Введение к работе
Актуальность проблемы
Распространенность рака гортани составляет 4,0-7,0 % от всех злокачественных опухолей человека (Бойков В.П., 1989; Пачес А.И., 1997; Кицманюк З.Д. с соавт., 1998; Аксель Е.М., 2004; Мухамедов Р.М., 2005; Resta L. et al., 1995; Martinez B.R. et al., 2000). За последние десять лет количество больных, страдающих раком гортани, неуклонно увеличивается вследствие принадлежности его к числу так называемых «индустриальных» опухолей, развитие которых связано с воздействием загрязняющих факторов среды (Вержбицкий Г.В., 1982; Бойков В.П., 1989; Свешникова Е.Л., 2003; Atkins J.Р. et al., 1984). При этом необходимо отметить, что более 70% больных поступает на лечение с III и IV стадией заболевания, что сказывается на результатах лечения этой патологии.
Частота доброкачественных новообразований гортани, по данным различных авторов, составляет 1-2 % от всех заболеваний этого органа (Барадулина М.Г. с соавт., 1980; Кузнецов В.С. с соавт., 1982; Дайняк Л.Б. с соавт., 1986; Журба А.И. с соавт., 1988; Барсук В.П. с соавт., 1989; Василенко Ю.С. с соавт., 1999; Демченко Е.В., 2003). Согласно классификации Комитета по изучению опухолей головы и шеи (1976 г.) предраковые заболевания гортани подразделяют на две группы: облигатные – с высокой частотой озлокачествления (папиллома у взрослых, пахидермия, лейкоплакия, лейкокератоз); факультативные – с малой частотой озлокачествления (контактная фиброма, рубцовый процесс после ожогов и хронических специфических инфекций, в том числе: туберкулёз, сифилис, склерома).
К облигатному предраку относят и хронический гиперпластический ларингит (Шенталь В.В., Пачес А.И. с соавт., 1997, Чумаков Ф.И. с соавт., 2002; Демченко Е.В., 2003). Процент озлокачествления предраковых процессов гортани, по мнению различных авторов, составляет от 5 % до 30 % случаев (Мирошникова Е.З., 1982; Триантафилиди И.Г., 1982; Барсук В.П. с соавт., 1989; Чумаков Ф.И. с соавт., 2002). В этой связи особенно актуальным представляется разработка новых подходов к профилактике, своевременному выявлению и лечению предраковых заболеваний гортани, а также ранней диагностике злокачественных новообразований, что, несомненно, позволит повысить эффективность лечения таких больных.
Вопросы диагностики, клиники, лечения и прогнозирования течения заболевания у больных III и IV стадией рака гортани широко представлены в отечественной и зарубежной литературе (Матякин Е.Г., 1988; Чойнзонов Е.Л., 1995; Кицманюк З.Д. с соавт., 1998; Мингалев Н.В., 1998; Пачес А.П., 2000; Мухамедов М.Р., 2005; Reulbach T.R. 2001; Yilmaz T. et al., 2000; Edwards B.K. et al., 2002). Что касается предраковых заболеваний гортани и раннего рака гортани, то в этой проблеме остается много спорных и нерешенных вопросов. Возникновение предраковых заболеваний в гортани тесно связано с развитием хронических воспалительных процессов, индуцированных и поддерживаемых комплексным воздействием патогенной микрофлоры и повреждающих факторов внешней среды. Важным является установление взаимосвязей между иммунологической реактивностью организма и развитием воспалительного процесса в гортани, исход которого зависит от состояния клеточных и гуморальных факторов резистентности. Как известно, рак гортани является «индустриальной» патологией, и рост заболеваемости связан с влиянием агрессивных факторов внешней среды, в том числе и профессиональных вредностей, однако, в настоящее время не разработаны эффективные подходы к снижению уровня предраковых заболеваний, а также методы вторичной профилактики рака гортани. Признанные методы лечения рака гортани – лучевой, хирургический и их комбинация в различной последовательности, в основном направлены на ликвидацию местного очага в гортани и не позволяют достичь полного излечения всех больных даже при раннем раке гортани стадии Т1-2N0М0 (Огольцова Е.С. с соавт., 1990; Пачес А.И., 2000; Dittz A. et al., 2002; Hinerman R.W. et al., 2002; Hyrayama M. et al., 2002; Malzahn K. et al., 2002).
Рост злокачественной опухоли сопровождается глубокими изменениями углеводного и белкового обмена, приводящих к нарушению гомеостаза, однако в литературе недостаточно освещена взаимосвязь местных и общих реакций организма при раннем раке гортани. Не исследованы в полной мере диагностические и прогностические возможности (лабораторных) показателей гомеостаза и морфофункциональных особенностей опухоли при указанных заболеваниях гортани. В этой связи, в последние годы предлагается использовать в качестве неспецифических маркёров определение ферментов щелочной фосфатазы, пероксидазы в нейтрофильных гранулоцитах и сыворотке крови, регуляторная и бактерицидная активность которых имеет важное значение для поддержания структурно-функциональ-ного гомеостаза при опухолевых заболеваниях (Коваленко И.Г. с соавт., 1997; Рожинская Л.Я. с соавт., 1998; Васильев Д.А. с соавт., 2001; Любимова Н.В. с соавт., 2001; Шейко Е.Н. с соавт., 2006; Blomgvist C. et al., 1996; Perez M.C. et al., 1996; Baiza – Gutman L.A. et al., 2000).
Согласно данным ряда авторов, у онкологических больных нарушается водно-солевой баланс (Пашинский В.Г., 1981; Балицкий К.П. с соавт., 1988; Киселев А.Б. с соавт., 2000; Назаренко Г.И с соавт., 2002). В некоторых исследованиях отмечено возрастание содержания ионов калия и натрия в опухолевой ткани по мере увеличения степени злокачественности опухоли (Пашинский В.Г., 1981; Баликий К.П. с соавт., 1987; Назаренко Г.И. с соавт., 2002). Однако в литературе отсутствуют сведения об оценке состояния водно-солевого баланса при предраковых заболеваниях и ранних формах рака гортани.
Одним из перспективных путей диагностики, прогнозирования рецидива опухоли и регионарных метастазов, оценки эффективности проведенного лечения и его коррекции в настоящее время признано определение сывороточных маркёров опухолевого роста (Блинов Н.Н., 2001; Миль Е.М. с соавт., 2006; Teknos T.N. et al., 2002). К числу таких маркёров можно отнести два макроглобулина: ассоциированный с беременностью альфа-2-гликопротеин (АБГ) и альфа-2-макроглобулин (МГ) (Жабин С.Г. с соавт., 1999; Зорина Р.М., 2002; Зорин Н.А. с соавт., 2004; Petersen C.M. et al., 1993). Эти белки по своей природе и функциям являются ингибиторами протеиназ в организме человека и вовлекаются в патогенез злокачественных новообразований на всех его стадиях, начиная с ранних и заканчивая процессом диссеминации (Веремеенко К.Н. с соавт., 1988, Зорина Р.М., 2002). Макроглобулины принимают участие в регуляции иммунных процессов (Жабин С.Г. с соавт., 1999; Зорин Н.А. с соавт., 2004; Stimson W.H., 1976; Horn C.H.W., 1980, Stonans I.J. et. al., 1992). Концентрация АБГ в сыворотке крови повышается у больных с различными локализациями опухоли, в том числе и при раке гортани (Мингалёв Н.В. с соавт. 2001). Продолженный рост опухолей и развитие метастазов у больных раком молочной железы и легких сопровождается повышением содержания АБГ и снижением МГ в сыворотке крови в 80-90% случаев, а при ремиссии уровень белков нормализуется (Зорина Р.М., 2002; Зорин Н.А. с соавт., 2004; Bohn H. et al., 1981; Schimizu Y. et al., 1981; Sarcione E.J. et al., 1983; Wiking N. et al., 1984; Akbasheva A. et al., 2000; Ludwig T. еt al., 2002).
Неспецифические маркёры рака способны проявлять себя на ранней стадии дисплазии клеток, значительно опережая морфологические изменения в них, и могут служить ранними диагностическими признаками предраковых изменений. Кроме того, их прогностическое значение распространяется на наличие скрытого онкологического процесса и определяет необходимость применения дополнительного лечения, а также в назначении адекватного, эффективного лечения уже в начале развития предраковых заболеваний, так как концентрация неспецифических маркёров является чутким индикатором тяжести течения заболевания. Опухолевые маркёры могут служить в качестве дополнительных информативных критериев при формировании групп лиц, имеющих повышенный риск развития рака (Блинов Н.Н., 2001; Коган Е.А., 2002; Godin D.A. et. al., 2000; Condon L.T. et al., 2002).
В исследованиях последних лет рядом авторов показана достаточно высокая информативность результатов реовазографии в различных областях клинической медицины для получения дополнительной объективной информации, которая может быть использована в целях диагностики и прогноза (Благовещенская Н.С., 1983; Плепис О.Я., 1988; Шидловская Т.В. с соавт., 2002). При предраковых заболеваниях и раке гортани отсутствуют сведения о нарушении кровотока в гортани.
Таким образом, несмотря на предлагаемый некоторыми авторами (Вержбицкий Г.В., 1982; Матякин Е.К., 1988; Огольцова Е.С. с соавт., 1990; Чойнзонов Е.Л., 1995; Кицманюк З.Д. с соавт., 1998; Свешникова Е.Л., 2003; Мухамедов М.Р., 2005) дифференцированный подход к выбору метода лечения, который базируется на анализе целого ряда клинико-мор-фологических показателей опухолевого процесса у каждого конкретного больного, результаты лечения раннего рака гортани остаются неудовлетворительными, т.к. не исключается развитие продолженного роста опухоли и регионарных метастазов. До сих пор нет общепринятого мнения о последовательности назначения комбинированного лечения. Все это свидетельствует об актуальности разработки и внедрения в практику новых, дополнительных критериев, позволяющих более объективно оценить состояние организма при предраке и на ранних этапах развития рака гортани и, в конечном счете, способствующих правильному выбору схемы лечения.
Цель работы:
Определить роль неспецифических опухолевых маркеров, клинико-лабораторных и морфологических показателей в диагностике и лечении предрака и раннего рака гортани
Задачи исследования:
-
Установить диагностическую значимость определения концентрации ионов калия и натрия в тканях гортани на ранних стадиях опухолевого процесса, при лейкоплакиях и в здоровой слизистой оболочке гортани.
-
Выяснить возможность использования динамики показателей иммунитета и цитохимических параметров зрелых нейтрофилов у больных с предраком и ранней стадией рака гортани в качестве прогностического критерия.
-
Определить прогностическую значимость, диагностическую чувствительность и специфичность ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина и альфа-2-макроглобулина в сыворотке крови у больных предраком и ранними формами рака гортани.
-
Оценить эффективность реогортанографии для уточняющей диагностики рака гортани и предрака.
-
Провести сравнительный анализ отдалённых результатов различных методов лечения раннего рака гортани в зависимости от морфофункциональных особенностей опухоли.
Научная новизна
Впервые выявлена зависимость между степенью злокачественности опухоли и содержанием в ее ткани ионов калия и натрия. Установлено, что при предраке и раннем раке гортани содержание ионов калия и натрия в тканях опухоли возрастает по сравнению с нормальной слизистой оболочкой.
Определена информативность цитохимических показателей в зрелых нейтрофилах: ферментов (щелочная фосфатаза, пероксидаза) и уровня гликогена для оценки эффективности лечения при предраке и ранних формах рака гортани.
Установлено диагностическое значение реографического исследования кровотока гортани для уточнения предраковых заболеваний и стадии злокачественного процесса (патент на изобретение №2067416 от 10.10.96 г. «Способ диагностики стадии рака гортани»).
Впервые изучена диагностическая чувствительность и специфичность содержания МГ и АБГ в сыворотке крови у больных с облигатным предраком и ранним раком гортани. Установлено, что повышение концентрации АБГ и снижение МГ в сыворотке крови является неблагоприятным прогностическим признаком и указывает на высокую вероятность озлокачествления (патент на изобретение №2260807 от 20.09.2005 г «Способ прогнозирования перехода облигатного предрака в ранний рак гортани у мужчин»).
Отмечена прогностическая значимость определения содержания АБГ и МГ в сыворотке крови больных ранним раком гортани для выявления рецидива опухоли и регионарных метастазов, а также для оценки эффективности проведенного лечения.
Установлено, что совокупность прогностически значимых клинико-морфологических и иммунологических признаков у больных ранними формами рака гортани позволяет улучшить диагностику, прогнозировать продолженный рост опухоли и регионарных метастазов и способствует улучшению результатов лечения.
Практическая значимость
Динамическое исследование содержания ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина и альфа-2-макроглобулина в сыворотке крови может быть использовано в клинической практике для определения распространенности опухолевого процесса, ранней диагностики продолженного роста опухоли и регионарных метастазов, а также оценки эффективности проведённого лечения у больных ранним раком гортани.
Определение содержания АБГ, МГ и ЛФ в сыворотке крови у больных с предраковыми заболеваниями можно использовать как информативные показатели для контроля эффективности проведённого лечения в ближайшие и отдалённые сроки наблюдения. Динамическое определение АБГ и МГ в сыворотке крови у больных с предраковыми заболеваниями гортани может способствовать раннему выявлению озлокачествления процесса гортани.
Лабораторные показатели (фагоцитарная и цитохимическая активность нейтрофилов) в совокупности с данными иммунологических тестов, выявленное насыщение тканей ионами калия и натрия при предраке и раннем раке гортани, коррелирующие со степенью злокачественности опухоли по сравнению со «здоровой» слизистой оболочкой гортани, могут быть использованы для своевременного устранения нарушений гомеостаза и коррекции лечения.
Отмеченные изменения кровотока в гортани в зависимости от реографических отклонений можно рекомендовать для уточнения диагноза предраковых заболеваний и объективизации стадии опухолевого процесса.
Применение спелеотерапии в пылеопасных цехах промышленных предприятий дает возможность уменьшить рецидивы предраковых заболеваний в гортани, что сократит группу «риска» по возникновению заболеваний злокачественными новообразованиями гортани. В дополнение к существующим методам лечения целесообразно применять иглорефлексотерпию (ИРТ) при предраковых заболеваниях гортани, что позволит сократить сроки лечения этого контингента больных в стационаре на 4-5 дней.
Клинико-морфо-иммунологические особенности опухолевого процесса могут использоваться для диагностики, прогнозирования и выбора метода лечения у больных с ранними формами рака гортани.
Положения, выносимые на защиту:
-
На основании комплекса патогенетически значимых критериев, характеризующих реакцию организма (система иммунитета, функциональная активность нейтрофилов, уровень сывороточных макроглобулинов - АБГ и МГ) и изменений, проявляющихся на местном уровне в процессе развития предрака (водно-электролитный баланс, состояние регионарного кровотока гортани), разработан подход для уточнения диагноза и прогнозирования развития предраковых заболеваний гортани и оценки эффективности их лечения.
-
Определение показателей водно-электролитного обмена в ткани раннего рака гортани, уровня сывороточных макроглобулинов - АБГ и МГ, оценка регионарного кровотока гортани являются дополнительными диагностическими критериями для уточнения стадии рака гортани, позволяющими выбрать адекватную тактику лечения.
-
Совокупность клинико-морфологических данных (локализация опухоли, анатомическая форма роста, степень злокачественности опухоли) и уровня сывороточных макроглобулинов (АБГ и МГ) являются прогностическими критериями возникновения продолженного роста и регионарных метастазов опухоли, а также показателями эффективности проведенного лечения.
Апробация работы
Материалы диссертации докладывались и обсуждались на VI съезде оториноларингологов РСФСР (Оренбург, 1990 г.), на Всероссийской конференции «Опухолей головы и шеи » (Томск, 1994 г.), на XXVIII интернациональном обществе развития онкологии, биологии и медицины (Мюнхен, Германия,2000 г.), на XIV съезде отоларингологов России (Сочи, 2001 г.), на заседании Учёного Совета института усовершенствования врачей (Новокузнецк, 2002 г.), на региональном научно-практическом семинаре «Современные методы лечения и реабилитации больных раком гортани» (Томск, 2003), на заседаниях научного общества оториноларингологов Кемеровской области г. Новокузнецка (1989-2005 г.г.),
Публикации
Результаты исследований опубликованы в 55 печатных работах, отражающих основные положения диссертации из них 15 в журналах, рекомендованных ВАК. Получен патент на изобретение (№2067416 от 10.10.96 г. «Способ диагностики стадии рака гортани») и патент на изобретение (№2260807 от 20.09.2005 г «Способ прогнозирования перехода облигатного предрака в ранний рак гортани у мужчин»). Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение от 03.05.2006г. «Способ комплексного лечения хронических функциональных расстройств голоса».
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 288 страницах, включая 14 рисунков и 59 таблиц в тексте, содержит введение, 5 глав, заключение, выводы. Библиографический указатель включает 317 источников, в том числе 192 отечественных и 125 иностранных.
