Введение к работе
Актуальность проблемы.
В структуре онкологической заболеваемости и смертности рак легкого в течении последних 10 - 15 лет в нашей, стране прочно занимает лидирующие позиции (Чиссов В. И. с соавт., 1999; Мерабишвили В. М. с соавт., 2000).
Неуклонный и быстрый темп роста заболеваемости и смертности, низкие показатели 5-летней выживаемости больных, неудовлетворительные результаты лечения рака легкого побуждают вьщелить эту локализацию злокачественных опухолей в особую категорию, требующую пристального внимания и дальнейшего изучения.
Основным методом лечения немелкоклеточного рака легкого остается хирургический, который является методом выбора при I - II стадиях заболевания. У 60 - 70% больных при первичном обращении диагностируется III стадия процесса, когда только одно хирургическое лечение носит условно-радикальный характер (Орлова Р. В.,. 2000). Пятилетняя выживаемость больных после радикального хирургического лечения составляет 22 - 30 % (Харченко В. П. с соавт., 1999). Анализ неудач хирургического лечения показал, что наиболее частой причиной смерти больных, оперированных по поводу рака легкого, являются метастазы и рецидивы вследствие нерадикального удаления опухоли, наличия микрометастазов в регионарных лимфатических узлах и пограничных тканях, а также возможности диссеминации опухолевых клеток во время операции (Давыдов М. И. с соавт., 2001). Повышение радикальности оперативного лечения за счет увеличения объема хирургического вмешательства в виде расширенных, и комбинированных операций является малоуспешным решением проблемы.
В связи с этим перспективным представляется развитие комбинированного метода лечения рака. Применительно к раку легкого, это сочетание радикального хирургического вмешательства с лучевой и/или лекарственной противоопухолевой терапией (Трахтенберг А. X. с соавт., 1993; Харченко В. П. с соавт., 1994).
В комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого достаточно широкое применение получила лучевая терапия. Исследования указывают на целесообразность применения послеоперационной лучевой-терапии при наличии метастазов в лимфатических узлах корня легкого и средостения. Лучевая терапия в суммарной очаговой дозе 40 - 60 Гр увеличивает 5-летнюю выживаемость больных немелкоклеточным раком легкого в среднем до 25 - 30 % по сравнению с хирургическим методом лечения (Зырянов Б. Н. с соавт., 1997; Durci М. L. etal, 1991).
В последнее время при раке легкого используется метод интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ), позволяющий подвести эффективную однократную дозу облучения непосредственно на опухоль или
РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ і БИБЛИОТЕКА ]
ложе удаленной опухоли, а также на зоны регионарного метастазирования. Проведенные исследования в рамках клинической апробации нового метода показали, что комбинированное лечение с ИОЛТ в сравнении с одним хирургическим лечением уменьшает число местных рецидивов и улучшает 5-летние результаты лечения, не оказывая существенного влияния на частоту и характер послеоперационных осложнений и летальности (Зырянов Б. Н. с соавт., 1999; Calvo F. А., 1991; Fisher S. etal, 1994).
Совершенствование метода ИОЛТ не может быть связано с увеличением дозы облучения, так как это неизбежно приведёт к увеличению числа послеоперационных осложнений и летальности. Экспериментальными работами было показано, что оптимальной однократной дозой ИОЛТ при раке легкого является 15-20 Гр, так как более высокие дозы облучения вызывают необратимые патоморфологические изменения в тканях легкого и органах средостения (Travis Е. L. et al, 1992; de Boer W. J. et al, 1999). В частности, среди повреждений сердца, непосредственно попадающего в поле облучения, может развиваться ишемический некроз с исходом в кардиосклероз, а также хронический перикардит, заболевания коронарных артерий, дефекты клапанных аппаратов сердца, нарушения проводимости (GirinskyT., 1997).
Перспективным подходом к повышению эффективности ИОЛТ без увеличения однократной дозы представляется использование радиомодификаторов химической и физической природы, в том числе электронно-акцепторных соединений, а так же целого ряда химиотерапевтических препаратов, обладающих помимо цитотоксического, еще и радиомодифицирующим эффектом.
Продолжаются работы по изучению использования
противоопухолевых препаратов в качестве радиосенсибилизаторов при местнораспространенном раке основных локализаций. По мере исследования препаратов платины выяснилось многообразие механизмов их действия. Кроме непосредственного токсического влияния на опухоль, цисплатин ингибирует репарацию суб- и потенциально летальных постлучевых повреждений, тем самым повышая степень резорбции опухоли, при этом необходимы дозы препарата, значительно меньшие, чем терапевтические (Дарьялова С. Л. с соавт., 1999; Nakano К. et al, 1996).
К настоящему времени в мировой литературе имеется ряд сообщений относительно радиосенсибилизации цисплатином в условиях дистанционной лучевой терапии при комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого (Schuster- Uitterhoeve A. L. etal, 1996; Pujol J. L. etal., 1999). Однако, проведенные работы носят поисковый характер. В литературе практически отсутствуют сообщения о применении цисплатина в качестве радиосенсибилизатора при комбинированном лечении рака легкого с ИОЛТ.
Исходя из вышеизложенного, представляются актуальными исследования по оптимизации методов комбинированного лечения рака легкого, а также изучение морфо-функциональных изменений в нормальных
тканях, попадающих в зону локорегионарного воздействия ионизирующего излучения.
Цель исследования. Изучить эффективность и переносимость комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии при применении интраоперационной лучевой терапии с радиосенсибилизацией цисплатином.
Задачи исследования:
Разработать метод комбинированного лечения рака легкого, включающий ИОЛТ и радиосенсибилизацию цисплатином.
Изучить частоту и характер послеоперационных осложнений при проведении интраоперационного облучения на фоне радиосенсибилизации цисплатином и разработать меры их профилактики.
Провести оценку морфо-функциональных изменений бронхиального эпителия в зоне воздействия ИОЛТ с радиосенсибилизацией цисплатином.
Изучить путем эхолокации функциональное состояние миокарда при комбинированном лечении с интраоперационной лучевой терапией на фоне радиосенсибилизации цисплатином.
Оценить ближайшие и отдаленные результаты проведенного комбинированного лечения с ИОЛТ в условиях радиосенсибилизации цисплатином.
Научная новизна. Впервые разработан метод комбинированного лечения рака легкого, включающий радикальное оперативное вмешательство, ИОЛТ в однократной дозе 15 Гр с использованием в качестве радиосенсибилизатора цисплатина в дозе 6 мг/м2, изучена его эффективность. Определена методом инверсионной вольтамперометрии концентрация радиосенсибилизатора в биологических тканях у больных раком легкого в момент проведения интраоперационной лучевой терапии. Впервые при комбинированном лечении рака легкого изучены морфо-функциоиальные изменения бронхиального эпителия и миокарда в зоне ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации цисплатином.
Практическая значимость. Проведена клиническая апробация нового метода комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии с использованием ИОЛТ и радиосенсибилизацией цисплатином. На основании проведенных исследований показано, что данный метод позволяет достоверно улучшить ближайшие и отдаленные результаты лечения немелкоклеточного рака легкого, не увеличивая при этом количество послеоперационных осложнений и летальности. Показано влияние комбинированного лечения с ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации цисплатином на состояние бронхиального эпителия и миокарда.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Разработан и апробирован в клинике метод комбинированного
лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии, который позволяет
достоверно улучшить ближайшие и отдаленные результаты лечения.
2. Проведенные исследования по определению концентрации
цисплатина в тканях показали достоверно большее накопление
радиосенсибилизатора в опухолевой ткани и регионарных лимфатических
узлах, чем в нормальной легочной ткани и периферической крови.
3. Комбинированное лечение рака легкого с ИОЛТ в однократной дозе
15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином не ухудшает морфо-
функциональное состояние бронхиального эпителия и миокарда в зоне
локорегионарного воздействия.
Апробация работы.
Результаты работы доложены на заседаниях областного общества онкологов (Томск, 2002 - 2004 г.), отчетных сессиях ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 2003 - 2004 г.), Третьем съезде врачей Сибири по практической пульмонологии (Барнаул, 2003 г.), на конкурсе молодых ученых ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 2002 - 2004 г.), Межрегиональной конференции "Актуальные вопросы онкорадиологии" (Красноярск, 2004г.).
Публикации.
