Введение к работе
Актуальность. Рак тела матки занимает четвертое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женского населения России, составляя 6,4-6,5% (Чиссов В.И., 1999) и первое место среди опухолей женских половых органов. За последнее десятилетие заболеваемость раком эндометрия среди онкологической патологии женской репродуктивной системы возросла с 18,6% до 27,6% (Аршафян Л.А., Новикова Е.Г., 2001г.).
Согласно данным отечественных авторов, частота сочетания рака эндометрия и миомы матки по данным операционного материала колеблется от 16,2% до 64% (Бохман Я.В., 1989г., , Мезинова Н.Н. с соавт., 1985г.,43,51,136, Линёва О.И., 2002, Сидорова И.С., 2002г. , Koshiyama M. et al., 2001). Исследование эндометрия у больных, оперированных по поводу миомы матки показало, что железистая гиперплазия эндометрия обнаруживается в 4-62,5%, полипы эндометрия – в 10-15,6%, атипическая гиперплазия – у 10-12,7%, аденомиоз – у 7,55%, рак эндометрия в 0,7-7 % случаев (Бохман Я.В., 1989г., Мезинова Н.Н. с соавт., 1985г., Сидорова И.С., 2002г., Вишневская Е.Е., 2002г, Берштейн Л.М., 2004г.).
В 75% случаев рак эндометрия развивается в постменопаузе, однако в последнее время прослеживается тенденция увеличения числа заболевших раком эндометрия женщин в перименопаузе, из них у 5% женщин в возрасте до 40 лет (Урманчеева А.Ф. с соавт, 2001г.). Отмечается возрастание выявления рака эндометрия от 1,1% у больных миомой матки, оперированных в репродуктивном возрасте, до 13,4-13,9% оперированных в постменопаузе (Сидорова И.С., 2002г.). Поэтому, по мнению ряда учёных, не регрессирующая в постменопаузе миома матки может выступать в роли «маркёра онкогинекологической патологии» (Сидорова И.С., 2002г., Вишневская Е.Е., 2002, Bohman Ya.V., 1988, Studzinski Z. et al., 2000).
Некоторые исследователи утверждают, что чаще всего рак эндометрия развивается у больных с миомой матки с мало- и бессимптомным её течением (Савельева Г.М. с соавт., 1981,Бохиан Я.В., 1985г., Мезинова Н.Н., 1985г.), другие - что риск развития рака эндометрия не зависит от размеров опухоли (Сидорова И.С., 2002г.). По данным операционного материала в 8,2% случаев бессимптомного течения миомы матки обнаруживаются атипическая гиперплазия и рак эндометрия (Мезинова Н.Н., 1985г.).
Большинство проведенных исследований показали, что для женщин, предрасположенных к развитию предраковых процессов и рака эндометрия, характерно наличие эндокринно-обменных нарушений: бесплодия, ановуляторных маточных кровотечений, ожирения, гиперлипидемии, гиперинсулинемии, сахарного диабета (Серов В.Н., 1981г., Бохман Я.В., 1989г., Мезинова Н.Н., 1985г., Бутрова С.А., 2000г., Бахидзе Е.В., Чепик О.Ф., 2002г., Артымук Н.В., Магарилл Ю.А., 2004г., Kistner R.W., 1976, Studzinski Z., Branika D., 1999). Синдром эндокринно-обменных нарушений (метаболический синдром) является одним из проявлений гормонального дисбаланса при I патогенетическом варианте рака эндометрия, а также фоном для развития пролиферативных процессов в эндометрии (Вихляева Е.М., 2000г.).
Несмотря на то, что миома матки традиционно рассматривается как доброкачественная опухоль женской половой сферы, она, так же как и пролиферативные процессы в эндометрии, сопровождается рядом эндокринно-метаболических сдвигов, а пик её заболеваемости приходится на перименопаузальный возраст (Бохман Я.В., 1985,1989гг., Мезинова Н.Н., 1985г., Савитский Г.А., 1999, Вихляева Е.М., 2000г., Гаврилов А.С., Мерекина Л.И., 2002г.).
По данным многих авторов, наличие у больных с гиперпластическими процессами эндометрия миомы матки сопровождается увеличением частоты дисфункциональных маточных кровотечений, функциональных кист и поликистоза яичников (Тихомиров А.Л., 1998, Хмельницкий О.К. 1999г., Гаврилов А.С., Мерекина Л.И., 2002г., Вихляева Е.М., Вишневская Е.Е., 2002г., Сидорова И.С., 2002г., 2000г., Берштейн Л.М., 2004г., Jongen V.H., Sluijmer A.V., 2002,), а сочетание таких факторов как миома матки и поздняя менопауза увеличивает риск развития рака эндометрия в 2 раза (Мезинова Н.Н., 1985г., Сидорова И.С., 2002г.).
Несмотря на патогенетическую неоднородность гиперпластических процессов и рака эндометрия, доказанную роль эстрогенов не только в их развитии, но и миомы матки, высокий удельный вес сочетанной патологии эндо- и миометрия, практически отсутствуют данные об особенностях клиники, системной и локальной гормонемии, синтеза эстрогенов тканями-мишенями, рецепторного статуса при сочетании гиперпластических процессов эндометрия и миомы матки.
Изучение особенностей сочетанной патологии эндо- и миометрия представляет интерес не только с точки зрения выявления возможных общих патогенетических моментов, но и в плане выявления объективных критериев онкологического риска у этих больных.
Целью исследования явилось изучение клинических, биохимических и гормональных особенностей у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия в сочетании с миомой матки.
Задачи исследования:
-
Выявить клинические особенности у больных раком и гиперпластическими процессами эндометрия в сочетании с миомой матки;
-
Изучить гормональный профиль и рецепторный статус у больных гиперпластическими процессами и раком эндометрия в сочетании с миомой матки;
-
Оценить уровень ароматазной активности в эндометрии у больных гиперпластическими процессами и раком эндометрия в сочетании с миомой матки;
-
Разработать математическую модель прогноза онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами эндометрия и миомой матки.
Научная новизна. Впервые показано, что при раке эндометрия миома матки чаще выявлялась в постменопаузе, чем в репродуктивном и перименопаузальном периодах. Менометроррагия встречалась чаще у больных раком эндометрия с миомой матки пери- и постменопаузального периодов, а бессимптомное течение рака эндометрия - у больных репродуктивного периода. У больных с гиперпластическими процессами эндометрия с миомой матки бессимптомное течение чаще наблюдалось в постменопаузе.
Впервые показано, что наличие миомы матки при раке эндометрия сопровождалось увеличением частоты встречаемости ожирения, в том числе III-IV степеней, заболеваний вен нижних конечностей, а при железистой гиперплазии – артериальной гипертензии.
Выявлено, что наличие миомы матки при раке эндометрия сопровождалось повышением уровня эстрона и снижением уровня эстрадиола и индекса свободных эстрогенов сыворотки крови в системном кровотоке, причём уровень эстрона в локальном кровотоке был выше, а уровень глобулина, связывающего половые стероиды – ниже, по сравнению с системным кровотоком.
Впервые показано, что уровень ароматазной активности в опухолевой ткани зависел от наличия миомы матки у больных раком эндометрия репродуктивного периода, причём, он был выше при выявлении миомы матки в возрастной период от 30 до 40 лет, и ниже - при выявлении миомы в возрасте старше 40 лет. У больных раком эндометрия с миомой матки, находившихся в постменопаузе, уровень активности фермента был взаимосвязан с уровнем глобулина, связывающего половые стероиды, сыворотки крови.
Впервые показано, что высокая ароматазная активность в ткани миоматозных узлов не зависела от морфологического состояния эндометрия.
Показано, что у больных раком эндометрия рецепторный фенотип ER+PR- встречался статистически значимо чаще в группе без миомы (43%), чем в группе с миомой матки (19%, p=0,05). Выявлена взаимосвязь уровня рецепторов эстрогенов в нормальном и гиперплазированном эндометрии при миоме матки с размерами матки. Показано, что активность ароматазы при раке и атипической гиперплазии эндометрия коррелировала с уровнем рецепторов эстрогенов, а при железистой гиперплазии – с уровнем рецепторов прогестерона.
Впервые разработана математическая модель прогноза онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами и миомой матки с учётом наиболее значимых показателей: возраст, индекс массы тела, ширина матки, объём матки, уровень глобулина, связывающего половые стероиды сыворотки крови. Специфичность модели - 87 %, чувствительность – 85 %.
Теоретическая и практическая значимость. Полученные данные позволяют расширить представление о роли показателей системного и локального гормонального гомеостаза, рецепторного статуса и эндокринно-обменных нарушений в развитии гиперпластических процессов и рака эндометрия в сочетании с миомой матки. Выявленные закономерности позволили обосновать новые подходы к использованию объективных критериев формирования групп онкологического риска и разработать математическую модель прогноза развития рака эндометрия с чувствительностью – 87 %, специфичностью – 85 %.
Результаты исследования позволили выявить особенности течения рака эндометрия с миомой матки в различные возрастные периоды. При выявлении миомы матки в период постменопаузы, наличии эндокринно-обменных нарушений, заболеваний вен нижних конечностей, гепатобилиарной системы необходимо проведение морфологического исследования эндометрия с целью своевременного выявления рака этой локализации. Результаты исследования внедрены в работу ГУ НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии ТНЦ СО РАМН, гинекологического отделения МЛПМУ родильного дома №4, отделения онкогинекологии ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Клиническими особенностями сочетания рака эндометрия и миомы матки являются высокая частота менометроррагий, проявлений эндокринно-обменного синдрома, большая выраженность изменений в липидном спектре сыворотки крови, высокий уровень эстрона и низкий – эстрадиола и глобулина, связывающего половые стероиды сыворотки крови, по сравнению с больными без миомы матки.
-
Сочетание рака эндометрия и миомы матки в репродуктивном периоде, сопровождается усилением синтеза эстрогенов в опухоли за счёт фермента ароматазы, особенно при выявлении миомы матки в возрасте от 30 до 40 лет. У больных раком эндометрия постменопаузального периода наличие миомы матки не сопровождается достоверным повышением активности ароматазы в опухоли, однако, её уровень взаимосвязан с уровнем глобулина, связывающего половые стероиды, в сыворотке крови и уровнем рецепторов эстрогенов.
-
Использование прогностически наиболее значимых клинико-анамнестических показателей, таких как возраст, значение индекса свободных эстрогенов, возраст выявления миомы матки, значение индекса массы тела, степень ожирения, наличие патологии гепатобилиарной системы позволяет определить риск развития рака эндометрия у больных с гиперпластическими процессами эндометрия с миомой матки.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на конференциях молодых учёных (г. Томск, 2004, 2006 гг.); Межрегиональная научно-практическая конференция « Актуальные вопросы акушерства и гинекологии, г. Ленинск-Кузнецкий, 21-22 апреля 2005г. «Современная схема метаболизма эстрогенов у больных с гиперпластическими процессами на фоне миомы матки», ESGO 14th biennial meeting: Istanbul, Turkey, September 25-29, 2005 - Стендовые доклады: «The activity of enzymes of estrogen metabolic pathway: relation with stage, grade and hystological subtype» и « Potential use of aromatase inhibitors in the treatment of endometrial cancer».
Публикации. Основные результаты исследования опубликованы в 17 печатных работах. Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение «Способ комплексного лечения резектабельных форм рака эндометрия» № 2005130582/14 (034277) от 17.10.2006 г.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 188 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав, заключения, выводов практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 7 рисунками. Библиографический указатель содержит 98 источников отечественной и 111 зарубежной литературы.
![Клинико-эпидемиологические особенности дисгормональных заболеваний и рака молочных желез у мужчин в процессе адаптации к условиям среды обитания [Электронный ресурс]](/i/i/4607/176829.png "Клинико-эпидемиологические особенности дисгормональных заболеваний и рака молочных желез у мужчин в процессе адаптации к условиям среды обитания [Электронный ресурс] Мельников Алексей Александрович")