Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 21
1.1. Эпидемиологические аспекты рака эндометрия 21
1.2. Современные концепции патогенеза рака эндометрия 24
1.3. Роль возраста и антропометрических факторов в онкогенезе рака эндометрия 29
1.4. Метаболический синдром и рак эндометрия
1.4.1. Определение и критерии метаболического синдрома 31
1.4.2. Ожирение как составляющий компонент метаболического синдрома, взаимосвязь с состоянием репродуктивной системы 35
1.4.3. Метаболический синдром, влияние на развитие пролиферативных процессов в эндометрии
1.5. Прогноз течения и эффективности лечения рака эндометрия 43
1.6. Иммуногистохимические маркеры рака эндометрия
1.6.1. Рецепторы эстрогенов и прогестерона в клетках рака эндометрия 47
1.6.2. Маркеры пролиферативной активности при раке эндометрия...48
1.6.3. Молекулярные маркеры апоптоза, как прогностический фактор рака эндометрия 50
1.6.4. PTEN и рак эндометрия 52
1.6.5. Маркеры ангиогенеза-в прогнозе метастазирования и рецидивирования рака эндометрия 55
1.7. Система инсулиноподобных факторов роста и рак эндометрия 56
1.8. Клетки APUD-системы: в неизмененном эндометрии, при гиперпластических процессах и раке эндометрия 59
1.8.1. Структурно-функциональная организация APUD-системы эндометрия 59
1.8.2. Особенности клеток APUD-системы в эндометрии при гиперпластических процессах и раке эндометрия 62
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 68
2.1. Клиническая характеристика больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия 68
2.1.2. Характеристика больных раком эндометрия на фоне метаболического синдрома 72
2.1.3. Характеристика больных раком эндометрия без метаболических нарушений 75
2.1.4. Характеристика больных с гиперпластическими процессами эндометрия на фоне метаболического синдрома 77
2.1.5. Характеристика больных с гиперпластическими процессами без метаболических нарушений 79
2.2. Методы исследования 82
2.2.1. Клиническое обследование больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия 82
2.2.2. Ультразвуковое исследование малого таза больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия 83
2.2.3. Морфологическое и иммуногистохимическое исследования клеток эндометрия у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия 83
2.2.4. Определение уровня ИФР-І, IGFBP-3 и РАРР-А в цитозолях опухолей эндометрия у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия 85
2.2.5. Методика электронно-микроскопического исследования выявляемых клеток APUD-системы в эндометрии у больных
с гиперпластическими процессами и раком эндометрия 86
2.2.6. Оценка показателей углеводного, липидного и гормонального обмена у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома 87
2.2.7. Оценка эффективности лечения больных РЭ 88
2.2.8. Методика статистической обработки результатов исследований 90
ГЛАВА 3. Анализ клинико-анамнестических, антропометрических и гормональных особенностей у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома 93
3.1..Клинико-анамнестические и антропометрические особенности у пациенток с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома 93
3.2. Особенности менструальной и репродуктивной функций у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома 97
3.3. Особенности гормонального статуса и уровня гормонов энергетического баланса у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома 100
ГЛАВА 4. Иммуногистохимическое определение рецепторов гормонов, пролиферативной активности, маркеров апоптоза и неоангиогенеза в гиперплазированном и малигнизированном эндометрии 118
4.1.1. Содержание и уровень рецепторов эстрогена и прогестерона в эндометрии у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома 118
4.1.2. Рецепторные фенотипы эндометрия у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома 122
4.2. Определение маркера пролиферативной активности Ki-67 у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома 135
4.3. Определение молекулярных маркеров апоптоза р53 и bcl-2 у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома 143
4.4. Определение маркера ангиогенеза CD31 у больных гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома 157
4.5. Определение экспрессии PTEN у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома 162
4.6. Корреляционный анализ между основными иммуногистохимическими параметрами у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома, клинические примеры 167
ГЛАВА 5. Результаты исследования ИФР-І, основного белка, связывающего инсулиноподобные факторы роста-3 и РАРР-А в эндометрии у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома 173
ГЛАВА 6. Гистохимические и ультраструктурные характеристики эндокринных клеток в эндометрии у больных с гиперпластическими
процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома 187
6.1. Состояние клеток APUD-системы при гиперпластических процессах и раке эндометрия на фоне метаболического синдрома... 187
ГЛАВА 7. Результаты комбинированного лечения больных раком эндометрия на фоне метаболического синдрома 205
7.1. Анализ непосредственных результатов лечения
у больных раком эндометрия с метаболическим синдромом 205
7.2. Эффективность лечения больных раком эндометрия на фоне метаболического синдрома 211
7.3. Прогностическая значимость клинико-анамнестических особенностей, показателей гормонального, энергетического статусов, рецепторов стероидных гормонов и регуляторных
апоптотических белков у больных РЭ на фоне метаболического синдрома 218
ГЛАВА 8. Прогнозирование течения и эффективности лечения гиперпластических процессов и рака эндометрия на фоне метаболического синдрома 227
8.1. Математическая модель прогноза онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами эндометрия на фоне метаболического синдрома 227
8.2. Математические модели прогнозирования течения заболевания у больных раком эндометрия 238
Заключение 252
Выводы 274
Практические рекомендации 278
Список литературы
- Ожирение как составляющий компонент метаболического синдрома, взаимосвязь с состоянием репродуктивной системы
- Характеристика больных раком эндометрия без метаболических нарушений
- Особенности менструальной и репродуктивной функций у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома
- Определение экспрессии PTEN у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома
Введение к работе
Актуальность проблемы. Рак эндометрия (РЭ), по данным мировой статистики, занимает лидирующие позиции в структуре онкогинекологической заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований. По данным М.И.Давыдова, Е.М. Аксель (2009), за период с 1996 по 2007 г. увеличилась доля больных с выявленными I–II стадиями процесса (61,6 %) и одногодичная летальность снизилась до 11,5 %. Больные с III и IV стадиями опухолевого процесса составляют 25,4 % и 11,9 % соответственно.
Рак эндометрия характеризуется гетерогенной природой, что проявляется на уровне как факторов риска, так и патогенеза. При этом эндокринные элементы составляют важную часть общей картины и взаимодействуют с комплексом молекулярно-генетических и иных факторов, чем должны определяться особенности формирования групп риска и путей профилактики данного заболевания [Артымук Н.В., 2007; Берштейн Л.М., 2003; Бохман Я.В., 2002].
В настоящее время сформулирована концепция метаболического синдрома Х, согласно которой ожирение, преимущественно андроидного типа, артериальная гипертензия, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе являются звеньями единой цепи обменных расстройств, ведущим звеном в которой является инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия. Частота метаболического синдрома у взрослого населения составляет 15–20% % [Анцифиров М. Б., 2000; Бутрова С.А., 2002; Дедов И.И., 2003]. Больные с метаболическим синдромом, в большей степени, чем в популяции в целом, предрасположены к развитию ряда злокачественных новообразований [Берштейн Л.М., 2001; Глазкова О.Л., 2002]. Риск возникновения РЭ на фоне метаболического синдрома возрастает в 2-3 раза. Это обусловлено усугублением инсулинорезистентности, возрастанием продукции андрогенов яичниками, формированию стойкой ановуляции и, как следствие, прогрессированием патологических изменений в эндометрии [Дедов И.И., 2004; Задионченко В.С., 2005]. Прогрессирование обменных нарушений может приводить к формированию или утяжелению сопутствующей экстрагенитальной патологии. При метаболическом синдроме отмечается накопление продуктов углеводного обмена, а также происходит изменение метаболизма стероидов и увеличивается соотношение эстрогены/андрогены [Квачевская Ю.О., 2001; Пэнси Г., 2003; Коломиец Л.А., 2007]. Определена роль лептина, как «метаболического сигнала», связующего звена между метаболическими нарушениями и репродуктивной системой, оказывающего влияние на колебания овариального стероидогенеза [Панков Ю.А., 2004; Ульрих Е.А., 2002]. Вопрос о частоте метаболического синдрома у больных РЭ смыкается с целым рядом практических проблем: прогнозированием развития РЭ у больных с гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома, особенностями клинического течения РЭ (рецидивирование, выживаемость), влиянием на выбор тактики и эффективность лечения. По данным литературы метаболический синдром повышает риск рецидивов и смертности при РЭ [Берштейн Л.М., 2003; Васильев Д.А., 2007]. Это связано с угнетением иммунологической реактивности, противоопухолевой резистентности, более выраженным повреждением ДНК, влиянием на процессы ангиогенеза и метастазирования, а также индукцию дополнительной, ассоциированной с нарушениями углеводного обмена, коморбидности, включая сердечно-сосудистую и почечную патологии [Васильев Д.А., 2003; Гранов А.М., 2002]. Кроме того, по данным ряда авторов, у больных раком тела матки отмечается менее благоприятная реакция на гормонотерапию за счет изменений в рецепторном статусе [Квачевская Ю.О., 2005; Коломиец Л.А., 2003].
В развитии гиперпластических процессов и РЭ имеют значение как нарушения гормонального обмена в организме в целом, так и местные изменения тканевого метаболизма органа-мишени. В регуляции гомеостаза принимают участие не только эстрогены, но и биогенные амины и пептидные гормоны, вырабатываемые клетками диффузной эндокринной системы [Маликова Л.В., 2005; Никанорова Л.В., 2002]. Однако роль этих биологически активных веществ в механизмах развития РЭ в сочетании с метаболическим синдромом изучена недостаточно.
Не менее важным моментом в изучении, как механизмов злокачественной трансформации клеток, так и биологического поведения уже возникшей опухоли играют ряд биологических маркеров, определяемых иммуногистохимически [Абраменко И.В., 2003; Барышников А.Ю., 2002].
Перспективным маркером пролиферации является антиген Ki-67, который экспрессируется практически во всех фазах митотического цикла и, соответственно, отражает величину пролиферативного пула. Пролиферативная активность прямо коррелирует со степенью гистологической злокачественности, размером опухоли, наличием метастазов и служит, по данным ряда авторов, независимым прогностическим показателем возникновения рецидива, общей и безрецидивной выживаемости [Самсонова Е.А., 2005; Пожарисский К.М., 2003]. По степени развития кровеносных сосудов, при определении антигена CD 31 в исследуемых опухолях, во многих случаях определяется риск возникновения рецидива, развития метастазов и исход заболевания [Макацария А.Д., 2005; Пожарисский К.М., 2008]. Кроме того, в опухолях эндометрия не изучена взаимосвязь между важными белками, регулирующими клеточный цикл и апоптоз (Bcl-2, p53, PTEN), в том числе их экспрессия при сочетании РЭ и метаболического синдрома.
Важное значение в патогенезе РЭ отводят ростовым факторам и прежде всего инсулиноподобным факторам роста (ИФР). В настоящее время сформировано понятие о системе ИФР, в которую входят структурно похожие на инсулин ИФР-I, ИФР-II, рецептор ИФР I типа, 6 белков, связывающих инсулиноподобные факторы роста (IGFBPs) и расщепляющие их протеиназы, в том числе белок, ассоциированный с беременностью – PAPP-A [Моисеенко В.М., 2002; Manavi M. Еt al., 2001]. В то же время взаимосвязи компонентов ИФР системы с основными клинико-морфологическими параметрами у больных РЭ, особенностями обменно-эндокринных нарушений с рецепторным статусом опухоли, с процессами пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза остаются не исследованными.
Таким образом, настоящее время в литературе имеются лишь немногочисленные данные о роли метаболического синдрома в развитии РЭ и гиперпластических процессов. Отсутствует комплексный подход к изучению взаимосвязи метаболических нарушений и развитие пролиферативных процессов в эндометрии. Имеются единичные работы о взаимосвязи метаболического синдрома с прогнозом и эффективностью лечения РЭ [Квачевская Ю.О., 2000; Берек Д.Г., 2002; Бочкарева Н.В., 2007].
В то же время в связи с увеличением удельного веса больных как с пролиферативными процессами эндометрия, так и метаболическим синдромом представляются актуальными дальнейшие исследования, позволяющие оценить прогностическую значимость и вовлеченность параметров метаболического синдрома в процесс канцерогенеза в эндометрии, что позволит выявить не только некоторые новые аспекты патогенеза РЭ, но и улучшить прогнозирование течения РЭ на фоне метаболического синдрома.
Цель и задачи исследования
Целью настоящей работы явилось изучение некоторых патогенетических аспектов РЭ на фоне метаболического синдрома, влияние метаболического синдрома на течение, прогноз и эффективность лечения РЭ и его значение в качестве фактора онкологического прогноза у больных с гиперпластическими процессами эндометрия.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
-
Выявить анамнестические и фенотипические особенности у больных РЭ и гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома.
-
Определить уровень гормонов энергетического баланса и половых гормонов у больных РЭ и гиперпластическими процессами с метаболическим синдромом.
-
Выявить взаимосвязь уровня стероидных гормонов с особенностями овариально-менструальной функции, клиническими и морфологическими особенностями у больных РЭ с метаболическим синдромом.
-
Оценить уровень маркера пролиферации Ki-67, рецепторный статус опухоли, уровень ангиогенеза, а также уровень экспрессии белков, вовлеченных в процессы пролиферации и апоптоза (bcl-2, р53 и PTEN) у больных РЭ и ГП на фоне метаболического синдрома.
-
Изучить уровень инсулиноподобных факторов роста, связывающих их белков и их протеиназ в эндометрии у больных с гиперпластическими процессами и РЭ на фоне метаболического синдрома.
-
Выявить особенности ультраструктуры клеток APUD-системы у женщин с гиперпластическими процессами и РЭ на фоне метаболического синдрома.
-
Выявить особенности проведения и изучить отдаленные результаты комбинированного лечения у больных РЭ на фоне метаболического синдрома.
-
С учетом выявленных наиболее информативных клинических, гормональных, иммуногистохимических и биохимических маркеров разработать математическую модель прогноза онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами эндометрия с метаболическим синдромом.
-
Разработать математическую модель прогноза течения и эффективности противоопухолевого лечения больных РЭ с метаболическим синдромом.
Научная новизна
Впервые проведена комплексная оценка клинических, гормональных, морфологических, биохимических параметров у больных с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома. При этом у больных с метаболическим синдромом определены факторы, формирующие предиспозицию к развитию ГП и РЭ в различные периоды онтогенеза: при рождении – масса более 4 кг, роды от 3-4-й беременности, возраст родителей старше 28 лет, искусственное вскармливание; в пубертатном периоде – избыточная масса тела, раннее начало полового созревания, менархе до 12 лет; в репродуктивном периоде – продолжительный менструальный цикл, отсутствие родов, бесплодие, гормональные нарушения, нарушения углеводного и липидного обмена, ожирение; в перименопаузальном периоде – наличие пролиферативных процессов в эндометрии, возраст менопаузы старше 55 лет. Впервые у больных ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома выявлены нарушения гормонального и энергетического баланса: гиперхолестеринемия, гипергликемия, высокий уровень атерогенных фракций липидов, низкий уровень антиатерогенных фракций липидов, гипертестостеронемия, гиперпролактинемия, гиперлептинемия, гиперинсулинемия, снижение базального уровня ФСГ, SHBG, повышение индекса ЛГ/ФСГ.
Впервые проведено исследование уровня маркера пролиферации Ki-67, рецепторного статуса эндометрия, уровня ангиогенеза, уровня экспрессии белков, вовлеченных в процессы пролиферации и апоптоза (Bcl-2, р53 и PTEN) у больных ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома. Выявлено, что уровень экспрессии ER и PR в опухолях больных с метаболическим синдромом оказался значительно выше, а Ki-67 и уровень ангиогенеза – ниже, чем у больных без метаболических нарушений. Уровень экспрессии всех изученных маркеров (ER, PR, Ki-67, p53, CD31, Bcl-2 и PTEN) у больных РЭ как с наличием метаболического синдрома, так и без него в значительной степени зависит от дифференцировки опухоли и стадии заболевания: глубины инвазии в миометрий, распространения на цервикальный канал.
Установлено, что в опухолях эндометрия по сравнению с гиперплазированным эндометрием отмечается высокий уровень ИФР-I, IGFBP-3 и PAPP-A с максимальными показателями у больных РЭ на фоне метаболического синдрома. Уровень PAPP-A в опухолях эндометрия варьировал и зависел от рецепторного статуса опухоли, а уровень ИФР-I –от экспрессии PTEN. У больных РЭ с метаболическим синдромом определены взаимосвязи состояния ИФР-системы с показателями углеводного и липидного обмена.
Выявленные особенности ультраструктуры клеток APUD-системы у женщин с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома позволили заключить, что у больных РЭ с метаболическими нарушениями отмечено достоверное увеличение количества выявляемых апудоцитов по сравнению с больными РЭ без метаболического синдрома, с выраженными ультраструктурными изменениями: увеличением объема ядра, объема рибосом, пластинчатого комплекса Гольджи, лизосом, включений, диаметра секреторных гранул; уменьшением объема гиалоплазмы, митохондрий, гранулярной эндоплазматической сети, секреторных гранул.
Впервые выявлены особенности проведения комбинированного лечения у больных РЭ с метаболическим синдромом. Показано достоверное увеличение продолжительности пред- и послеоперационного периодов, интервала между оперативным лечением и началом лучевой терапии, увеличения частоты послеоперационных осложнений, ранних лучевых реакций и поздних лучевых повреждений по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений. Показатели общей и безрецидивной 3-летней выживаемости у больных РЭ на фоне метаболического синдрома не достоверно, но были лучше, а показатели 5-летней безрецидивной выживаемости достоверно хуже, чем у больных РЭ без метаболического синдрома.
Впервые проведен сравнительный анализ клинических, антропометрических, гормональных, биохимических, морфологических особенностей РЭ на фоне метаболического синдрома и без метаболических нарушений, с выделением дополнительных объективных прогностических критериев и с их помощью разработаны математические модели прогноза развития РЭ у больных с гиперпластическими процессами и течения заболевания у больных РЭ на фоне метаболического синдрома.
Практическая значимость
Выявленные дополнительные факторы предиспозиции к развитию РЭ на фоне метаболического синдрома в различные периоды онтогенеза необходимо учитывать при диспансеризации женского населения как дополнительные критерии риска развития этой патологии.
Разработана математическая модель онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома, включающая возраст, анамнестические параметры: массу при рождении, вид вскармливания, возраст появления вторичных половых признаков; антропометрические данные: окружность талии и бедер, саггитальный диаметр; гормонально-метаболические показатели: уровень лептина, прогестерона в сыворотке крови, уровень ХС-ЛПНП и гликемии; особенности менструальной функции: продолжительность менструации, длительность нарушения менструального цикла, а также наличие экспрессии PTEN в эндометрии, и обладающая чувствительностью 89 %, специфичностью 82%.
С учетом изученных особенностей разработана математическая модель прогнозирования течения заболевании для больных РЭ без метаболических нарушений, в которую вошли возраст, анамнестические параметры (вид вскармливания, возраст менархе), антропометрические (окружность бедер), гормонально-метаболические (уровень пролактина, триглицеридов сыворотки крови), а также количество абортов, уровень PAPP-A в опухоли и степень дифференцировки опухоли. Чувствительность составила 87 %, специфичность 89 %.
Разработана математическая модель прогнозировании течения заболевания для больных РЭ на фоне метаболического синдрома с чувствительностью 78 % и специфичностью 83 %, включающая антропометрические параметры – объем висцеральной жировой ткани; гормонально-метаболические – уровень эстрадиола, триглицеридов, SHBG сыворотки крови, инсулинорезистентность; гинекологические – возраст начала полового развития, возраст начала половой жизни, первичное бесплодие, длительность нарушений менструального цикла, возраст менопаузы, а также уровень PAPP-A в опухоли и стадию заболевания. Преимуществом разработанной модели является то, что наряду со стадией процесса в модель включены гормонально-метаболические параметры, характеризующие обменно-эндокринные нарушения у больных РЭ с метаболическим синдромом, которые позволяют повысить прогностическую значимость модели.
Положения, выносимые на защиту
-
В различные периоды онтогенеза факторами, создающими предиспозицию к развитию РЭ являются: в неонатальном периоде – макросомия, возраст родителей старше 28 лет, 3-4-й порядковый номер родов, искусственное вскармливание; в пубертатном – избыточная масса тела, раннее начало полового развития, менархе до 12 лет, в репродуктивном – продолжительный менструальный цикл, бесплодие, нарушение липидного обмена, инсулинорезистентность, ожирение, в перименопаузальном – поздний возраст наступления менопаузы, сахарный диабет, нарушения липидного обмена.
-
Уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов в опухоли эндометрия у больных с метаболическим синдромом выше, а индекс пролиферации, уровень ангиогенеза, встречаемость мутантного гена р53 и PTEN ниже, чем у больных без метаболических нарушений и зависит от степени дифференцировки опухоли, глубины инвазии в миометрий и распространения на цервикальный канал.
-
Разработана математическая модель, которая позволяет с чувствительностью 89% и специфичностью 82% оценить прогноз онкологического риска у больных ГП с метаболическим синдромом.
-
В опухолях у больных РЭ на фоне метаболического синдрома по сравнению с гиперплазированным эндометрием выявлен высокий уровень показателей системы инсулиноподобных факторов роста и определена взаимосвязь с рецепторным статусом опухоли и экспрессией PTEN.
-
Показатели 5-ти летней безрецидивной выживаемости у больных РЭ на фоне метаболического синдрома достоверно лучше, чем у больных без метаболических нарушений.
Апробация работы
Основные результаты работы доложены на Всероссийской конференции «Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии», Томск, 2003; на Всероссийском конкурсе молодых ученых «Актуальные вопросы онкологии», Москва, 2003; на V Международном конгрессе молодых ученых «Науки о человеке», Томск 2004; на X Национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2003; на III Съезде онкологов СНГ, Минск, 2004, на Всероссийской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии», Томск, 2004; на региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкогинекологии», Кемерово, 2004; на научно-практической конференции «Экстрагенитальная патология и репродуктивное здоровье женщин», Томск, 2004; на Всероссийском конкурсе молодых ученых «Современные аспекты онкологии», Новосибирск, 2005; на 9 Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии», Ленинск-Кузнецкий, 2005; на Всероссийской научно-практической конференции «Постменопаузальный метаболический синдром», Томск, 2007; на Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты этиопатогенеза, диагностики и лечения рака эндометрия», Томск, 2007; на регионарной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкологии», Абакан, 2008; на регионарной научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии», Кызыл, 2008.
Публикации результатов исследования
Основные результаты диссертации опубликованы в 45 печатных работах, в том числе 10 статей в отечественных реферируемых журналах, 9 из которых – в рекомендованных ВАК изданиях. Материалы исследования использованы при написании 2 монографий: «Клинико-морфо-биохимические аспекты гиперпластических процессов и рака эндометрия» (Коломиец Л.А., Чернышова А.Л., Крицкая Н.Г., Бочкарева Н.В., 2003); «Метаболизм и рецепция эстрогенов при гиперпластических процессах и раке эндометрия» (Коломиец Л.А., Бочкарева Н.В., Кондакова И.В., Гуляева Л.Ф., Чернышова А.Л., Красильников С.Э., Крицкая Н.Г., Герасимов А.В., Стуканов С.Л., 2007).
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования используются в процессе обучения студентов и клинических ординаторов при изучении вопросов, посвященных патогенетическим аспектам, диагностике и лечению гиперпластических процессов и рака тела матки, на кафедре онкологии СГМУ, кафедре акушерства и гинекологии ФУС СГМУ, а также внедрены в работу гинекологического отделения НИИ онкологии и хирургического отделения Томского областного онкологического диспансера с целью объективизации формирования групп повышенного онкологического риска по раку эндометрия и уточнения прогноза течения заболевания у больных РЭ.
Структура и объем диссертации
Ожирение как составляющий компонент метаболического синдрома, взаимосвязь с состоянием репродуктивной системы
Рак эндометрия (РЭ), по данным мировой статистики, занимает лидирующие позиции в структуре онкогинекологической заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований. В 2004 г. в России выявлено 16 707 больных РЭ. Прирост заболеваемости с 1999 по 2004 г. составил для рака тела матки 15,1%, причем за счет увеличения риска заболеть - 12,8% [40,41]. Относительное увеличение числа впервые выявленных случаев РЭ не уступало таковому при локализации опухоли в молочной железе. По данным разных авторов, 68-76% больных РЭ находятся в постменопаузе, однако достаточно большой группе женщин противоопухолевое лечение проводят в репродуктивном возрасте. По данным Международного агентства по изучению рака (МАИР), в 2002 г. в России в возрасте до 45 лет было около 5,5% больных РЭ. При сохранении данной динамики заболеваемости, рождаемости и смертности к 2020 г. число больных РЭ в возрасте до 45 лет увеличится на 37% [83,87].
Структура заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения России в разных возрастных группах в 2005г. представлена в табл. 1 [41]. Таким образом, РЭ в структуре злокачественных новообразований женского населения России занимает IV место при анализе всех возрастных рангов, при этом в возрастной группе от 40 до 54 лет — III место.
В Томске и Томской области, по итогам 2007 г. заболеваемость РЭ увеличилась с 11,2 человека на 100 тыс. населения в 1997 г. до 19,4 на 100 тыс. населения в 2007 г.[87].
Большую часть больных РЭ составляют пациентки с I стадией процесса, подлежащие радикальному противоопухолевому лечению, но пятилетней выживаемости удается добиться только у 67,7% больных (по сводным данным Международной ассоциации акушеров и гинекологов), в то время как 22,4% пациенток погибают в этот срок наблюдения от рецидивов и метастазов опухоли [24,25,41]. Основными причинами роста заболеваемости являются: изменение возрастной структуры населения, генетические факторы, неблагоприятная экологическая обстановка, неудовлетворительные результаты ранней диагностики РЭ, увеличение частоты эндокринных заболеваний. Основными факторами, обусловливающими неудовлетворительные результаты ранней диагностики РЭ, являются: поздняя обращаемость больных, длительные сроки установления диагноза врачами, недоступность органа для визуального осмотра при профилактических обследованиях, малая эффективность раздельного диагностического выскабливания, отсутствие патогномоничных симптомов, сложность дифференциальной диагностики гиперпластических процессов и высокодифференцированной аденокарциномы эндометрия, трудность диагностики перехода предракового процесса в рак, отсутствие объективных критериев онкологического прогноза пролиферативных заболеваний эндометрия [8,32,56].
Рост заболеваемости РЭ обусловлен не только увеличением средней продолжительности жизни женщин, но также ростом эндокринно метаболических нарушений — изменениями репродуктивного и энергетического гомеостаза (сахарный диабет, гиперлипидемия, гиперэстрогения, ановуляция), а также нарушениями, связанными с длительным применением эстрогенсодержащих препаратов, высококалорийной диетой с повышенным содержанием жиров [59,76,81]. При ожирении с превышением массы на 15 кг риск возникновения рака эндометрия увеличивается в 3 раза, на 25 кг — в 10 раз. При сахарном диабете риск РЭ увеличивается в 3 раза, а при длительном приеме эстрогенов возрастает в 10-15 раз [2,16,62]. Перечисленные нарушения являются также факторами риска, увеличивающими вероятность развития гиперпластических процессов, особенно при их совместном воздействии [66, 80].
Таким образом, описанные выше эпидемиологические аспекты РЭ, тесно связанные с такими современными проблемами, как общее постарение женской популяции, изменение продолжительности жизни женщин, высокая частота метаболических нарушений в женской- популяции, высокий удельный вес использования эстрогензаместительной терапии, рост гиперпластических процессов эндометрия, значительнаяфаспространенность сахарного диабета второго типа, в совокупности с достаточно неудовлетворительной ситуацией по раннему выявлению РЭ и результатами лечения данной патологии диктуют необходимость дальнейших исследований патогенеза РЭ в сочетании с метаболическим синдромом;,так. же как и выявления новых факторов риска и прогноза.
Теория.«усиленнойтормональной стимуляции» была выдвинута в,конце 80-х гг. В.Е. Henderson et all [1988] и MiPike [1987] и поддержана J J. Li et al. [1995]. Авторы подчеркивали-, что в соответствии с их концепцией эстрогены действуют независимо от каких-либо внешних инициаторов опухолевого процесса, в том числе химических соединений и- радиации. Эстрогены в данной, теории рассматривались каю мощные митогены. Авторы гипотезы-предполагали, что усиление клеточного деления необходимо для закрепления эффекта при двух сочетанных процессах: — активации онкогенов путем мутации, транслокации- или амплификации; - инактивации»генов-супрессоров в результате мутации в одном из их «диких» аллелей с последующей потерей гетерозиготносте и выходом клеток из-под нормального контроля [53,54,60] .
В отношении РЭ теория «усиленной гормональной стимуляции», или. эстрогенная теория, остается до настоящего времени ведущей и значимой. Иначе эстрогенную теорию называют промоторным вариантом гормонального канцерогенеза [18,26,29].
Характеристика больных раком эндометрия без метаболических нарушений
Благодаря успешно развивающимся в последнее время иммуногистохимическим, радиологическим, молекулярным исследованиям установлена исключительно важная роль в поддержании гомеостаза особых высокоактивных химических продуктов, называемых регуляторными пептидами [15,57]. К ним относятся биогенные амины и пептидные гормоны, химически однотипные вещества, которым и принадлежит особо важная роль в поддержании гомеостаза. Регуляторные пептиды вырабатываются в клетках, расположенных во многих тканях и органах, объединяющихся в диффузную нейроэндокринную систему (APUD-систему) [58].
Многие вопросы структурно-функциональной организации APUD-системы в норме и патологии еще недостаточно изучены. Особо важное значение имеет участие APUD-системы в опухолевом росте [59]. Необходимость дальнейшего изучения функции APUD-системы при опухолевом росте очевидна, так как многие гормоны APUD-системы обладают биологическими эффектами, свидетельствующими об их непосредственном участии в регуляции процессов деления, размножения и дифференцировки клеток, а с другой стороны, нарушение синтеза некоторых гормонов, вырабатываемых апудоцитами, прямо или косвенно влияет на рост опухолей [77]. Показано, что пептидные гормоны и биогенные амины могут оказывать не только прямое действие на саму клетку (ее генетический аппарат, мембраны), но и, синтезируясь в иммунокомпетентных органах, выполнять ауторегуляторную функцию в реализации различных типов иммунологических реакций [81]. Участие APUD-системы в опухолевом росте состоит в выработке гормонов и биогенных аминов, которые способны влиять на скорость и уровень пролиферации клеток: серотонин, мелатонин, гистамин, глюкагон, инсулин, гастрин, соматостатин, эндорфины и другие [88].
Изучение роли пептидных гормонов и биогенных аминов в онкогенезе актуально, так как до настоящего времени роль вышеназванных биологически активных веществ изучена недостаточно и односторонне. В то же время клетками APUD-системы вырабатываются вещества, стимулирующие и ингибирующие пролиферацию клеток [93]. Клетками APUD-системы вырабатываются некоторые биологические вещества, обладающие радиопротекторным и радиосенсибилизирующим действием. Некоторые гормоны APUD-системы усиливают действие естественных киллеров и стимулируют естественную выработку интерферона [109].
В большинстве работ, посвященных влиянию серотонина на клеточную пролиферацию и рост опухолей, показано его ингибирующее действие на эти процессы [112]. Серотонин обладает широким спектром противоопухолевого действия [115]. Он тормозит рост экспериментальных опухолей многих штаммов, в частности, рост саркомы Йенсена замедляется серотонином на 97% (по массе опухоли) [130]. Об ингибирующем действии серотонина на рост многих опухолей свидетельствует и факт ослабления противоопухолевого эффекта этого гормона при предварительном введении животным-опухоленосителям антагониста серотонина - резерпина. Противоопухолевое действие серотонина уменьшается при сочетании его с адреналином и усиливается при комбинации с гистамином [148]. Имеются сообщения об успешном лечении опухолей комбинацией серотонина с цитостатиками [139].
В литературе имеются сведения и о том, что некоторые штаммы опухолей нечувствительны или слабо чувствительны к серотонину. Участвуя в регуляции полового цикла, серотонин угнетает овуляцию, способствует сокращению матки [25]. Уровень серотонина понижен при аменорее центрального генеза, в климактерическом периоде, особенно при патологическом его течении. Ряд авторов изучали метаболизм серотонина у больных миомой матки и обнаружили, что в начале заболевания уровень серотонина в крови увеличивается, а при быстром росте и особенно при кровотечении -уменьшается [32]. Увеличение серотонина в крови у больных миомой матки имеет защитный характер, а уменьшение при быстром росте опухоли говорит о снижении защитных сил организма [33].
Проведенные исследования показали, что возникновение в организме опухоли, независимо от ее локализации, сопровождается изменением структурной и функциональной организации основных типов апудоцитов. Так, на ранних стадиях развития новообразования наблюдается выраженная гиперплазия ЕС-клеток, продуцирующих мелатонин и серотонин [57]. На стадии метастазирования опухоли обнаруживается противоположная реакция со стороны указанных апудоцитов, что говорит об истощении защитных механизмов в организме [51].
По существу, все гормоны APUD-системы являются пролиферотропными веществами. При этом одни функционируют как активаторы, а другие - как ингибиторы клеточной пролиферации. В ряде случаев один и тот же гормон может выступать и как активатор, и как ингибитор деления клеток в зависимости от концентрации и других не известных еще причин [56]. Исходя из этого, актуальным представляется изучение гормонов в качестве ингибиторов пролиферативных процессов при опухолевом росте. 1.8.2. Особенности клеток APUD-системы в эндометрии
E.Sivridis et al. [1984] и P.Aguirre et al.[1985] удалось подробнее изучить апудоциты эндометрия морфологически. Так, E.Sivridis et al. (1984) обнаружили указанные клетки как в глубоком базальном, так и в поверхностном функциональном слое эндометрия у 19 женщин из 80. Апудоциты имеют треугольную или уплощенную форму и располагаются, главным образом, в базальном отделе выстилки желез эндометрия. В фазу секреции количество апудоцитов несколько возрастает по сравнению с фазой пролиферации [280]. В то же время P.Aguirre et al.(1985) обнаружили, что апудоциты содержат не только аргирофильные гранулы, но также включения муцина и гликогена. Выяснилось, что после обработки срезов диастазой перед импрегнацией их серебром, аргирофильные гранулы не определяются. Это обстоятельство позволило P.Aguirre et al.(1985) прийти к заключению об отсутствии истинных апудоцитов в эндометрии. Тем более, что G.Ueda et al.(1977) с помощью ПАП-методики на хромогранин не нашли в нормальном эндометрии иммунореактивных клеток. Попытка преодолеть, сложившиеся противоречия была предпринята T.Satake и M.Matsuyama (1988). Они показали, что в эндометрии существует два типа клеток, обладающих аргирофилией [99]. Первый тип клеток соответствует истинным апудоцитам. Они могут иметь треугольную и веретеновидную форму, в толще эпителия желез располагаются на базальной мембране. Каждый из них имеет цитоплазматические отростки. С помощью ПАП-метода в них обнаружен серотонин и соматостатин. Численность апудоцитов не зависит от фазы менструального цикла и возраста женщины.
В клетках второго типа аргирофильные гранулы расположены в апикальных отделах клетки и не реагируют с гормональными антисыворотками. По мнению ряда авторов, аргирофилия таких клеток связана с присутствием в цитоплазме экзокринного секрета или лизосом [102]. Исследования Е.С.Столяровой и В.В .Российской (1990) также подтвердили наличие истинных апудоцитов в составе эпителия желез эндометрия, способных продуцировать серотонин, норадреналин, мелатонин, хорионический гонадотропин [101].
В работах, посвященных ультраструктурным особенностям клеточных элементов эндометрия в различные стадии менструального цикла, об эндокринных клетках не сообщается. Лишь T.Satake и M.Matsuyama сообщают о типичных электронно-плотных гранулах диаметром 160-210 нм [59].
Проблема апудоцитов в матке при гиперпластических процессах в литературе практически не освещена, несмотря на то, что данная форма патологии наиболее часто встречается в гинекологической практике и еще F.Feyrter(1960) отметил увеличение «светлых клеток» при дисгормональной гиперплазии. О подобном увеличении сообщают Е.С. Столярова, В.В. Российская и соавт.(1990). Так, апудоциты выявлены у 13,9% обследованных больных, частота выявления их при железистой гиперплазии эндометрия составила 18,3%, а при атипической гиперплазии-25,0% [45]. E.Sivridis et al., отметив некоторое уменьшение их количества по сравнению с нормой, замечают, что форма и распределение этих клеток в гиперплазированном эндометрии остаются без изменений по сравнению с нормой. Более подробно освещено участие апудоцитов матки в опухолевом росте; описаны раки матки, содержащие апудоциты, апудомы шейки и тела матки [19].
Особенности менструальной и репродуктивной функций у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома
Анализ корреляционных связей выявил в группе больных РЭ на фоне метаболического синдрома обратную зависимость между рецепторами эстрогенов и уровнем пролактина, грелина, длительностью нарушений менструального цикла, объемом ЭПС апудоцитов эндометрия. Прямая корреляционная связь выявлена между уровнем рецепторов к эстрогену и массой при рождении, тогда как уровень PR был положительно связан с количеством родов, объемом ПЖТ, возрастом и объемом секреторных гранул апудоцитов эндометрия. Обратная корреляционная зависимость была выявлена между уровнем PR и объемом ВЖТ, уровнем триглицеридов. В подгруппе больных РЭ без метаболических нарушений отмечались преимущественно отрицательные взаимосвязи: между ER и продолжительностью менструального цикла, возрастом, а также между уровнем, PR и уровнем холестерина. Положительная связь выявлена лишь между уровнем PR и объемом митохондрий. Для подгруппы больных с ГП на фоне метаболического синдрома, получены положительные корреляционные связи между уровнем ER и возрастом, длительностью менструального цикла, между уровнем PR и SHBG, возрастом менопаузы. Отрицательные корреляционные связи выявлены- между уровнем ER и пролактином, количеством беременностей , а-также между уровнем PR и возрастом мамы. В подгруппе больных с ГТГ без, метаболических нарушений выявлены отрицательные связи между уровнем ER и массой ОЖТ, уровнем ХС-ЛПВП. Положительная! корреляционная взаимосвязь определена между уровнем ER и уровнем ЛГ, прогестерона.
Таким образом, при анализе полученных результатов выявлено, что частота встречаемости рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометриоидном раке тела матки на фоне метаболического синдрома достоверно зависела от возраста больных, при этом выявлено, что в возрасте от 50 до 60 лет эндометрий был преимущественно рецептор-позитивным (58,7%), с преобладанием умеренного уровня-экспрессии, тогда как в-более молодом возрасте и в возрасте после 601лет превалировал низкий уровень экспрессии рецепторов (47,5% и 49,2% соответственно). Как известно, эстрадиол в фазе пролиферации, при наличии пролиферативных процессов в эндометрии усиливает синтез
Поэтому закономерно выявлены существенные положительные и отрицательные корреляционные связи между концентрацией стероидных гормонов в крови и показателями рецепции в эндометрии (ER — ЛГ, пролактин, прогестерон, тестостерон).
Известно, что степень клинической агрессивности опухолей определяется их морфологическими особенностями. Попытки интегральной оценки прогноза РЭ отражены в гистологических классификациях: FIGO (1989, 1990), TNM (2003), основанных на установлении распространенности опухоли (распространение на цервикальный канал, глубина инвазии опухоли в миометрий, пораженность регионарных лимфатических узлов, отдаленные метастазы) и гистопатологической дифференцировки [120].
Отдельный интерес представляют результаты, отражающие зависимость экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона от степени дифференцировки опухоли, глубины инвазии в миометрий, степени распространенности опухолевого процесса и стадии заболевания.
При анализе полученных данных было выявлено, что степень дифференцировки в обеих подгруппах больных РЭ коррелировала с уровнем рецепторов эстрогена и прогестерона в опухоли. Результаты определения зависимости экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона от степени дифференцировки опухоли у больных РЭ на фоне метаболического синдрома представлены в табл. 25.
У больных с высокодифференцированной аденокарциномой эндометрия на фоне метаболического синдрома преобладал высокий уровень экспрессии рецепторов к эстрогенам (52%) и отсутствовали случаи с отрицательным уровнем экспрессии, для больных с умереннодифференцированным РЭ был характерен преимущественно умеренный и слабый уровень экспрессии ER (62% и 34% соответственно, р 0,05). У больных с низкой дифференцировкой аденокарциномы преобладал слабый и отрицательный уровень экспрессии ER (52%о и 33%) соответственно), тогда как полностью отсутствовали случаи с сильной экспрессией ER.
Примечание: ER — рецепторы эстрогена; PR — рецепторы прогестерона; р — достигнутый уровень значимости различий по частоте встречаемости различных рецепторных фенотипов с использованием критерия Фишера; G — степень дифференцировки опухоли.
Наиболее выраженная экспрессия PR выявлена у больных с высокодифференцированной аденокарциномой (58%) по сравнению с больными с низкодифференцированными опухолями, у больных с умеренной дифференцировкой аденокарциномы чаще всего встречалась слабая и умеренная экспрессия к эстрогенам, а для больных с низкодифференцированной аденокарциномой был характерен слабый и отрицательный уровень экспрессии (62% и 22% соответственно, р 0,05), тогда как сильная экспрессия не была выявлена ни в одном из случаев.
Результаты определения зависимости экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона от степени дифференцировки опухоли у больных РЭ без метаболических нарушений представлены в табл. 26.
При анализе полученной зависимости у больных РЭ без метаболических нарушений выявлена аналогичная тенденция распределения уровня экспрессии рецепторов: высокодифференцированные опухоли тела матки экспрессировали рецепторы эстрогенов чаще, чем умеренно-дифференцированные (78% и 60% соответственно, р 0,05). Больные с низкодифференцированной аденокарциномой имели преимущественно слабый и отрицательный уровень экспрессии рецепторов эстрогенов (38% и 40% соответственно, р 0,05). Максимальная экспрессия рецепторов прогестерону наблюдалась у больных с высокодифференцированной аденокарциномой эндометрия, в случаях с умеренной дифференцировкой опухоли эндометрия преимущественно наблюдалась умеренная и слабая экспрессия к PR, тогда как у больных с низкодифференцированной аденокарциномой эндометрия чаще всего определялась слабая и отрицательная экспрессия рецепторов прогестерона.
Примечание: ER — рецепторы эстрогена; PR — рецепторы прогестерона; р — достигнутый уровень значимости различий по частоте встречаемости различных показателей уровня экспрессии рецепторов с использованием критерия Фишера; G — степень дифференцировки опухоли.
При сравнении полученных результатов между группами выявлено, что у больных РЭ на фоне метаболического синдрома более часто наблюдались эстроген-положительные (78%) и прогестерон-положительные (64%) опухоли по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений — 56% и 52% соответственно (р 0,05). При этом определяется четкая тенденция — по мере снижения дифференцировки аденокарциномы происходит увеличение утраты рецепторов PR, что в целом согласуется с данными литературы [99,252].
Для проведения оценки зависимости экспрессии рецепторов стероидных гормонов и степени распространенности процесса было проведено исследование по изучению зависимости частоты и экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона от глубины инвазии в миометрий у больных РЭ на фоне метаболического синдрома, результаты представлены в табл. 27.
Определение экспрессии PTEN у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома
Как следует из представленных данных, у больных РЭ на фоне метаболического синдрома осложнения послеоперационного периода отмечались чаще, чем у больных РЭ без метаболических нарушений, хотя достоверных различий получено не было (х2==0,2, р 0,05). Полученные результаты согласуются с данным литературы о частоте послеоперационных осложнений при комбинированном лечении РЭ []. В подгруппе больных РЭ на фоне метаболического синдрома общее число послеоперационных осложнений составило 45 и возникло у 35 (46%) пациенток. В подгруппе больных РЭ без метаболических нарушений общее количество послеоперационных осложнений было 20 и возникли они у 16 (27%) больных. В обеих подгруппах наиболее частым послеоперационным осложнением было нагноение послеоперационной раны (26% и 8%, соответственно). Необходимо отметить, что у части пациенток было отмечено сочетание нескольких послеоперационных осложнений (13% и 7%).
Наркозный и постнаркозный периоды у пациенток в исследуемых группах проходил без каких-либо существенных различий, а проводимая в раннем послеоперационном периоде интенсивная терапия существенно не отличалась от общепринятой.
Кроме того, одним из основных критериев, в оценке непосредственных результатов комбинированного лечения больных раком тела матки является характеристика послеоперационной летальности. Случаев послеоперационной летальности в исследуемых группах не зарегистрировано.
Таким образом, проведенный анализ показал, что у больных РЭ на фоне метаболического синдрома имелся ряд особенностей оперативного вмешательства: более длинный период предоперационной подготовки (18±5,1 и 4±1,4 дней, соответственно), более продолжительная по времени длительность оперативного вмешательства (1ч. 48мин.±16 мин. и 1ч.15мин.±9 мин:, соответственно), большее количество и частота послеоперационных осложнений (46% и 27%, соответственно) по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений. Хотя, при проведении статистического анализа, полученные различия достоверными не были.
Кроме того, одной из важнейших характеристик эффективности комбинированного лечения является интервал между проведением оперативного лечения и началом лучевой терапии. Нами выявлено, что у больных РЭ на фоне метаболического синдрома средняя продолжительность интервала составила (23±5,2 дней), тогда как у пациенток с РЭ без метаболических нарушений — (12,4±3,1 дней).
В подгруппе больных РЭ на фоне метаболического синдрома лучевая терапия проводилась 70 (83%) больным в рамках комбинированного лечения и 5(6%) больным проводился курс сочетанной лучевой терапии, как самостоятельный метод лечения в виду выраженной сопутствующей патологии. В подгруппе больных РЭ без метаболических нарушений 56 (90%) больных получали лучевую терапию, как второй этап комбинированного лечения и 3(5%) больных получали только курс сочетанной лучевой терапии. Проведен анализ частоты и характера ранних лучевых реакций и поздних лучевых повреждений у больных РЭ после комбинированного лечения за трехлетний срок наблюдения (табл. 87). Анализ полученных результатов показал, что у больных РЭ обеих подгрупп наиболее частыми лучевыми реакциями были лучевые циститы, ректиты и эпителииты. Ранние лучевые реакции в группе больных РЭ на фоне метаболического синдрома зафиксированы у 41 (54%), тогда как в подгруппе больных РЭ без метаболического синдрома у 28 (44%) больных. В подгруппе больных РЭ на фоне метаболического синдрома циститы были выявлены у 17 (23%) больных, в подгруппе больных РЭ без метаболических нарушений у 11 (18%) больных. В подгруппе больных РЭ с метаболическими нарушениями у 11 (14%) больных наблюдались энтероколиты легкой степени. В подгруппе больных РЭ без метаболического синдрома энтероколиты наблюдали у 6 (9%) больных. Этим больным проводилась корригирующая терапия (диета, бактисуптил, эубиотики).
Эпителииты слизистой влагалища в подгруппе больных РЭ на фоне метаболического синдрома были у 23 (31%) больных, у больных РЭ без метаболических нарушений - у 14 (23%). Явления дерматита у больных РЭ с метаболическим синдромом наблюдались у 3(5%), без метаболических нарушений у 2 (3%) больных. Эритема кожи наблюдалась в 6% и 3% случаях соответственно. В подгруппе больных РЭ на фоне метаболического синдрома ректиты наблюдались у 14(18%) больных, тогда как в подгруппе больных РЭ без метаболических нарушений у 8(12%), которые по шкале лучевых повреждений RTOG/EORTC оценивались как I - II степень.
Таким образом, анализ частоты и характера ранних лучевых реакций у больных РЭ в исследуемых группах показал, что у больных РЭ на фоне метаболического синдрома имеется тенденция к увеличению частоты,ранних лучевых реакций, хотя достоверных различий между подгруппами больных РЭ с метаболическими нарушениями и без них получено не было (р 0,05).
Анализ частоты поздних лучевых повреждений показал, что у больных РЭ на фоне метаболического синдрома чаще фиксировались: циститы (8%), ректиты (6%) и у 2(3%) больных имелась язва слизистой оболочки влагалища, тогда как у больных РЭ без метаболических нарушений лучевые язвы не имела ни одна пациентка, цистит - 6%, ректит -2% больных. Различия статистически не достоверны (%2=0,2, р 0,05).
![Особенности клинического течения рака молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями других локализаций [Электронный ресурс]](/i/i/4476/180547.png "Особенности клинического течения рака молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями других локализаций [Электронный ресурс] Соколов Николай Юрьевич")