Введение к работе
Актуальность проблемы. За последнее десятилетие в СССР и многих экономических развитых странах определяется постепенное, но неуклонное увеличение заболеваемости гормонозависимыми опухолями вообще, и раком тела матки (РТЫ), в частности (Напалков Н.П. и соавт., 1982).
Одновременно определяется сравнительно низкий уровень 5-летних излечений, несмотря на комбинированные методы лечения. По сводным данным, публикуемым Международной Федерацией акушеров-гинекологов, включающим клинический материал 69 клиник мира, 5-летний уровень излечений в результате комплексной терапии достигнут только у 66.6? больных ( Pettersson f. , 1985). По данным Я.В.Бохмана и соавт. (1985) этот показатель составил 85.6? при первом патогенетическом варианте рака тела матки и 58.0? -при втором.
В этих условиях существенное значение для повышения уровня отдаленных результатов хирургического и комбинированного лечения больных РТМ приобретает совершенствование методов адъювантной гормонотерапии, включаемой в комплексное лечение заболевания.
В ИСТОрИЧеСКОЙ ретроспективе СО Времени рабОТН S.Way (1951),
описавшего "триаду" часто определяемых эндокринно-метаболических нарушений у больных РТМ (ожирение, сахарный диабет, гипертония), представляется очевидным стремление многих исследователей к сопоставлению изменений эндокринного гомеостаза, предшествующих онкологическому заболеванию, с особенностями предопухолевых и опухолевых процессов в женской репродуктивной системе, развивающихся на этом фоне (Шуваева Н.И., 1980;Грязнова И М,, Ковригина Л Л., 1981; Вихляева Е.М. и соавт.. 1988; СавельвваГ.Ы. и соавт.,1988;
Aleen et al., (1976), Kauppila A.et al., (1986); Bonte J.,
(1987).
Такой подход оказался достаточно результативным, поскольку позволил определить условия достижения благоприятного эффекта гормонотерапии у больных с гиперпластическими и опухолевыми процессами в тканях -мишенях репродуктивной системы.
-г -
Существенным вкладом г разработку проблемы влияния метаболических нарушений на опухолевой рост явился цикл работ В.М.Диль-ыана и его сотрудников, в которых показана роль возрастных нарушений в энергетическом гомеостате, обусловливаниях увеличение содержания ростовых факторов в крови, сочетающееся с угнетением противоопухолевого иммунитета. Эти метаболические и иммунные нарушения, обозначенные В.М.Дильманом как синдром "канкрофилии", могут играть роль промотора в гормональном канцерогенезе (Дальші В.Ы.. 1976, 1987).
В многолетних исследованиях Я.В.Бохмана (1963. 1972, 1985) на основании сопоставления клинических и морфологических данных аргументирована концепция о существовании двух патогенетических вариантах рака тела матки и впервые выявлена связь между патогенетической неоднородностью заболевания и его клиническим течением, чувствительность!) к гормонотерапии и прогнозом.
Вместе с тем, многие вопросы, связанные с патогенетической неоднородностью рака эндометрия, требуют углубленного анализа на современной методической основе как с целью лучшего понимания роли гормоночувствительности опухоли, так и причин резистентности больных к гормонотерапии.
На рубеже 70-80-х годов получены первые клинические наблюдения об успешном применении ацъювантной прогвстинотерадии у первичных больных раком эндометрия (Бохман Я.В., Чепик О.Ф., 1969; БохманЯ.В., 1972; ШуваеваН.И., 1979).
В последующие годы были уточнены многие вопросы рациональной ацъювантной прогестинотерапии первичных больных РТЫ в качестве компонента комплексного лечения (Козаченко В.П., 1983; Иу-ваеваН.И., Вехова Л.И., Новикова Е.Г., 1987).
Опыт клинических наблюдений, накопленный к настоящему времени, позволяет рассматривать ацъювантную гормонотерапию первичных больных FTM не как "дополняющее" традиционное хирургическое или комбинированное лечение воздействш, а как метод патогенетической терапии, могущий в условиях адекватного проведения существенно улучшить результаты хирургического или комбинированного лечения, или даже иметь самостоятельное значение (Бохман Я.В. и со-авт., 1983).
Основным препятствием в достижении оптимг^ного эффекта гормонотерапии больных РТМ является первичная или вторичная (приобретенная) резистентность больной к гормональному воздействию.
Из этого с необходимостью следует, что для проведения эффективной гормонотерапии требуется предварительная оценка чувствительности больной к данному воздействию. Последнее делает необходимым поиск показателей из числа параметров, характеризующих эндокринный гомеостаз и опухоль, которые достоверно коррелируют с эффектом гормонотерапии. Проведение гормонотерапии в этих условиях становится индивидуализированным воздействием, что, несомненно, повышает ее эффективность.
Для того, чтобы оценив лечебного эффекта адъювантной гормонотерапия первичных большие РГМ была объективной, она должна проводиться на основе сравнительного анализа отдаленных результатов в условиях строго стратифицированного исследования. Малое число подобных работ не помогает проясненню истины в этой проблеме я создает неоправданно скептическое отношение к гормонотерапии рака ЭНДОМетрИЯ ( MacDcnald R. ,et al., 1988). ПОЭТОМУ ОЦбНКа ВЛИЯНИЯ адъювантной гормонотерапии первичных больных РГМ на результаты хирургического или комбинированного лечения, по уровню 5-летней выживаемости состввляла одну из существенных задач настоящей работы.
В свете изложенных фактов становятся очевидным, что изучение многоплановое проблемы патогенеза рака эндометрия в оптимизации гормонотерапии больных требует междисциплинарного подхода к оценке сущности взаимосвязей эндокринного гомеостаза и гормонозависи-мой опухоли.
Только такой комплексный подход, на наш взгляд, может дать интегральную картину влияния синдрома метаболических и гормональных нарушений, свойственных больным РТМ, на формирование гормоно-зависимой аденокарциноми эндометрия, и таким путем определить варианты эффективной гормонотерапии.
Рель исследования. Цель настоящей работы состояла в усовершенствования методов адъювантной гормонотерапии первичных больных раком тела матки на основе выявления ключевых эндокриннометаболи-ческих нарушений, модифицирующих гормонозависимость опухоли, определении количественных критериев чувствительности аденокарциноми эндометрия к гормональным влияниям и методов преодоления ее резистентности к гормональным воздействиям.
В соответствии с основной целью исследования поставлены следующие задачи:
I. Выявить с помощью функциональных нагрузочных тестов глю-
- 4 -козой, инсулином, никотиновой кислотой и жировой эмульсией нарушения в регуляции секреции гормона роста ((JIT), пролактина, инсулина у больных РТМ и в контрольных группах здоровых женщин разных возрастных периодов.
-
На основе многофакторного анализа показателей эндокринного гоыеостаза раскрыть основные нарушения в энергетическом и репродуктивном гомеостатах у больных РЖ с целью углубленной характеристики патогенетической неоднородности заболевания.
-
Путем сопоставления гормональных и метаболических показателей у больных РТМ и основных морфологических характеристик опухоли и ее рецепторного статуса, с помощью многофакторного анализа определить наиболее значимые факторы, влияющие на чувствительность рака эндометрия к гормонотерапии.
-
Сопоставить динамику содержания в крови гонадотропинов, пролактина, эстрадиола и величин кольпоцитлогических индексов и уровня питоплазматических рецепторов стероидных гормонов в опухолевой ткани с выраженностью гормонального эффекта в опухолевой ткани при различных видах гормонотерапии с тем, чтобы определить критерии чувствительности больной к гормонотерапии.
-
Оценить эффективность различных видов адьювантной гормонотерапии первичных больных РТМ по непосредственному эффекту на опухоль и по отдаленным (5-летним) результатам наблюдаемой выживаемости.
-
Определить динамику изменений параметров репродуктивного гомеостата у больных РТМ в ремиссии после завершения комплексного лечения и влияние на эти показатели длительной прогестинотераши.
-
Оценить эффективность прогесгинотерапии в медицинской реабилитации больных РТМ (как сберегающий метод, лечения и средство предупреждения рецидива заболевания).
-
С целью усовершенствования гормонотерапии первичных больных РТЫ, на основе выявленных критериев гормонозависимости рака эндометрия определить индивидуализированные варианты наиболее эффективных гормональных воздействий.
Научная новизна полученных результатов.В работе впервые установлено влияние возраст-ассоп^ированных нарушений в энергетическом и репродуктивном гомеостатах у больных раком тела матки на биологические особенности аденокарциноыы эндометрия:
- раскрыта положительная корреляция величины реактивной ги-перинсулинемии с уровнем цитоплазиатйческих рецепторов эстрадиола и прогестерона в опухолевой ткани, что позволяет рассматривать ги-
перинсулянемию как фактор, моделирующий чувствительность опухоли к гормональным воздействиям;
выявлена достоверная взаимосвязь показателей гиперэстроге-нии у больных раком тела матки с уровнем цитоплазматических рецепторов стероидных гормонов в опухолевой ткани;
на основе многофакторного анализа показателей энергетического и репродуктивного гомвостатов у больных раком тела матки дана взвешенная оценка параметрам, определяющим патогенетические особенности двух вариантов заболевания и чувствительность опухоли к гормонотерапии.
Приоритетными являются данные о влиянии метаболических расстройств (гиперинсулянемия и гиперлипидемия) у больных РГМ на чувствительность опухоли к гормонотерапии и формирование адено-карциномы эндометрия разной степени морфологической диффвренпи-ровкд.
Научно-практическая значимость работы состоит в следующей:
Впервые доказана возможность излечения рака эндометрия у пациенток молодого возраста с помощью гормонотерапии прогестаге-нами и антиэстрогвнами, применяемой в качестве самостоятельного воздействия.
Определены количественные критерии чувствительности больной РТМ к гормонотерапии, к которым относятся показатели высокого эстрогенного фона и высокое содержание цитоплазматических рецепторов прогестерона и эстрадиола в опухолевой ткани.
Дана сравнительная оценка лечебной эффективности различным схемам адъювантной гормонотерапия как по непосредственному эффекту (гормональный патоморфоз в опухолевой ткани), так и по 5-летнему уровню наблюдаемой выживаемости,
Установлена положительная роль адъювантной гормонотерапии в система мероприятий по медицинской реабилитации больных как способ профилактики рецидивов заболевания и увеличения продолжительности ремиссии.
Разработана схема индивидуализации адъювантной гормонотерапии больных РТЫ по выбору наиболее эффективных вариантов гормональных воздействий.
Адробадяя диссертации и дубликаты. Материалы диссертации изложены на объединенной конференции онкогинекологического отделения, лаборатории эндокринологии, отделения диспансеризации и восстановительного лечения, отделения опухолей молочной железы
(26 мая 1989 г.), на объединенном заседании московского научного общества акушеров-гинекологов и онкологов (г.Москва. 14 апреля 1982 г.), на Всесоюзном симпозиуме "Профилактика диагностика и лечение рака тела матки" (г.Псков, 26 октября 1981 г.), на Всесоюзном симпозиуме "Ранняя диагностика и лечение предопухолевых и опухолевых заболеваний матки" (г.Псков, 1985), на Ш Всероссийском съезде онкологов РСФСР (г.Ростов-Дон, 1986), на ІУ Всесоюзном съезде онкологов РСФСР (г.Ростов-Дон, 1986), на ІУ Всесоюзном съезде онкологов (Ленинград, 2 декабря 1986), на Всесоюзном симпозиуме "Системный патогенетический подход к профилактике, ранней диагностике и лечению гормонозависимых опухолей у женщин" (Новгород, 21 апреля 1988), на международном симпозиуме "Актуальные проблемы рака эндометрия" (г.Эйзенах, 23 сентября 1988, ГДР).
По теме диссертации опубликовано: I монография в соавторстве с Я.В.Бохманом, О.Ф.Чепиком и В.А.Прянишниковым "Комплексное лечение при гиперпластичвских процессах и раке эндометрия" (М.: Медицина, 1979); Методические рекомендации "Гормональная терапия в комплексном лечении больных раком тела матки" (Ленинград, 1978) и 34 печатных работы (из этого числа 4 работы опубликовано за рубежом: Венгрия. ГДР. США).
Внедрение результатов исслрдррадид. Методики адъювантной про-гестинотерапии и сочетанной гормонотерапии комбинацией оксипроге-стерона капроната и тамоксяфена первичных больных РТЫ с учетом индивидуальных показателей чувствительности к гормонотерапии по разработанным критериям (величины КПИ, содержание рецепторов эстрадиола и прогестерона в опухолевой ткани) внедрены в НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова Минздрава СССР, Ленинградском городском онкологическом диспансере, а также в Молдавском НИИ онкологии и Кишиневском Медицинском институте.
Разработанная методика гормонотерапии первичных больных, резистентных к прогестинотерапии. в вице сочетанного использования тамоксяфена и оксипрогестерона-капроната, внедрена в Ленинградском городском онкологическом диспансере и Псковском областном онкологическом диспансере.
РСШНМ полоденид, выносимые, ца, аашту: I. Патогенетическая неоднородность аденокарциноми эндометрия формируется поц влиянием возраст ассоциированных эндокриннометаболических нарушений, предшествующих онкологическому заболеванию (гиперинсулинемия. гипер-липицемия), которые коррелируют с содержанием цитоплазматических
- 7 -рецепторов стероидных гормонов в опухолевой ткани или со степенью морфологической цифференцировки опухоли.
-
Многофакторный анализ показателей эндокринного гомеостаза больных раком тела матки свидетельствует, что достоверными критериями чувствительности больной к гормонотерапии служат показатели, отражающие высокий эстрогенный фон в организме и высокое содержание цитоплазматических рецепторов прогестерона в опухолевой ткани.
-
Основная проблема адъювантной гормонотерапии первичных больных раком тела матки, снижающая эффективность лечения, - это резистентность к гормональному воздействию, которая может преодолеваться применением сочетанных схем гормонального лечения в вице комбинации прогестагенов и тамоксифена. Последний обладает свойством усиливать синтез рецепторов прогестерона в опухолевой ткани и таким путем повышать ее чувствительность к прогестинотерапии.
Структура диссертации. Диссертация изложена на с.машинописного текста и состоит из введения,семи глав, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Текст содержит 74 таблицы и 2 рисунка. Указатель литературы содержит работ отечественных и зарубежных авторов.
