изобретение от 10.12.2007 г.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 221 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 186 отечественных и 117 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 57 таблицами и 34 рисунками.
Ошибки на этапах диагностики и первичного хирургического лечения злокачественных опухолей яичников в неонкологических учреждениях
Нами изучен объем, результаты первичной диагностики и характер первичного лечения, проведенного в гинекологических и хирургических стационарах общего профиля РО и ЮФО по поводу новообразований яичников у 69 больных (I основная группа).
Из анамнестических данных стало известно, что клинические проявления заболевания на момент первичного обращения к врачу у больных исследуемой группы имели различный характер. Жалобы на боль и чувство дискомфорта в нижних отделах живота различной интенсивности предъявляли 60 (87%) больных. Увеличение живота, как один из признаков заболевания, самостоятельно у себя отметили 10 (14,5%) женщин. Во всех наблюдениях данный симптом был обусловлен наличием больших опухолей в брюшной полости. Жалобы на дизурические расстройства и запоры отмечены у 2 больных. Тошнота, рвота, слабость в 6 (9%) случаях являлись сигналом развития клиники «острого живота», а вь23 (33,3%) наблюдениях - проявлением опухолевой интоксикации. Причиной симптомов «острого живота» явились перекрут ножки или нарушение целостности капсулы опухоли.
Бессимптомное течение заболевания зафиксировано у 8 (11,6%) больных, у которых кистозные изменения яичников диагностированы при профилактических осмотрах.
Отклонение в менструальной функции отмечено всего у 7 (10,1%) женщин, у 5 из которых нарушение менструального цикла были по типу пройоменорреи, опсоменорреи, дисфункциональных маточных кровотечений. Четвероиз этих 5 больных находились в пременопаузальном возрасте и у трех из них нарушение менструального цикла явились симптомом гормональной активности опухолей стромы полового тяжа. Из 7 больных с нарушениями менструальной функции жалобы на аменоррею и оволосение по мужскому типу предъявляли при первичном обращении к врачу две па циентки молодого возраста, у которых впоследствии установлен диагноз опухолей яичников неэпителиальной природы (андробластома) (табл. 3.1). Существенных нарушений генеративной функции у больных I группы и зависимость этого показателя от наличия злокачественного процесса нам выявить не удалось.
Выяснение гинекологического анамнеза позволило установить, что у 14 (20,3%) больных в прошлом отмечены операции на внутренних половых органах с сохранением или резекцией одного или обоих яичников. Та кие факторы риска развития РЯ как длительное наблюдение по поводу бессимптомной миомы матки, хронических воспалительных процессов придатков матки и доброкачественных опухолей яичников отмечены у 11 (16%) больных.
Изучение наследственного фактора показало, что родственники I линии у 14 (20,3%) больных основной группы страдали злокачественными опухолями яичников, молочных желез, желудочно-кишечного тракта.
В итоге обнаружено, что в обеих группах основного контингента больных предрасположенность к РЯ выявлена с одинаковой частотой: у 17 (56,7%) из 30 пациенток IA группы и у 22 (56,4%) из 39 - в IB.
Согласно предписаниям врачей ОЛС из общего числа (п=69) больных I группы 11 (16%) пациенток неоправданно длительное время получали противовоспалительную терапию по поводу миомы матки, доброкачественных опухолей яичников, обострения хронического аднексита.
На основе изложенных данных можно заключить, что отсутствие онкологической настороженности врачей ОЛС, недостаточное знание семиотики злокачественных опухолей яичников приводит к формальному сбору анамнеза, недооценке жалоб. В итоге, происходит отбор рутинных диагностических методов для обследования больных, неадекватных характеру заболевания.
Хотелось бы более подробно отметить клинический случай, когда в одном из сохраненных яичников после ранее перенесенной гистерэктомии с трубами в результате лапароскопической операции выявлена аденокарцинома.
Больная П., 53 лет, ист. б. №23015/ф. Менопауза наступила в 32 года вследствие хирургического удаления матки по поводу миомы, с сохранением обоих яичников. Спустя 21 год в связи с кистозной трансформацией одного из сохраненных яичников в хирургическом стационаре общей лечебной сети после лапароскопии было предпринято эндоскопическое удаление одного яичника, в котором при морфологическом исследовании обнаружена умереннодифференцированная аденокарцинома.
В данном случае изначально была избрана неправильная тактика ведения пациентки. Врачей не насторожило наличие в анамнезе одного из факторов риска развитияРЯ - ранее перенесенная операция по поводу миомы матки с сохранением обоих яичников, а также тот факт, что больная находится-в постменопаузальномгвозрасте:. Хотя?известно- .что с приближением естественной пременопаузы ;в организме происходятобщие нейроэндок-ринные, метаболические изменения; которые: усугубляются;отсутствием органа-мишени половых гормонов - матки; и ускоряют, реализацию генетических, а также соматических мутаций (ГолотинаЛіЮ.у 2002). Пациентки, перенесшие удаление матки переводятся в группу повышенного, риска по развитию РЯ (Олейникова Т.Ю., 2006). Не учитывалось и то, что вероятность обнаружениягЗОЯ в постменопаузе резко возрастает. Вызывает недоумение и сам факт выполнения эндоскопического вмешательства после уже произ- . веденного чревосечения, ни макроскопические изменения; в пораженном опухолью яичнике, ни возраст больной не удержали; хирурговот сохранения контрлатеральной; гонады; Итог данного клинического случая - нёради-кальная эндоскопическая .операция? и дальнейшее продолжительное комплексное лечение в специализированном онкологическом учреждении.
У большинства больных I группы не удалось-выяснить результаты первичного- гинекологического исследования- (бимануального осмотра), проведенного до операции; из-за отсутствия; подобной: информации- в выписных эпикризах шзапросах в лечебные медицинские учреждения;
Отсроченное комплексное лечение больных злокачественными опухолями яичников, перенесших первичное неадекватное хирургическое вмешательство в неонкологических учреждениях
Из общего числа (п=101) в основной (I) и контрольной (II) группах эпителиальные опухоли яичников ранних стадий отмечены в 41 и 16 случаях соответственно.
Стремление к максимальной индивидуализации отсроченного комплексного лечения одного и того же заболевания у различных больных, подвергшихся первичным нерадикальным хирургическим вмешательствам, потребовало проведения в интервале между нерадикальной и оптимальной операциями одного курса лекарственной цитостатической терапии. Осуществляя данный вид лечения, мы исходили из необходимости ограничить или сократить распространение злокачественного процесса после неадекватных хирургических манипуляций.
Межоперационная аутогемохимиотерапия (АГХТ) была проведена 22 больным I группы с верифицированным раком яичников (РЯ) ранних стадий. Поэтому эти женщины объединены в группу I с АГХТ. Подобный отбор был обусловлен тем, что во всех 22 клинических наблюдениях этой группы выявлен один или несколько факторов отягощающих прогноз течения заболевания и повышающих риск рецидивирования, а именно: нарушение принципов абластики во время первичных нерадикальных операций, особенно выполненных по экстренным показаниям (разрыв капсулы новообразования); указание в первичном протоколе операции на спайки опухоли с окружающими тканями и органами малого таза; нерадикальное удаление пораженных придатков матки; светлоклеточный гистотип и низкая степень дифференцировки опухолевых клеток. Кроме того, при посту 91 плении больных в РНИОИ всем больным выполнялось исследование уровня СА-125 и комбинированное УЗИ органов малого таза и брюшной полости. Отклонение от нормы уровня сывороточного СА-125 в сторону превышения установленного порога и ультразвуковые находки (фрагменты якобы «удаленных» пораженных придатков матки, наличие кист яичников от 3 до 5 см с внутриполостными включениями) мы также относили к показаниям к проведению курса АГХТ на первом этапе адекватного комплексного лечения. Распределение больных с учетом показаний к проведению АГХТ представлено в таблице 3.8. Таблица 3.8 Распределение больных раком яичников в основной группе с учетом показаний к проведению АГХТ Показания ІАс АГХТ IBс АГХТ Данные прото-. колов первичных операций Спаечный процесс 1 Сохранение пораженных придатков 5 1-я операция по срочным показаниям 2 СА-125 выше 35 Ед/мл 9 з УЗИ находки Фрагменты «удаленных» придатков матки 2 Киста 3-5 см с включениями - 5 Светлоклеточный гистотип опухоли - 1
Низкая (G3) степень дифференцировки опухоли 5 Из таблицы 3.8 видно, что сохранено разделение исследуемых больных на группу IA с АГХТ (п=12), перенесших первичные эндоскопические операции с проведением АГХТ в межоперационном периоде и IB с АГХТ (п=10), после первичных лапаротомных неадекватных хирургических вмешательств.
Результаты отсроченной комплексной терапии указанных больных мы сравнивали с эффективностью лечения женщин больных РЯ ранних стадий ІГ группы (п=16), изначально получавших адекватную рациональную и своевременную диагностическую и лечебную помощь в РНИОИ.
Распределение больных по группам, в которых будет анализироваться эффективность проведения курса АГХТ в межоперационном периоде, как одного из этапов комплексного лечения больных РЯ ранних стадий по 92 еле первичных неадекватных хирургических вмешательств в стационарах ОЛС, представлено в таблице 3.9, рис. 3.3.
Распределение больных раком яичников в исследуемой группе в зависимости от применения межоперационной АГХТ Методика аутогемохимиотерапии, проводимой в межоперационном периоде
Суть данного лечения заключалась в проведении одного курса химиотерапии с введением противоопухолевых препаратов на аутокрови (ау-тогемохимиотерапия) во временном промежутке между первой нерадикальной операцией, выполненной в условиях стационаров общей лечебной сети, и второй; отсроченной операцией в адекватном заболеванию объеме, выполненной на базе отделения онкогинекологии; в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте.
Аутогемохимиотерапия, (АГХТ) - один из оригинальных способов осуществлениям полихимиотерапии, сочетающий в., себе иммуномодули-рующий эффект аутокрови; со снижением общетоксических проявлений цито статической терапии за счет конъюгации препарата с альбуминами сыворотки крови: Способ АГХТ разработан и предложен в 1986 году академиком РАН и рАМН Ю.С. Сидоренко и в. настоящее время является в РНИОИ рутинным мероприятием, для лечения больных со злокачественными опухолями.
Способ АГХТ представляет собой введение- противоопухолевых препаратов на150 мл аутокрови больной, взятоШу нее из периферической вены. в, стерильный флакон емкостью 250 мл, содержащий в качестве консерванта 50 мл глюгицира;.В!этот же флакон непосредственно после забора крови- вводили; химиопрепараты, разведенные в физиологическом растворе, и после экспозиции в течение 30- 40 минут в термостате при; температуре 36,5—37С осуществляли реинфузию аутокрови с цитостатиками внутривенным капельным путем;
Из описания методики проведения.АГХТ очевидно, что она,не.тре бует дорогостоящей, аппаратуры и специальной подготовки- персонала, и может быть использована-в; условияхлюбого стационара при выполнении описанных: выше.условий.
Содержание половых гормонов в крови и ткани опухоли у больных раком яичников
Этиология и патогенез злокачественных опухолей яичников изучены недостаточно, что препятствует разработке системного подхода к профилактике и формированию групп риска. Наибольшая роль отводится гормональным и генетическим факторам, на фоне которых возможна реализация канцерогенного воздействия внешней среды (Бохман Я.В., 2002). Экспериментальные и клинические наблюдения указывают на наличие рецепторов эстрогенов и прогестерона, а так же фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов в опухолевой ткани яичников. Отмечены особенности менструальной и генеративной функции у больных этим заболеванием, что еще раз указывает на несомненную гормональную зависимость рака яичников (Полякова В.А., 2001). Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют, что срок наступления как естественной, так и хирургической (связанной с фибромиомой, аденомиозом матки) менопаузы, может быть на 55-69% обусловлен генетическими факторами и, не исключено, специальными генами, контролирующими завершение репродуктивной функции и, соответственно косвенно, частоту возникновения некоторых гормонозависимых опухолей. Речь идет, в частности, об аллельной вариабельности (полиморфизме) генов стероидогенеза и метаболизма стероидов (Snieder Н., 1998).
Зачастую злокачественные опухоли органов репродуктивной системы возникают у женщин с нарушениями функций эндокринных желез, вырабатывающих не только половые гормоны. У больных РЯ часто отмечаются нарушения функции щитовидной железы и надпочечников, гиперин-сулинемия и гиперэстрогенизация (Сидоренко Ю.С., 1998; Козаченко В.П., 2003; Татарчук Т.Ф., 2003).
Половые гормоны - эстрогены, прогестины, андрогены участвуют в процессах пролиферации и дифференцировки клеток, а эндометрий, молочная железа и яичники, будучи тканями-мишенями, чрезвычайно чувствительны к их воздействию (Берштейн Л.М., 2002). Одним из основных органов, осуществляющих синтез практически всех половых гормонов, являются яичники и корковый слой надпочечников. Биосинтез эстрогенов может осуществляться также в жировой ткани, эндометрии матки, ткани головного мозга, плаценте, в фибробластах кожи, мышцах и клетках костной ткани. Анализ химической структуры основных половых стероидных гормонов показывает, что все они являются производными прогестерона. Субстанцией для всех стероидных гормонов является холестерин липопро-теинов низкой плотности (ЛПНП) (Татарчук Т.Ф., 2003).
Эстрогены представлены эстрадиолом, эстроном и эстриолом, но биологически наиболее активным является эстрадиол, 95% которого образуется в фолликуле (Татарчук Т.Ф., 2003). Эти половые стероиды синтезируются из андрогенов с помощью фермента ароматазы, относящейся к семейству цитохромов Р450. Превращению подвергаются андростендион и тестостерон, реже их 16-гидропроизводные. В яичниках каталитическому действию подвергается, главным образом, тестостерон (Ясинская И.М., Сумбаев В.В., 2006). Под воздействием эстрогенов и прогестинов происходят циклические процессы клеточной пролиферации и дифференциров-ки клеток, которые необходимы для роста и дифференцировки органа (Федосов А.В., Семейкин А.В., 2003).
Специфические биологические эффекты половых стероидов опосредованы рецепторами (Lanari С, 2002; Цырлина Е.В., 2003; Бабичев В.Н., Федотчева Т.А., 2005). Попадая в клетку, эстроген активирует эстрогеновый рецептор, находящийся в цитоплазме в неактивном состоянии. Взаимодействие гормона с рецептором способствует проникновению всего комплекса в ядро. В ядре гормон-рецепторный комплекс стимулирует экспрессию так называемых эстрогензависимых генов, среди которых большая часть прямо или опосредованно контролирует клеточную пролиферацию, а также повышает чувствительность клеток к факторам, активирующим гиперпластические процессы (Киселев В.И., 2006). Предполагают, что одним из факторов инициации гормонозависимых опухолей является продукт взаимодействия метаболитов эстрогенов (катехолэстрогенов) с ДНК, с формированием бес-пуриновых нерепарируемых участков (Бочкарева Н.В., 2003).
Функционирование яичников находится под регуляторным влиянием гипоталамо-гипофизарной системы. В каждом из компонентов яичника (как мозговом слое, так и корковом) есть клетки, представляющие собой мишени для гонадотропных гормонов. Однако корковый слой яичника является основным местом, где происходит взаимодействие клеточных гормонов в репродуктивном периоде (Гриф Т. Р., 1998). ФСГ и ЛГ относятся к группе гликопротеиновых гормонов. Секреция ФСГ и ЛГ регулируется стероидами по классической петле отрицательной обратной связи. Функции гонадотропинов тесно взаимосвязаны, особенно в процессах регуляции репродуктивной системы.
Некоторые показатели активности гидролитических процессов в ткани опухоли яичников
Участие протеолитической системы в патогенезе злокачественного роста прослеживается на клеточном, тканевом и организменном уровнях. Известно влияние протеиназ на процессы локальной деструкции, обеспечивающие инвазию и метастазирование опухолей, а, следовательно, и распространение онкологического процесса. Экспрессируясь на определенных этапах онкогенной трансформации, протеазы действуют далее как медиаторы последующих стадий, способствуя генерализации опухолевого процесса. Так, в ходе онкогенеза отмечается увеличение продукции, нарушение процессинга и гиперсекреция катепсина Д (Локшина Л.А., 1991). Повышение активности лизосомальных ферментов, к которым относится и катепсин Д, не компенсируемой или слабо компенсируемой ингибиторами. Секреция их в перицеллюлярную область обеспечивает рост и инвазию злокачественной опухоли. Помимо этого, не компенсированная протеоли-тическая активность вызывает нарушение структурно-функционального состояния клеточной поверхности, модификацию ее антигенных и адгезивных свойств, препятствует дифференцировке клеток и переходу их в состояние покоя (Веремеенко К.Н., 1994). Повышение уровня соотношения протеиназа/ингибитор может вызвать нарушение регуляции внутриклеточных протеолитических систем и физиологической пролиферации тканей (Гешелин С.А. и соавт., 1984; Ровенских Ю.А.,1998; Ashish G., Shyam C.S., 1997). Считается, что исследование протеиназ и их ингибиторов в жидких средах и тканях опухоли целесообразно применять для диагностических целей и изучения интенсивности роста опухоли (Козырева Е.А. и соавт., 1991; Акбашева О.Е.,и соавт.,2001).
В ткани яичников больных основной и контрольной групп была изучена активность катепсина Д, КСИ, АТА, щелочной и кислой фосфатаз, а также рассчитаны коэффициенты, отражающие естественный каскад гидролитических ферментов.
I группа (основная) - ткань верифицированных злокачественных опухолей и гистологически неизмененных контралатеральных яичников, удаленных во время отсроченных повторных радикальных операций, после первичного лапароскопического неадекватного хирургического вмешательства (п=15).
II группа (сравнения) - ткань верифицированных гистологическими исследованиями злокачественных опухолей яичников далеко зашедших стадий (эпителиальный рак), установленных после первичных радикальных операций (п=18); использована ткань яичников, удаленных во время операций по поводу фибромиомы матки, в которых не обнаружено признаков атипии (условно интактные, п=11).
Было установлено, что активность катепсина Д в ткани первичных злокачественных опухолей яичников была в 2,5 раза выше, чем в ткани ин-тактного яичника. При этом активность ингибиторов, напротив, была ниже нормативных показателей: АТА - в 2,3 раза, КСИ - в 2,1 раза. Коэффициенты кат. Д/АТА и кат. Д/КСИ, характеризующие состояние системы про-теаза-ингибитор, в ткани первичных злокачественных опухолей яичников были повышены в 5,6 раза и 5,1 раза соответственно (табл. 5.5).
В ткани злокачественной опухоли, полученной после второй операции (I группа больных), активность катепсина Д, оказалась на 24,1% выше, чем в ткани первичных опухолей, а следовательно превосходила показатель в интактной ткани в 3,1 раза. При этом активность КСИ и АТА были снижены относительно ткани первичной опухоли яичников на 31,3% и 18,2%, соответственно. Коэффициенты кат. Д/АТА и кат. Д/КСИ превышали показатели в группе сравнения в 1,5 раза и 1,8 раза соответственно и были выше, чем показатели в интактной ткани яичников в 8,5 раза и 9,2 раза соответственно (табл. 5.5).
Полученные результаты согласуются с данными литературы о том, что клетки злокачественных опухолей сверхэкспрессируют и секретируют протеиназы, способствующие деградации матрикса, гистогематических барьеров и инвазии опухолевых клеток. Считают, что эти протеиназы можно рассматривать как диагностический/прогностический критерий при оценке степени злокачественности опухоли (Локшина Л.А., 1994; Ровен-ских Ю.А., 1998; Олейникова Т.Ю., 2006; Ashish G., Shyam C.S., 1997; Morten J. etal.,1998).
Некоторые показатели активности гидролитических процессов в ткани яичников Исследуемые показатели Условно-интактные яичники (п=11) Первичные ЗОЯ (II группа, п=18) ЗОЯ после первичных лапароскопических нерадикальных операций (I группа, п=15)
Примечание: 1 - достоверно по отношению к показателям интактной ткани; 2 - достоверно по отношению к показателям в первичных злокачественных опухолях
Если сдвиги в системе протеиназа-ингибитор в ткани опухоли яичников больных 1 и II групп были однонаправлены и различались лишь по степени выраженности, то в проявлении активности фосфатаз было все не так однозначно. Фосфатазы являются одним из ведущих источников энергии для многообразных функций клеток. Кроме этого, определение активности кислой и щелочной фосфатаз используется в клинической практике в качестве диагностических тестов активности опухолевого процесса, зависящей от условий ее роста, в частности, снабжения ткани кислородом (Котомин Б.В., 1970; Зуева Н.Н. и соавт, 1993).
![Особенности клинического течения рака молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями других локализаций [Электронный ресурс]](/i/i/4476/180547.png "Особенности клинического течения рака молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями других локализаций [Электронный ресурс] Соколов Николай Юрьевич")