Введение к работе
Ранняя диагностика злокачественных опухолей - одна из актуальных проблем современной онкологии. Своевременно установленный диагноз является залогом излечения больного от рака. По нашим данным, на ранних стадиях (I-II) злокачественные новообразования диагностируются в 42,1-43,2% случаев, а в поздних (III-IV) - в 56,8-58,9%, причем не отмечается тенденции к улучшению ранней диагностики рака. Около 90% случаев злокачественных опухолей выявляются при самообращаемости больных в связи с наличием определенных жалоб, вызванных появлением опухоли. Весьма низка роль активных методов выявления злокачественных опухолей - профилактических осмотров, диспансеризаций, различных медицинских комиссий и др.
Диагностика злокачественных новообразований на ранних стадиях в многопрофильном лечебном учреждении зависит от наличия у врачей разных специальностей онкологической настороженности, умения выявить начальные проявления рака и провести дифференциальную диагностику с неопухолевыми заболеваниями, чтобы подтвердить или отвергнуть рак. Не удивительно, что число исследований, направленных на поиск каких-то маркеров, с помощью которых можно было бы диагносцировать рак на ранних стадиях постоянно растет. С этой целью совершенствуются клинические, морфологические, инструментальные методы диагностики злокачественных новообразований.
За последние три десятилетия достигнуты значительные успехи в изучении специфических особенностей опухолевой клетки. Прогресс в иммуноцитохимии привел к открытию ряда веществ, получивших название опухолеассоциированных антигенов или опухолевых маркеров.
Началом в клинической иммунодиагностике злокачественных опухолей следует считать работы Г.И.Абелева и соавт. (1963), Ю. С.Татари-нова (1964), которые впервые открыли в эксперименте и подтвердили в клинике наличие в крови больных первичным раком печени специфическо-
го белка - альфа-фетопротеина. В 1965 г. П.Голд и С.Фредман обнар жили у больных раком толстой кишки специфический гликопротеин, кот рый ими был назван раково-эмбриональным.
К опухолевым маркерам относятся специфические соединения-ищ каторы злокачественного роста клеток организма, которые могут бь выявлены лабораторными методами исследования у пациентов в сыворот крови или другой биологической жидкости. Опухолевые маркеры являют веществами различной природы: белки, гликопротеины, гормоны, метаС литы и т.д., концентрация которых в биологической жидкости нере; коррелирует с массой опухоли, ее пролиферативной активностью, в с дельных случаях - со степенью злокачественности. Иммунологичеы методы диагностики новообразований базируются, в основном, на pa3J чиях антигенов опухолевой и нормальной ткани. Эти различия чаще вс го имеют количественный, а не качественный характер. Следует OTh тить, что специфических маркеров для каждой отдельной локализаі злокачественной опухоли, особенно на ранней стадии ее развития, пс не найдено. В настоящее время обнаружен целый ряд опухолевых марі ров, однако не все они нашли применение из-за сложности вьіполнєі исследования, высокой стоимости, малой информативности и других щ чин.
Известны работы по определению таких опухолевых маркеров, і раково-эмбриональный антиген, муциноподобный раковоассоциировані антиген, показатель пролиферативной активности, карбогидратный ан' ген при раке молочной железы (Ткачева Г.А. и соавт., 1989 г.; Тр; ников Н.Н. и соавт., 1989 г.; Высоцкая И.В. и соавт., 1993 г.; All
1988 г.; Gastelll М., 1989 г.; Steger G.G. et al.. 1989 г.). Прі ке легкого исследовались раково-эмбриональный антиген, бета-2-мик] глобулин в крови и бронхо-альвеолярных смывах (Кадагидзе З.Г. и і авт., 1987 г.; Ткачева Г.А., 1989 г.; Молодык А.А. и соавт., г.). Целый ряд работ посвящен изучению содержания в сыворотке кр> больных альфа-фетопротеина, раково-эмбрионального антигена, кар дратного антигена при раке органов панкреатобилиарной зоны (Сам ленко В.М. и соавт.. 1989 г.; Ткачева Г.А. и соавт., 1989 г.; Скворцов СВ. и соавт., 1992 г., 1993 г.; Miyake Kasunori et al.
1989 г. ). Такие же опухолевые маркеры исследовались при раке желудка и колоректальном раке (Еремин В.А., Ненарочкина О.И., 1991 г.; Мороз Г. С. и соавт., 1991 г.; Прохорова В.И. и соавт., 1991 г.; АЬ-halz ії.-Н.. 1989 г.; Cooper Е.Н. et al.. 1989 г.).
Много работ посвящено исследованию альфа-фетопротеина, ракового антигена 125 и хорионического гонадотропина при новообразованиях женских и мужских репродуктивных органов (Бассалык Л.С. и соавт., 1989 г.; Ткачева Г.А. и соавт., 1989 г.; Дудина Т. В. и соавт., 1991 г.; Прокопьева Т.А. и соавт., 1991 г.; Jacobs J., Bast R.С., 1989 г.; Koel
Н. et al., 1989 г.). С обнаружением простатического специфического антигена в 1971 году (Нага М. et al.) у больных раком предстательной железы большое внимание ученых привлекло исследование этого антигена (Кушлинский Н.Е. и соавт., 1986 г.; Матвеев Б.П. и соавт.. 1991 г.; Локшин К.Л., Попко А.С, 1994 г.; Хоробрых В.В. и соавт.. 1994 г.;К1-llan C.S.. Ming СТ., 1989 г.; Wirth М. et al.. 1993 г.; Greco К. Е.. Blank В.. 1993 г.). По литературным данным простатический специфический
антиген является более чувствительным диагностическим маркером, чем кислая и щелочная простатическая фосфатаза.
Во всех вышеперечисленных и многих других работах дается неоднозначная оценка значения и роли определения каждого из опухолевых маркеров в диагностике, контроле за лечением и мониторинге злокачественных новообразований. Большинство авторов использовали определение опухолевых маркеров для мониторинга злокачественных новообразований, очень мало работ посвящено роли опухолевых маркеров в ранней диагностике опухолей и определения распространенности (стадии) злокачественного процесса в зависимости от уровня содержания их в сыворотке крови. Каждый исследователь по разному оценивает диагностическую чувствительность и специфичность отдельных опухолевых маркеров. Реальное значение определения опухолевых маркеров в диагностику злокачественных новообразований до конца не изучено и исследования в этой области по прежнему актуальны. Кроме того, следует отметить, что все исследования по опухолевым маркерам проводились в
специализированных онкологических учреждениях, в которых определение их имеет свои специфические задачи. В тоже время отсутствуют работь о роли опухолевых маркеров в диагностике злокачественных новообразо-аний в многопрофильных лечебных учреждениях, где эта проблема не ме-неее актуальна.
В Главный военный клинический госпиталь имени Н.Н.Бурденко, гд« имеется 52 только клинических отделений, помимо диагностических, поступают больные с различными заболеваниями, в том числе и круглосуточно по "скорой помощи". Сложность работы такого крупного многопрофильного лечебного учреждения состоит в том, что больные со злокачественными новообразованиями, число которых составляет до 25% с всех лечившихся, поступают не только в специализированные онкологические отделения по ранее установленному диагнозу, но и в гастроэнтерологические, пульмонологические, урологические и даже кардиологические и другие непрофильные отделения. Часто диагноз направлена полностью расходится с окончательно установленным диагнозом. Дл: этого иногда требуется провести целый комплекс диагностических исс ледований, включая инвазивные, что не всегда переносимо для больны пожилого и старческого возраста (в госпитале 51% онкологически больных составляют пациенты старше 60 лет). Следовательно, в крупно многопрофильном лечебном учреждении, требуется прежде всего выделит группы больных с опухолевыми и неопухолевыми заболеваниями, чтоб провести целенаправленное обследование для их подтверждения или от рицания. Мы впервые попытались исследовать значение определения опу холевых маркеров в дифференциальной диагностике опухолевых и неопу холевых заболеваний, особенно на ранних стадиях его развития.
Поиск путей улучшения диагностики злокачественных новообразова ний с использованием опухолевых маркеров в условиях многопрофильно: лечебного учреждения.
-
Определить возможную роль и место опухолевых маркеров в дифференциальной диагностике опухолевых и неопухолевых заболеваний.
-
Изучить возможности диагностики злокачественных опухолей при помощи опухолевых маркеров на разных стадиях заболевания, в том числе и на ранних этапах развития опухолевого процесса.
-
Оценить диагностическую значимость опухолевых маркеров для скрининга злокачественных новообразований в условиях многопрофильного лечебного учреждения.
-
Определить диагностическую чувствительность отдельных опухолевых маркеров при наиболее распространенных злокачественных новообразованиях.
-
Выяснить значимость комплексного исследования опухолевых маркеров в диагностике злокачественных новообразований.
-
Оценить возможности определения опухолевых маркеров в мониторинге и прогнозе злокачественных новообразований.
Впервые в условиях крупного многопрофильного лечебного учреждения определена роль опухолевых маркеров в дифференциальной диагностике опухолевых и неопухолевых заболеваний.
Определена диагностическая чувствительность отдельных опухолевых маркеров при разных видах злокачественных опухолей.
Доказана необходимость и эффективность комплексного определения опухолевых маркеров при наиболее распространенных злокачественных новообразованиях.
Оценены возможности определения опухолевых маркеров как скри-нингового теста при раке желудка, толстой кишки, молочной, предстательной желез, яичников.
Впервые доказана возможность оценки операбельности рака же-
лудка и органов панкреатобилиарной зоны в зависимости от уровня содержания опухолевых маркеров в сыворотке крови больных.
- Обоснована эффективность определения опухолевых маркеров і
контроле за лечением злокачественных опухолей.
Показана диагностическая ценность определения опухолевых мар керов в дифференциальной диагностике опухолевых и неопухолевых забо леваний.
Для рака желудка, толстой кишки, молочной, предстательной же лез и яичников доказана возможность косвенной оценки распространен ности опухолевого процесса по стадиям в зависимости от уровня опухо левых маркеров в сыворотке крови.
Разработаны и внедрены в клиническую практику методики оценк операбельности рака желудка и опухолей панкреатобилиарной зоны в за висимости от показателей уровня опухолевых маркеров.
Доказана неэффективность определения всех исследованных нам опухолевых маркеров при раке шейки матки, альфа-фетопротеина - пр опухолях органов панкреатобилиарной зоны, раково-эмбрионального ан тигена и муциноподобного раковоассоциированного антигена - при опу холях женских половых органов.
При генерализованных формах злокачественных опухолей без вы явленного первичного очага при комплексном определении опухолевы маркеров доказана возможность поиска первичного очага опухоли в за висимости от повышенного уровня одного из них.
- В условиях многопрофильного лечебного учреждения использова
ние теста на опухолевые маркеры играет решающую роль на первично
этапе дифференциальной диагностики опухолевых и неопухолевых заболе
заний.
По уровню опухолевых маркеров можно судить о распространенности опухолевого процесса и операбельности некоторых висцеральных локализаций злокачественных опухолей.
Комплексное определение опухолевых маркеров повышает точность іервичной диагностики и позволяет выявить более специфичный опухоле-зыйх маркер для данной опухоли.
Снижение уровня данного опухолевого маркера при повторном доследовании может свидетельствовать о радикальности проведенного печения (хирургического, лучевого, химиотерапевтического).
Увеличение уровня опухолевого маркера в динамике после проверенного лечения может указывать на появление рецидива или метастазов зпухоли на 3-6 месяцев раньше, чем появляются клинические признаки ірогрессирования заболевания.
Основные положения диссертации доложены на: П Всесоюзной конфе-зенции "Применение ИФА-диагностики в практическом здравоохранении" (Севастополь,1991), заседаниях Московского онкологического общества (1993, 1995 г.). Всероссийской конференции онкоурологов с участием :тран СНГ (Обнинск,1994), Пленуме Всероссийского общества урологов (Саратов, 1994). международном семинаре по современным методам и па-эаметрам in vitro диагностики онкологических заболеваний (Моск-за,1994), ежегодных научно-практических конференциях ГВКГ им. З.Н.Бурденко с участием главных специалистов окружных и флотских госпиталей (Москва, 1989-1994), заседании научно-методического сове-га ГВКГ им. Н.Н.Бурденко 2.02.95 г., совместной научной конференции этделений диагностического, проктологии, опухолей печени и поджелу-цочной железы и лабораторий клинической биохимии и клинической иммунологии НИИ клинической онкологии ОНЦ РАМН 28 марта 1995 г.
По материалам диссертации опубликовано 23 работы, в ton числе 2 методические рекомендации.
