Разработка патогенетически обоснованной системы нехирургических методов лечения прогрессирующей и осложненной миопии Лазук Александра Викторовна

Содержание к диссертации

Введение

ЧАСТЬ 1. Обзор литературы

Некоторые аспекты патогенеза и лечения миопии 14

1. Биомеханические аспекты патогенеза близорукости 15

2. Нарушение аккомодации как один из основных патогенетических факторов развития и прогрессирования миопии 19

3. Морфологические особенности склеры 32

4. Биохимические показатели склеры при миопии 35

5. Роль микроэлементов в метаболизме склеральной ткани 39

6. Перекисное окисление липидов и антиокислительная защитная система как факторы, регулирующие метаболизм склеральной оболочки глаза 44

7. Иммунологические аспекты патогенеза близорукости 46

8. Фактор дифференцировки пигментного эпителия и его возможная роль в развитии офтальмопатологии 53

9. Некоторые возможности лечения близорукости 61

9а. Возможности укрепления склеры при помощи малоинвазивных методов лечения прогрессирующей миопии 62

96. Подходы к функциональному лечению миопии 64

ЧАСТЬ II. Собственные исследования

Глава 1. Характеристика материала и методов исследования

1.1. Общая характеристика материала 71

1.2. Методы исследования 75

Глава 2. Биохимическая коррекция метаболических нарушений при миопии

2.1 Изучение возможности коррекции микроэлементного состава тканей и сред глаза в эксперименте 85

2.2. Исследование нового средства для малоинвазивного вмешательства в эксперименте 92

2.3. Клиническое изучение воздействия препарата антиоксидантного действия на течение миопии 100

2.4. Отдельные вопросы нарушения аутоиммунного ответа к тканевым антигенам глаза и изучение содержания фибронектина при прогрессирующей миопии 106

Глава 3. Изучение содержания фактора дифференцировки пигментного эпителия сетчатки в теноновой капсуле при миопии и гиперметропии 116

Глава 4. Исследование состояния аккомодации при близорукости и некоторые возможности медикаментозной коррекции аккомодационных нарушений 121

4.1. Изучение динамической рефракции и аккомодации при миопии 121

4.2. Сравнительное изучение влияния препаратов симпатомиметического действия на состояние зрительных функций и аккомодации при прогрессирующей близорукости 126

4.3. Изучение возможности системного применения «Танакана» в лечении прогрессирующей миопии 130

Глава 5. Сравнительная оценка эффективности различных способов функционального лечения прогрессирующей близорукости 132

5.1. Применение инфразвукового пневмомассажа у пациентов с прогрессирующей миопией 133

5.2. Эффективность лазер-стимуляции цилиарной зоны при прогрессирующей близорукости 140

ЧАСТЬ Ш.

Заключение 147

Выводы 163

Список литературы 166

• Биомеханические аспекты патогенеза близорукости
• Фактор дифференцировки пигментного эпителия и его возможная роль в развитии офтальмопатологии
• Исследование нового средства для малоинвазивного вмешательства в эксперименте
• Изучение динамической рефракции и аккомодации при миопии

Введение к работе

Проблема прогрессирующей миопии не только не теряет со временем

своей остроты, но и, напротив, приобретает все большую актуальность. Мультифакториальность заболевания, недостаточная изученность, как отдельных звеньев патогенеза, так и их взаимодействия не позволяют в полной мере создать стройную систему лечения близорукости.

Как известно, наряду с нарушением аккомодационной функции, одним из ведущих патогенетических факторов возникновения и прогрессирования миопии, сопровождающегося удлинением глазного яблока в передне-заднем направлении, является растяжение и ослабление склеральной оболочки глаза, связанное с развитием в ее соединительной ткани дистрофического процесса (Э. С. Аветисов, 1986). Сопровождающие растяжение склеры патологические изменения внутренних оболочек глаза приводят к тяжелым последствиям, включая инвалидность по зрению (Е. С. Либман и соавт., 1990), что обусловливает необходимость комплексного подхода к изучению патогенетических механизмов прогрессирующей миопии. Только такой подход открывает путь к ранней диагностике неблагоприятного течения миопии, дает возможность разработать новые эффективные методы, направленные на нормализацию аккомодационной способности, коррекцию метаболизма внутренних оболочек глаза, а также на оптимизацию опорных (биомеханических) свойств склеры, что позволит повысить действенность профилактики и результативность лечения прогрессирующей миопии.

Актуальность исследования

Лечение прогрессирующей близорукости можно условно разделить на хирургическое и нехирургическое (функциональное и медикаментозное), причем если показания к хирургическому лечению и сроки его проведения достаточно четко определены (Е.П.Тарутта, 1993), то нехирургические

7 способы, при всей их многочисленности и разнообразии, применяются достаточно бессистемно, а, следовательно, и неэффективно.

Изучение новых или малоизвестных звеньев патогенеза на тканевом, клеточном и биохимическом уровнях, их взаимодействия, позволит регулировать тонкие биохимические процессы, нормализовать биомеханические свойства тканей и оболочек глаза и повысить эффективность диагностики неблагоприятного течения заболевания.

Комплексный подход к лечению, учитывающий всю сложную систему патогенеза близорукости, позволит разработать новые эффективные методы нормализации аккомодационной способности глаза, коррекции метаболизма, укрепления склеры и тем самым повысит действенность профилактики и результативность лечения прогрессирующей миопии. В этой связи разработка системы патогенетически ориентированных воздействий приобретает особую важность.

Цель работы

Разработка патогенетически ориентированной системы нехирургического лечения прогрессирующей миопии, предусматривающей воздействие на различные звенья ее патогенеза: расстройства аккомодации, гемодинамические нарушения, дистрофические изменения во внутренних оболочках глаза и склере.

Основные задачи работы:

1. Исследовать особенности влияния на состояние аккомодационного аппарата глаза различных видов функционального лечения, применяемых в офтальмологии (кардиоимпульсный инфразвуковой пневмомассаж, лазер-стимуляция цилиарной зоны).

2. Определить показания, сроки, частоту применения и сочетаемость методов функционального лечения.

3. Изучить соотношение показателей динамической рефракто- и пупиллометрии и аккомодометрии у взрослых пациентов с миопией и астенопией при помощи инфракрасного рефрактометра "PlusOptix" как прибора, наиболее приемлемого для скрининг-исследования.

4. Изучить связь состояния антиокислительной системы пациентов с прогрессирующей близорукостью с развитием периферических витреохориоретинальных дистрофий (ПВХРД).

5. Апробировать в клинике средство местной антиоксидантной защиты - глазные лекарственные пленки с эмоксипином при прогрессирующей миопии.

6. Разработать средство консервативного лечения прогрессирующей и осложненной близорукости, предусматривающее использование в качестве ретинопротектора и склероукрепляющего средства соединения цинка с пиридоксином и оценить его эффективность в эксперименте.

7. Разработать способ местного пролонгированного медикаментозного воздействия на склеральную оболочку глаза, предусматривающий сочетанное воздействие базового состава для склероукрепляющих инъекций и глазных лекарственных пленок с пирацином, и изучить его эффективность в эксперименте.

8. Изучить целесообразность использования при лечении близорукости лекарственных препаратов, влияющих на аккомодацию (мезатон, ирифрин) и сосудистую систему (танакан), и оценить эффективность их применения при лечении миопии и аккомодационных нарушений.

9. Провести сравнительное исследование системной продукции фибронектина, участвующего в процессах синтеза соединительной ткани, при осложненном и неосложненном течении прогрессирующей близорукости у детей и подростков.

10. Провести сравнительное иммуногистохимическое изучение содержания фактора дифференцировки пигментного эпителия сетчатки (PEDF) в теноновой капсуле пациентов с различными видами рефракции (миопия, гиперметропия).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Основными критериями выбора функционального метода лечения являются скорость прогрессирования, состояние аккомодационного аппарата, характер течения миопии и возраст пациента. Определены показания и последовательность применения указанных методов: при запасе относительной аккомодации (ЗОА) менее -1,5 дптр наиболее эффективным является инфразвуковой пневмомассаж, при ЗОА -2,0 дптр и более -комбинированное воздействие, включающее лазер-стимуляцию и пневмомассаж. Наиболее выраженное положительное воздействие на состояние зрительных функций лазер-стимуляция оказывает при анизометропической миопии и миопии средней степени.

2. Антиоксидантная терапия целесообразна на самых ранних стадиях заболевания: применение глазных лекарственных пленок (ГЛП) с эмоксипином и пиридоксином повышает антиокислительные резервы глаза, замедляет развитие ГТВХРД и снижает скорость прогрессирования миопии.

3. Разработанное новое средство антиоксидантной защиты - ГЛП с координационным соединением цинка с пиридоксином (пирацином) -стимулирует биосинтетическую активность фибробластов и образование коллагена, способствует формированию изначально нереализованных химических связей с участием цинка, что обеспечивает в дальнейшем структурную стабильность коллагеновых волокон склеры. Местное

10 применение в течение 2-3 недель ГЛП с пирацином приводит к увеличению концентрации цинка во внутренних оболочках глаза - сетчатке и хориоидее, а также в склере и к повышению уровня антиоксидантной защиты сред и тканей глаза.

4. Впервые проведенное прижизненное исследование содержания фактора дифференцировки пигментного эпителия сетчатки в теноновои капсуле пациентов с миопией и гиперметропиеи позволяет предположить, что в теноновои капсуле пациентов с гиперметропиеи происходит ограниченный протеолиз фактора PEDF, который подавлен у пациентов с прогрессирующей миопией. При этом спектр активностей PEDF качественно изменяется, что может быть связано с нарушением в системе взаимодействия фоторецепторов сетчатки и соединительно-тканных структур оболочек глаза.

5. Впервые установлена связь между содержанием фибронектина (ФН) в сыворотке крови и развитием ПВХРД: снижение концентрации ФН при усилении иммунного ответа на коллаген можно расценить как нормальную реакцию на происходящие при прогрессировании миопии изменения тканей глаза. Низкое содержание фибронектина и "дефицит" антител к коллагену ("истощение" иммунного ответа), наблюдаемые при самых тяжелых формах дистрофий, отражают неблагоприятное течение миопии.

6. Данные динамической рефрактометрии, проведенной взрослым пациентам с миопией, обосновывают проведение реабилитационных мероприятий у лиц, предъявляющих астенопические жалобы

Научная новизна исследования:

- разработана патогенетически обоснованная система нехирургических
(функциональных и медикаментозных) воздействий для лечения
прогрессирующей и осложненной миопии;

- разработано новое средство консервативного лечения прогрессирующей и
осложненной миопии - глазные лекарственные пленки с координационным

11 соединением цинка и пиридоксина - препаратом пирацин и показана его эффективность в эксперименте;

- впервые установлена связь между содержанием фибронектина в сыворотке
крови и развитием периферических витреохориоретинальных дистрофий;

- впервые проведено изучение фактора дифференцировки пигментного
эпителия по его содержанию в теноновои капсуле пациентов с миопией и
гиперметропией и выявлено нарушение его протеолиза при
прогрессирующей близорукости;

впервые изучена связь состояния антиокислительной системы с развитием ПВХРД и предложено средство антиоксидантной терапии;

впервые проведено сравнительное изучение динамической рефракто- и пупиллометрии у взрослых пациентов с астенопическими явлениями при миопии и эмметропии;

экспериментально разработан новый способ малоинвазивного склероукрепляющего лечения прогрессирующей миопии и профилактики метаболических нарушений в оболочках миопического глаза - сочетанное применение глазной лекарственной пленки с пирацином и полимерной композиции для склероукрепляющих инъекций.

Практическая значимость работы

разработаны показания, последовательность и сроки проведения функционального лечения прогрессирующей миопии;

определено место нехирургических методов в системе лечения прогрессирующей миопии;

оценена эффективность лазер-стимуляции цилиарной зоны в отдаленные сроки наблюдения;

разработан комплекс функциональных методов лечения прогрессирующей близорукости, включающий кардиоимпульсный инфразвуковой пневмомассаж и лазер-стимуляцию цилиарной зоны;

12 разработан новый способ малоинвазивного склероукрепляющего вмешательства - сочетание введения под тенонову капсулу глазной лекарственной пленки с пирацином и базового состава для ИСУ; -показана эффективность и определены показания к применению препаратов симпатомиметического действия при лечении прогрессирующей миопии и астенопии;

- апробировано в клинике новое средство антиоксидантной защиты -глазные лекарственные пленки с эмоксипином и пиридоксином.

Внедрение результатов в практику

Материалы диссертации внедрены в клиническую практику работы отдела патологии рефракции, бинокулярного зрения и офтальмоэргономики; детского консультативно-поликлинического отделения МНИИ ГБ им.Гельмгольца; центральной областной клинической больницы г.Тулы; офтальмологического отделения детской клинической больницы г.Иваново.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации были доложены на международных конференциях по миопии: VII (Хаконе, 1996), VIII (Бостон, 2000), X (Кембридж, 2004); международных конгрессах общества исследователей глаза (Париж, 1998; Женева, 2002; Аликанте, 2003); на международном симпозиуме «Близорукость, нарушения рефракции, аккомодации и глазодвигательного аппарата» (Москва, 2001); на 3 межрегиональном семинаре по биомеханике глаза (Москва, 2002); на научно-практической конференции МНИИ ГБ им.Гельмгольца (2000); на заседании детской секции московского научного офтальмологического общества (апрель 2004).

Структура диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, пяти глав, включающих описание материалов и методов собственных

13 исследований, результатов исследования и их обсуждение, заключения, выводов, списка литературы. Список литературы включает в себя 414 публикаций, в том числе 203 отечественных и 211 иностранных источников. Диссертация изложена на 207 страницах и включает в себя 24 таблицы и 22 рисунка.

ЧАСТЬ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Некоторые аспекты патогенеза и лечения миопии

Прогрессирующая миопия остается одной из актуальных проблем в офтальмологии, что обусловлено широким ее распространением, а также склонностью к развитию осложнений. Осложненная близорукость является, по разным данным, 2-7-й причиной инвалидности по зрению в развитых странах мира (Вургафт М.Б., 1990; Либман Е.С., 2001; Ферфильфайн И.Л., 1997). В настоящее время большинство исследователей разделяют мнение о том, что по своему происхождению, течению и прогнозу близорукость неоднородна. Выделяют две формы миопии - простую (или «физиологическую», «школьную») и патологическую (или осложненную, «злокачественную», «дегенеративную»). По мнению проф. В.В.Волкова, эти две формы достаточно четко различаются между собой: первая (и наиболее частая), как правило, возникает в школьном возрасте в связи с напряженной зрительной работой, не отягощена генетически, не превышает 3,0 дптр, не сопровождается развитием осложнений и функциональными расстройствами и является, по сути, биологическим вариантом нормального развития глаза. Вторая форма является наследственным или врожденным заболеванием, связанным с пороками развития соединительной ткани, развивается равномерно во всех возрастах, вне связи со зрительным трудом, характеризуется значительным удлинением ПЗО, высокой степенью и скоростью прогрессирования, различными патологическими проявлениями со стороны глазного дна, приводящими к необратимому снижению зрительных функций (Водовозов A.M., 1985, 1986).

Однако существует немало фактических данных о том, что не только
врожденная, но и рано приобретенная, и даже возникшая в школьном
возрасте близорукость может сопровождаться тяжелыми

инвалидизирующими осложнениями, и в их возникновении генетические факторы играют хоть и важную, но не определяющую роль. Патогенез осложненной миопии по-прежнему остается во многом не изученной и

15 чрезвычайно актуальной проблемой (Авербах Ф.А., 1971; Аветисов Э.С., Винецкая М.И., 1979; Ходжабекян Н.В., 1997; Balacco-Gabrieli С, 1993; Eichhorn G.L., 1979). Для определения тактики лечения необходимо углубленное изучение многочисленных патогенетических факторов, так как только синтез знаний, полученных в результате исследований, может помочь выбрать правильный подход к воздействию на различные звенья патогенеза и предотвратить развитие осложнений. В настоящем обзоре мы остановимся на важнейших, с нашей точки зрения, вопросах патогенеза и известных методах лечения.

1. Биомеханические аспекты патогенеза близорукости

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что прогрессирующая миопия связана с аксиальным удлинением глазного яблока. Однако патогенетический механизм, лежащий в основе этого процесса, до сих пор остается неясным. Предлагаются различные биомеханические подходы для раскрытия патогенеза миопии (И. Л. Ферфильфайн, 1974; А. И. Дашевский и соавт., 1977; Е.Н.Иомдина, 1984, 2000; P. R. Green, 1980, 1991; A. Arciniegas el al., 1986, 1987; E.Friedman et al., 1989; G.R.Bell, 1993). В качестве основных биомеханических факторов, в той или иной степени участвующих в формировании миопической рефракции, рассматриваются аккомодация, конвергенция, ВГД и склеральная оболочка глаза.

Чрезмерное и длительное напряжение аккомодации вследствие напряженного зрительного труда на близком расстоянии, по мнению многих авторов, способствует формированию миопической рефракции (Е. Ong, К. Ciuffreda, 1997). Предлагаются различные биомеханические механизмы, посредством которых осуществляется связь между аккомодацией, зрительной работой и развитием миопии: натяжение сосудистой оболочки, повышение внутриглазного давления, органические изменения формы хрусталика, застой крови и другие (В.И.Добровольский, 1885; В.В.Волков, 1990; А. И. Дашевский, 1962; О.Г.Левченко. 1983; А.П.Нестеров, 1973;

16 Б. Л. Радзиховский, 1966; A. J. Coulombre, 1956, F.Young, 1977, 1991; T.Kelly, 1981; A. Iwanoff, 1969; K.Lindner, 1946; T.Sato, 1986). Ha возможную роль локальных биомеханических нарушений процесса аккомодации в генезе прогрессирующей миопии указывают, например, данные о приостановке прогрессирования при применении циклоплегических (т.е. временно "выключающих" аккомодацию) медикаментозных средств, в первую очередь атропина (R. Н. Bedrossian, 1978, 1979). Однако клинические наблюдения, а также данные экспериментальных исследований о развитии миопии у животных в отсутствие аккомодации (Е. Raviola and Т. Wiessel, 1985; F. Schaeffel et al. 1990) говорят о том, что не аккомодация сама по себе, а существование оптической дефокусировки (и нечеткого изображения на сетчатке) вследствие нарушения аккомодационной способности может явиться триггерным механизмом миопии. Натяжение же сосудистой оболочки глаза, возрастающее в процессе аккомодации, не может, вопреки гипотезе F. Newmann (1929) и F. Young (1981), привести к удлинению передне-задней оси глаза. Это убедительно показал G. Van Alphen (1961, 1990), проводивший на трупных глазах тщательные эксперименты по измерению растяжения хориоидеи под действием ВГД. Данные, которые он получил, свидетельствуют о том, что, хотя аккомодация и увеличивает механическое напряжение в сосудистой оболочке, это не может привести к развитию миопии, поскольку одновременно уменьшается давление в супрахориоидальном пространстве и, соответственно, снижается механическое воздействие на склеральную оболочку глаза.

Конвергенция, которая, как и аккомодация, представляет собой нормальный физиологический механизм, активно участвующий в работе глаз на близком расстоянии, некоторыми авторами рассматривается в качестве патогенетической причины развития миопии (F. Donders, 1864; С. Von Arlt, 1876; L. Muller, 1926; P. Green, 1980; А. И. Дашевский, 1962). Считается, что в основе удлинения глаз в передне-заднем направлении лежит механическое

17 воздействие экстраокулярных мышц во время конвергенции, причем речь идет как о механическом давлении мышц, вызывающем увеличение ВГД, так и о натяжении склеры в задней полусфере глазного яблока, а именно в участках прикрепления мышц, вследствие сокращения последних. P. Green (1980, 1991), активно развивающий данную гипотезу, считает, что силы и механические напряжения, вызванные чрезмерной работой наружных мышц (преимущественно косых) приложены именно в задней половине глазного яблока. Обусловленное этим постоянное повышение ВГД и растяжение склеры приводит к деформации глазного яблока, которое приобретает форму вытянутого эллипсоида, что, в свою очередь, усугубляет ситуацию, поскольку чем выше давление и радиус кривизны поверхности заднего полюса, и, соответственно, тоньше оболочки глаза, тем больше становится их механическое напряжение (М. Cahane, Е. Bartov, 1992).

Что касается влияния напряжения аккомодации и конвергенции на увеличение внутриглазного давления и, как возможное следствие, на развитие миопии, и вообще, патогенетической роли последнего в этом процессе, то здесь нет пока окончательного ответа.

С одной стороны, имеются данные об относительно более высоком (хотя и в рамках возрастной нормы) уровне офтальмотонуса в миопических глазах, по сравнению с эмметропическими и гиперметропическими (Ю. Н. Кондратенко, 1990; В, И. Лапочкин, 1989; М. Abdalla, М. Hamdi, 1970; A. Tomlinson, С. Phillips, 1970; F. Deodati et al., 1974; R. David et al, 1985; M.Edwards, B.Brown, 1993; M.Edwards et al., 1993). Косвенным подтверждением этого обстоятельства, возможно, является относительно частое сочетание миопии с глаукомой (Т. Kelly, 1981; D. Lotufo et al., 1989; A. Knapp, 1925; L. Mastropasqua, 1992;) и сходство некоторых сопутствующих этим заболеваниям клинических особенностей (G. Bell, 1993). К ним относятся, в первую очередь, наличие аномалий в углу передней камеры миопических глаз (Ю. Н. Кондратенко, 1990; J. Govin, 1934, В. Curtin, 1988), а также положительный ответ в виде повышения ВГД на стероидный

18 провокационный тест у лиц с высокой миопией (W. Rongfand, G. Bingkuan, 1984; J.Thomas, R. Pruett, 1986). Существует даже крайняя точка зрения T.Kelly (1981), который считает миопию одной из разновидностей глаукомы. С другой стороны, имеется целый ряд работ, в которых роль ВГД в генезе миопии подвергается сомнению. Во-первых, поиск общих для высокой миопии и глаукомы ультраструктурных аномалий трабекулярной сети либо не увенчался успехом (S. Rehak, К. Cubena, 1984,1985), либо показал наличие незначительных патологических изменений угла передней камеры (причем лишь в темпоральной его части) у пациентов с высокой миопией (S.-Y. Lin et al., 1998). В. И. Лапочкин (1997) обнаружил органическую патологию угла передней камеры только у 7% пациентов с миопией различной степени. Во-вторых, достоверная связь между уровнем ВГД и рефракцией в настоящий момент не выявлена, а тенденция к его повышению, отмечаемая выше перечисленными авторами, может быть следствием миопии (из-за увеличенного объема миопического глаза), а не ее причиной. (A. Tomlinson, C.Phillips, 1972; C.Phillips, 1990; R.David et al., 1985; L. Bonomi et al., 1982; G. Daubs, R. Crick, 1981; S. Ziobrowski, H. Zygulska-Mach, 1986; I. Kragha, 1987; M.Edwards, B.Brown, 1996). Если считать относительно повышенный офтальмотонус фактором риска прогрессирования миопии у детей, то тогда трудно объяснить, почему применение Р-блокаторов не снижает его темпа (Е. Goldschmidt, 1990; H.Jensen, 1992). Наконец, целенаправленное экспериментальное исследование по моделированию миопии у обезьян показало, что существенное удлинение глазного яблока (на 2-3 мм) не сопровождалось повышением ВГД, но вызывало структурные изменения в склере, подобные тем, которые описаны в глазах людей с высокой миопией (М. Funata, Т. Tokoro, 1990). В эксперименте на цыплятах непосредственное (интравитреальное) измерение ВГД также не выявило его увеличения в процессе развития миопии (J. Wilkinson, W. Hodos, 1991). В то же время сами сторонники гипотезы причинной роли повышения ВГД в развитии миопии

19 подчеркивают, что этот фактор может сыграть роль только в случае ослабленной, генетически неполноценной или истонченной склеры (G. Bell, 1980; A. Archiniegas et ai, 1986; R. Pruett, 1988; J. Wozny, 1990).

Таким образом, миопия является сложным мультифакториальным заболеванием, при котором необходимо определить не столько первичность или вторичность патогенетических факторов, сколько найти пути своевременного (одновременного или последовательного) воздействия на них в процессе развития патологических изменений.

2. Нарушение аккомодации как один из основных патогенетических факторов развития и прогрессирования миопии

Трехфакторная теория патогенеза миопии Э. С. Аветисова (1971, 1986), обобщающая обширный клинический и экспериментальный материал, считает ослабленную аккомодационную способность глаза пусковым звеном возникновения и развития близорукости. Этот фактор сложно взаимодействует с генетической детерминированностью уже на первом этапе развития близорукости. Третье звено - взаимосвязь патологически измененной, ослабленной склеры и ВГД - обычно проявляет себя в стадии развитой миопии, однако не исключена возможность формирования миопии, начиная и с этого звена (Э. С. Аветисов, В. Н. Сорокин, 1965; Э. С. Аветисов, 1986).

Под аккомодацией человеческого глаза подразумевается увеличение преломляющей силы хрусталика с целью получения четкого изображения на сетчатке предметов, находящихся на конечном расстоянии от глаза.

Несмотря на то, что предположения о роли хрусталика в этом процессе высказывались давно (Рене Декарт, 1677; Томас Юнг, 1801) экспериментально обосновал этот факт Герман Гельмгольц (Helmholtz Н., 1855). С помощью сконструированного им прибора - офтальмофакометра, он показал, что при перефокусировке глаза с дальнего на ближний объект происходит увеличение кривизны поверхности хрусталика (в основном,

20 передней). Гельмгольц предположил, что это обусловлено сокращением ресничной мышцы и связанным с ним ослаблением натяжения волокон ресничного пояска, который в покое поддерживает хрусталик в плоском состоянии.

Несмотря на прошедшие полтора века, теория Гельмгольца и сегодня сохраняет свою актуальность, потребовав лишь некоторых уточнений и дополнений. Так, реальный объем аккомодации у молодых людей (более 10,0 D) не может быть объяснен только изменением формы хрусталика. Gullstrand А., (1909) предположил, что вещество хрусталика неоднородно, в нем имеется более сильно преломляющее ядро, которое при напряжении аккомодации также меняет свою форму. Позже Э.Фишер (1932) с помощью электронной микроскопии сумел увидеть это ядро.

Существенно изменилось представление о структуре и функции поддерживающего аппарата хрусталика, то есть ресничного пояска. По современным данным, она состоит из трех порций: передней, начинающейся у дистального конца ресничной мышцы и заканчивающейся на передней поверхности хрусталика, задней, начинающейся там же и заканчивающейся между передней пограничной пластинкой стекловидного тела и задней капсулой хрусталика, и средней, самой короткой, начинающейся между цилиарными отростками и заканчивающейся непосредственно на экваторе хрусталика. По мнению современных исследователей (Кошиц И.Н., Светлова О.В., 2002) передняя порция играет основную роль изменения кривизны передней поверхности хрусталика, задняя поджимает стекловидное тело, а средняя - обеспечивает дополнительное удержание по центру оптической оси глаза внутреннего содержимого хрусталика (за счет растягивания экватора) при аккомодации вдаль.

Другим важным результатом является то, что цилиарная мышца (а не только цилиарное тело как секреторный орган) участвует не только в аккомодации, но и в регуляции тока внутриглазной жидкости, воздействуя как на увеосклеральный, так и на классический трабекулярный отток (И.Н.

21 Кошиц, О.В.Светлова, 2002; В.В.Волков, 1997; А.П.Нестеров, 2002). Появились и другие теории аккомодации, отличные от теории Гельмгольца. Наиболее известна теория Пфлюка - Чернинга - Норденсона. Полагая, что активный физиологический процесс усиления рефрации никак не может быть связан с пассивным ослаблением натяжения ресничного пояска, эти авторы считали, что главным фактором, обеспечивающим изменение формы хрусталика, является связанная с сокращением ресничной мышцы подача вперед наружных отделов цилиарного, а за ним и стекловидного тела, их активное совместное давление на периферическую часть хрусталика и, вследствие этого, выстояние кпереди его центральной части. Из российских авторов эту точку зрения поддерживал А.И.Дашевский (1962). В последнее время переднему отрезку стекловидного тела приписывается не активное, но все же явное участие в акте аккомодации (Coleman, 1970; Кошиц И.Н., Светлова О.В., 2002).

Абсолютно другая теория аккомодации недавно предложена американским офтальмологом Р.Шахаром (Schachar R.A., 1992, 1999), предложившим хирургическое лечение пресбиопии. Возможно, последнее и имеет какие-то основания, хотя и требует более серьезных доказательств, но теория аккомодации Шахара, которая прямо противоположна теории Гельмгольца, вызывает большое количество вопросов: по его мнению, при сокращении ресничной мышцы происходит не расслабление, а наоборот, натяжение ресничного пояска, которое вызывает уплощение хрусталика на периферии и выбухание его центра, что противоречит законам механики.

Таким образом, теория Гельмгольца, в основном сохраняет свою актуальность. Признание неоднородности хрусталика, особой роли поддерживающего аппарата и важной роли переднего отдела стекловидного тела, как исполнительных механизмов аккомодации, только дополняют и уточняют ее положения.

22 а. Методы исследования аккомодации

Наиболее простым способом исследования является определение положения ближайшей и дальнейшей точек ясного видения с помощью приборов, называемых проксиметрами, аккомодометрами, или оптометрами.

Некоторые аккомодометры, используя феномен Шейнера, позволяют с определенной долей вероятности определить и точку относительного покоя аккомодации - темновой фокус (punctum neutrale).

Вторым распространенным клиническим методом является исследование относительной А., то есть изменения оптической установки двух глаз при фиксированном состоянии конвергенции - дивергенции.

В последние годы интерес к относительной аккомодации появился и в западной литературе. D.Goss (1983,1991) был первым, кто употребил термин positive relative accomodation (PRA) в связи с развитием миопии.

В нашей стране измерение ЗОА является фактически единственным тестом, широко вошедшим в практику детской офтальмологии в связи с простотой, доступностью и достаточной информативностью метода, не требующим дополнительного оборудования.

Следующим методом исследования аккомодации является глазная эргография. Предположенная Berons в 1974 году для исследования зрительного утомления, она была внедрена в практику Э.С.Аветисовым и сотрудниками в 1970-е годы при изучении связи аккомодации с развитием миопии у детей и подростков (Э.С. Аветисов, 1999). Первоначальные варианты эргографа были усовершенствованы (Э.С.Аветисов, К.А.Мац, 1973, В.В.Волков, А.Б. Парпаров, 1975), однако не получили широкого распространения в клинике, так как исследование требует большого времени и, для получения устойчивых результатов, серьезной тренировки исследуемого.

Оригинальным методом оценки аккомодации является определение оптической установки глаза к трем зонам (дальней -5 м, промежуточной - 1 м и ближней - 0.33 м) с помощью лазерного оптометра (С.Л.Шаповалов,

23 1977). По идее автора, в дальней зоне должен в норме отмечаться легкий гипер-ответ, в промежуточной, соответствующей относительному покою аккомодации - нормо-ответ, и в ближней, соответствующей напряжению аккомодации - гипо-ответ, то есть несоответствие величины аккомодационного ответа величине аккомодационного стимула.

Метод получил распространение не столько для исследования аккомодации, сколько для ее тренировок (Э.С. Аветисов, Г.Л.Губкина и др., 1993).

На сегодняшний день самым совершенным методом измерения аккомодации является объективная регистрация аккомодационного ответа на аккомодационный стимул в реальном режиме времени с помощью инфракрасного регистрирующего оптометра. После многих экспериментальных аппаратов (Campbell, F.W., 1957) фирмой Nidek был создан аккомодометр-аккомодограф Nidek-2000, позволяющий измерять аккомодационный ответ в двух режимах: I - быстрого ответа на скачкообразное перемещение стимула из бесконечности на 333 мм (3.0 D ) и обратно и II - следования оптической установки глаза за медленно движущимся стимулом от бесконечности до максимального приближения (М.Г. Колотов, 1997,1999).

Наиболее спорным является вопрос об оценке тонической аккомодации. В оптометрах для этой цели применяют дырчатые диафрагмы, при лазерной оптометрии оценивают аккомодационный ответ на стимул, находящийся на расстоянии 1 м. В.В.Волков (1976) предложил использовать для этой цели тест с кобальтовым стеклом, вырезающим среднюю часть видимого спектра. Ю.З. Розенблюм (1993, 1997) предпочитает использовать термин "привычный тонус аккомодации", понимая под ним разницу между сфероэквивалентом объективной рефракции (полученной на авторефрактометре) в состоянии циклоплегии и без нее, что на наш взгляд, является наиболее объективным и отражает состояние тонической аккомодации.

Итак, современные методы дают возможность получить следующие характеристики аккомодации: объем абсолютной аккомодации (разность между РР и PR на аккомодометре); запас относительной аккомодации; работоспособность цилиарной мышцы или устойчивость аккомодации на эргографе; ответ аккомодации в трех зонах на лазерном оптометре; объективный ответ аккомодации на перемещающийся к глазу и от глаза стимул; привычный тонус аккомодации.

Пока наиболее прочно вошли в клиническую практику второй и шестой показатели.

б. Аккомодация и возраст.

Исследованиям Л.Х.Хухриной (1970), Е.И.Ковалевского и М.Р.Гусевой (1996) выявлено отсутствие аккомодации у новорожденных. Рефракция скиаскопически определялась как миопия средней степени, независимо от предъявленных объектов. Лишь после циклоплегии выявилась истинная аметропия, большей частью слабая гипериметропия, так как для новорожденных характерен не истинный спазм аккомодации.

Однако, уже начиная с недельного возраста пациента, многие исследователи, используя методику динамической скиаскопии (Haynes Н., White B.L. et al., 1965; Atkinson J. et al., 1977; Kalnius, I.V., Bruner, J.S., 1973), выявили наличие аккомодационного рефлекса у младенцев. И все же только количественные измерения положения РР и PR могли бы дать истинную динамику развития аккомодации. Все классические кривые возрастных изменений объема аккомодации (Donders F.C., 1864; Duane,A., 1912; Е.М.Белостоцкий, 1965; С.Л.Шаповалов, 1976) начинаются с 18-20 лет и имеют только нисходящее колено. Используя проксиметр и методику С.Л.Шаповалова, был исследован объем аккомодации у детей в возрасте от 5 до 16 лет (Ю.З.Розенблюм, Т.Я.Святковская, 1996) и получено восходящее колено кривой аккомодации, причем перегиб приходится на возраст 10-12 лет, а нисходящее колено ближе всего к кривой С.Л.Шаповалова. Несколько

25 отличные данные получили В.И. В.И.Сердюченко и И.А.Вязовский (1997), использовавшие диафрагму с двумя отверстиями (феномен Шейнера).

Таким образом, аккомодационная функция имеет период развития, соответствующий дошкольному и раннему школьному возрасту, период относительной стабильности 12-25 лет и период угасания (25-60 лет)

Исследования связи состояния аккомодации с видом рефракции дали неоднозначные результаты. Обычный объем аккомодации при слабых степенях обоих видов аметропии остается в пределах нормы. Лишь при средних и, особенно, высоких их степенях он заметно снижается, особенно выражено это снижение при миопии, что вполне объяснимо вторичным ее ослаблением вследствие неупотребления.

Между тем, уже давно приобретенную (особенно в школьном возрасте) миопию пытаются связать с патологией аккомодации. Особенно интенсивно развивали эту идею японский офтальмолог Tikasi Sato (1957; 1981) и А.И. Дашевский (1962). Суть ее состоит в том, что благодаря предварительной нагрузке - чтению и письму цилиарная мышца пребывает в состоянии стойкого перенапряжения. Постепенно этот "спазм" аккомодации переходит в истинную миопию. Однако, как показали исследования разных авторов (Ш.Фаллух, 1983; О.В.Поскурина, Кушнаревич Н.Ю., 2002) первичный тонус аккомодации, то есть разница между циклоплегической и естественной рефракцией при миопии не повышен, а снижен по сравнению с другими видами рефракции, что полностью согласуется с теорией проф. Э.С.Аветисова (1965). Он предположил, что не спазм, а, наоборот, слабость аккомодации и неспособность ее справиться с нарастающей зрительной нагрузкой на близком расстоянии является тем пусковым механизмом, который запускает удлинение оси глаза и, следовательно, переход его к миопии.

Однако, первые попытки доказать это с помощью обычного определения объема аккомодации не дали результата: этот показатель практически не отличался при эмметропии и слабых аметропиях. Только при использовании

26 эргографии (Э.С.Аветисов, К.А.Мац, 1973) оказалось, что и при начальной миопии она резко понижена. Далее выявилось, что не менее чувствительным критерием оказался запас относительной аккомодации. Именно этот показатель существенно снижен не только у детей, у которых уже развилась миопия, но и у тех, у кого она развивается впоследствии.

В настоящее время все чаще встречается функциональное нарушение зрения, связанное с длительной напряженной зрительной работой. Эти нарушения были выявлены у операторов-микроскопитов в электронной промышленности, у сортировщиков алмазов в "Гохране", а в последнее время - у специалистов по компьютерной графике. Было установлено, что после нескольких лет зрительно-напряженной работы развивается синдром, который назвали профессиональной офтальмопатией (Э.С.Аветисов с соавт.1995, Фейгин А.А., 2001). Ведущими симптомами этого синдрома являются изменения аккомодации, хотя вовлекаются в него и другие системы зрения: бинокулярное равновесие, частотно-контрастная чувствительность, КЧСМ. Профессиональная офтальмопатия может развиваться в любом возрасте, хотя пик ее начала приходится на возраст 30-35 лет.

В отличие от "юношеской слабости" аккомодации во всех случаях главным симптомом является уменьшение объема абсолютной аккомодации, причем может проходить за счет разных ее компонентов. Наиболее типичным является приближение дальнейшей точки ясного видения или, иначе говоря, развитие профессиональной миопии: это так называемая миопическая форма профессиональной офтальмопатии. У более старших работников ведущим является удаление ближайшей, а часто и дальнейшей точек ясного видения: это гиперметропическая форма, приводящая к ранней пресбиопии. В тех случаях, когда ближайшая точка удаляется, а дальнейшая приближается, можно говорить о смешанной формой, т.е. одновременно и с миопией, и с пресбиопией. Как правило, все случаи этого патологического состояния, независимо от его формы, сопровождаются тяжелой астенопией.

27 В целом, изучение аккомодации как при профессиональной офтальмопатии, так и ее нарушения при близорукости представляют значительный интерес для исследователей, так как глубокое понимание механизмов ее регуляции является необходимым фактором в определении подхода к лечению близорукости или реабилитации пациентов с аккомодационной дисфункцией.

в. Нервная и гуморальная регуляция регуляции аккомодации Автономная нервная система осуществляет центральный и периферический контроль за процессом аккомодации. Предпосылка, что работа на близком расстоянии может приводить к развитию миопии, основывается, в том числе и на том, что нарушение взаимодействия различных звеньев нервной системы вызывает увеличение задней камеры глаза (Stensrom, 1948; Sosrsby and Leary, 1970; Bullmore et al., 1992; Grosvenor and Scott, 1991; Jensen, 1991; McBrien and Adams, 1997). Поскольку не все ясно в этой тонко регулируемой системе, мы можем предположить, что существует некий триггерный механизм, находящийся под автономным контролем и в состоянии баланса между центральной и периферической нервной системой - оптимального баланса между «входящими» и «исходящими» импульсами. Так, например, осуществляется «тонкий» контроль между такими интегративными периферическими элементами, как аккомодация, конвергенция, сужение зрачка, сокращение цилиарной мышцы и снижение внутриглазного давления, причем каждый из этих элементов контролируется центральными механизмами и тесно взаимосвязаны (Gilmartin, В. et al., 1992). При исследовании в эксперименте взаимосвязи между миопией и работой на близком расстоянии, возникают определенные методологические трудности в оценке действия относительно простых фармакологических агентов на автономную иннервацию цилиарной мышцы in vivo. С одной стороны, связь между аккомодацией и развитием миопии абсолютно ясна, с другой стороны, очень сложно выработать стандартные условия для проведения исследования в клинике.

Большинство исследователей применяли холинолитики, такие, как атропина сульфат, для контролирования возникновения и развития миопии, но не достигли успеха (Goldschmidt and Jensen, 1987; Vogel, 1988; Jensen and Goldschmidt, 1991). Результативнее были исследования, в которых те же агенты использовались как антагонисты аккомодации, когда было показано подавление аккомодационного ответа в процессе длительной работы на близком расстоянии и развитие миопии (Gilmartin et al., 1992; Ong and Ciuffreda, 1997, Kennedy R.D. et al., 2000, Siniuta L.A., Tsenberg S.J, 2001).

Использование циклоплегиков для лечения миопии было начато Donders в 1864 г. В последующем исследователи применяли различные антагонисты мускариновых рецепторов, таких, как атропин (Bedrossian, 1979; Yen et al., 1989 Kennedy et al., 2000; Romano, 2000,) и тропикамид (Curtin, 1970; Manny R.E. et al., 2001); антагонисты адренорецепторов, например тимолол малеат (Jensen, 1991); симпатомиметики, например, фенилэфрин (Kelly, 1981). Практически все исследования были проведены методологически одинаково и с одинаковым результатом, однако наибольшее влияние на состоянии рефракции и бинокулярных взаимодействий вблизи оказывает атропин (Goldschmidt, 1990). Экспериментальные данные, полученные при изучении миопии, вызванной зрительной депривацией у макак и землероек (Young, 1965; McKanna and Casagrande, 1981; Raviola and Wiesel, 1990), показали эффективность применения атропина. Однако в случае миопии, вызванной сшиванием век у макак-резус (Raviola and Wiesel, 1990), подобных данных получено не было. Таким образом, эксперимент на цыплятах и землеройках показывает, что использование неселективных антагонистов мускариновых рецепторов, используемых в большинстве клинических исследованией миопии у людей, оказывает тормозящее влияние на развитие близорукости не только за счет воздействия на цилиарную мышцу, но и за счет местного ответа склеры или сетчатки (Stone et al., 1991; Marzani et al., 1994, Leech et al., 1995; Cottriall C.L. et al., 2001) или тока крови в хориоидее (Reiner et al., 1995).

Разумеется, возникает естественный вопрос о влиянии симпатической и парасимпатической иннервации, о взаимосвязи миопии и аккомодации, в особенности, миопии, приобретенной в школьном возрасте - каким образом осуществляется оптимальная интеграция между симпатическим и парасимпатическим компонентами, осуществляющими контроль за аккомодацией (Rosenfield and Gilmartin, 1998).

Схема, представляющая перекрестные связи между

парасимпатическими и симпатическими трансмиттерами и рецепторами пре-и постсинаптических соединений (по Gilmartin В. et al. (1992) Pharmacological effects on accommodative adaptation. Optom. Vis. Sci. 69,276-282 Парасимпатическая часть рецепторы цилиарной мышцы

М (2?)-

*Ах | Мускариновые МЗ (+)

Бета 2 (-)

Альфа 1 (-)
пост-
Симпатическая часть синапс
М - мускариновые рецепторы
А - альфа-адренорецепторы
В - бета - адренорецепторы
АХ - ацетилхолин
НА - норадреналин

В последние годы доказан следующий путь передачи информации: мускариновые рецепторы подтипа МЗ отвечают за сокращение цилиарной мышцы (Pang et al., 1994), а два подтипа альфа- и бета- адренорецепторов связаны с симпатическим подавлением аккомодации, то есть так, как это происходит при отрицательной и положительной аккомодации.

Таким образом, сложный нейро-биохимический механизм регуляции процесса аккомодации определяет и подходы к поиску методов лечения миопии.

Из наиболее известных препаратов были выбраны 2 наибоолее распространенных - 0,5% тимолол малеат (как неселективный бета -адреномиметик) и бета-2-адреномиметик бетаксолол 0,5%. Оба препарата снижали внутриглазное давление, причем снижение ВГД достигало у молодых пациентов 4 мм рт.ст., в отличие от пациентов, получавших в контрольной группе физиологический раствор (Gilmartin et al., 1994) и сопровождалось усилением аккомодации, но не изменяло размер зрачка или кривизну роговицы (Rosenfield and Gilmartin, 1987).

Препараты, влияющие на альфа-адренорецепторы, чаще оказывают более выраженный эффект на сосудистую систему глаза, чем мускариноподобные или бета-адреномиметики. Они стимулируют небольшую часть альфа-1-рецепторы (Zetterstroem and Hahnenberger, 1988). Rosenfield et al.,(1990) продемонстрировал эффект тонической аккомодации в группе молодых испытуемых, получавших агонист альфа-1-адренорецепторов 10% фенилэфрин или 0,5% тимоксамин. Показано, что снижение объема цилиарного тела результате сосудосуживающего воздействия препаратов приводило к возрастанию его диаметра и снижению амплитуды аккомодации примерно на 2 дптр. Сходные данные при применении симпатомиметиков были получены и другими авторами (Biggs et al., 1959; Stephens, 1985; Gimple et al., 1994; Culhane and Winn, 1998). Применение различных типов препаратов в клинике показало, что использование бета-адреноблокаторов (тимолол малеат) не приводит к статистически значимому торможению прогрессированию миопии (Jensen, 1991), в то время как агонист бета-адренорецепторов (изопреналина сульфат или препарат смешанного типа лабеталол) позволяет осущствлять контроль за усилением рефракции (Jensen, 1991; Hosaka, 1988). Длительные экспериментальные исследования, проведенные Luetjen-Drecoll and

31 Kaufmann, (1986a, 1986b) показали, что у животных, получавших в течение 6 мес. тимолол малеат, миопия была на 2 дптр выше, чем у получавших эпинефрин или контрольных животных. Полученные данные позволяют говорить, что возрастание миопии может быть связано с блокадой бета-адренорецепторов или патологическими изменениями трабекулярной сети и цилиарной мышцы.

Достаточно интересными представляется также исследования, посвященные сочетанию использованию циклоплегиков и бифокальных линз. Вообще, интерес к применению бифокальных линз постоянно остается в поле зрения ученых. По мнению Goss and Grossvenor (1996) и Fulk and Cyet (1996) применение бифокальных очков тормозит прогрессирование миопии в случаях орто- и эзофории, не оказывая никакого действия при экзофории. Однако сочетание бифокальной коррекции с длительным применением атропина ряд авторов считает патогенетически обоснованным и необходимым фактором лечения близорукости (Press L.J., 2000; Fulk et al._? 2000; Romano et al., 2000, 2001; Pointer R.W., 2000; Chiang M.F. et al., 2001; Syniuta et al., 2001), и полагает (Romano et al., 2001), что это сочетание может предотвращать развитие патологических изменений на глазном дне. Очевидно, в клинической практике следует действительно чаще применять бифокальную коррекцию, но согласиться с мнением о пролонгированном применении атропина сложно, учитывая данные о резком «скачке» рефракции после его отмены.

Таким образом, несмотря на многочисленные исследования, проведенные в этой области, по-прежнему остается открытым вопрос об эффективности применения симпатомиметиков в коррекции аккомодационных нарушений и, соответственно, лечении близорукости.

32 3. Морфологические особенности склеры

Нормальная склера человека сформирована преимущественно коллагеном 1-го типа, составляющим по разным данным от 70% до 90% ее сухого веса (Э. С. Аветисов, М. И. Винецкая, 1979; Е. Menzel, Т. Radda, 1983; F. Keeley, 1984, Т. Vo et al, 1987). Этот основной белок соединительной ткани синтезируется фибробластами и имеет различные структурные формы. Известной особенностью коллагена является его способность к формированию спирали на всех уровнях организации, от спиральной полипептидной цепи до спиральных волокон в коллагеновом пучке. С точки зрения биомеханики, такая структура ограничивает скольжение элементов друг относительно друга при растяжении и оптимальным образом осуществляет опорную функцию соединительной ткани, испытывающей большие механические нагрузки (В. В. Серов, А. Б. Шехтер, 1981; К. Kiihn, 1985). Молекулы элементарной субъединицы коллагена - тропоколлагена -соединяются «головой» и «хвостом», формируя коллагеновые фибриллы, диаметр которых в склере экваториального и заднего отдела варьирует от 44 до 300 нм, при этом более тонкие фибриллы чаще определяются во внутренних слоях склеры (Л. Д. Андреева, 1980; М. Spitznas, 1971). Широкий диапазон колебаний диаметра фибрилл склеры позволяет отнести их к долгоживущим, что отличает эту ткань от других видов соединительной ткани организма (A. J. Bailey, 1987). Из пучков фибрилл формируются волокна, характеризующиеся волнистой структурой. Вероятно, по этой причине связь между напряжением и деформацией при их растяжении обычно носит нелинейный характер и описывается вязко-упругой моделью (R. Sanjeevi et al., 1982). Коллагеновые волокна в норме обладают сравнительно высокой прочностью при растяжении - 50 - 100 МПа - и высоким модулем упругости - около 100 МПа (Y. Fung, 1981). М. Rondeau et al. (1987) показали, что для исследования микроструктуры нормальной склеры в условиях ее динамического механического нагружения можно использовать сканирующий лазерный акустический микроскоп

При прогрессирующей миопии происходят закономерные изменения ультраструктуры коллагенового каркаса склеры, заключающиеся в диссоциации коллагеновых пучков и в увеличении диапазона колебаний диаметра фибрилл с преимущественным наличием фибрилл (возможно, незрелых) малого диаметра (Т. Э. Николаева, 1973; A. Garzino, 1956; В. Curtin etai, 1979; J. Feher, С. Balacco-Gabrieli, 1991, J. Saulgozis, 1998). В отличие от нормальной склеры, в миопической склере не наблюдается постепенного увеличения размера фибрилл при переходе от внутренних слоев к наружным (К. Sellheyer, М. Spitznas, 1988). Отмечено расщепление фибрилл на субфибриллы, их зернистый распад, а также дезагрегация тропоколлагена. Кроме того, обнаружена особая разновидность фибробластических клеток -фиброкласты, которые активно участвуют в резорбции коллагеновых структур миопической склеры (Л. Д. Андреева, 1980, 1983, Р. Ю. Волколакова, 1980). Эти изменения локализованы не только в области заднего полюса глаза, но и в экваториальном поясе склеральной капсулы (К. Liu et al., 1986). Высказывается мнение о том, что обнаруженные при высокой миопии гистологические аномалии соответствуют прогрессивному растяжению фибрилл склеры (P. Watson, В. Hazleman, 1976).

Эластин, еще один фибриллообразующий биополимер склеры, составляющий около 2% ее сухого веса (R. Moses et al., 1978; Т. Vo et al., 1987), имеет гидрофобную природу наподобие эластомеров. Он состоит из цепей аминокислот, соединенных через определенные промежутки жесткими химическими связями. С возрастом количество эластиновых фибрилл в склере и их диаметр увеличиваются, достигая максимума к 16-22 годам (A. Kanai, Н. Kaufman, 1972). В дальнейшем происходит постепенное снижение числа эластиновых волокон. Они располагаются в основном во внутренних слоях склеры, на границе с сосудистой оболочкой; лишь в склере заднего полюса глаза, этой наиболее растяжимой зоне склеральной капсулы, значительное их количество обнаружено и в средних слоях (R. Weale, 1982; G.Marshall, 1995). Важно отметить, что экваториальная область склеры

34 является наиболее бедной по содержанию эластиновых волокон, что делает ее наиболее уязвимой в биомеханическом отношении в случае развития аксиальной миопии (R. Weale, 1982).

В эластиновых волокнах нормальной склеры и других внутриглазных структур обнаружены компоненты закрученных наподобие каната парных нитей, связанных с соседними компонентами. Такая структура эластина в принципе позволяет волокнам растягиваться до больших упругих деформаций - порядка 200%, обратимо деформироваться при пульсирующих и других периодических нагружениях (В. В. Серов, В. С. Пауков, 1975; С. Daly, 1969). При механическом растяжении эластин, в отличие от коллагена, проявляет линейные свойства.

Единого мнения относительно состояния эластиновых волокон склеры при миопии не существует. A. Kanai, Н. Kaufman (1972), В. Curtin et al. (1979) не обнаружили достоверных патологических изменений этих структур в склере глаз с высокой миопией. Однако тщательные исследования Э. С. Аветисова и соавт. (1979), а также Л.Д.Андреевой (1981) показали, что при высокой миопии количество эластиновых волокон снижается, а их структура, как аморфная, так и фибриллярная, нарушается. Видимо, этот вопрос требует дальнейшего изучения.

Основными компонентами связующего вещества склеры являются гликозаминогликаны (ГАГ), содержание которых в склере глаз взрослых в норме весьма невелико, и тканевая жидкость (Т. Vo et al., 1987). Размер и организация коллагеновых фибрилл в склере контролируются и коррелируют с количеством ГАГ (М. Borcherding et al., 1975, Н. Muir, 1982; К. Trier et al., 1991).

Многие авторы подчеркивают важную роль основной цементирующей субстанции в организации коллагеновых структур, метаболических процессах и поддержании опорной роли склеральной оболочки (Э. С. Аветисов, М. И. Винецкая, 1979; Р. Ю. Волколакова, 1980; В. Curtin, 1970; М. Bordering et al., 1975). Качественные и количественные изменения

35 ГАГ обнаруживаются уже в еклере глаз с миопией слабой степени (Л. Д. Андреева, 1980). Аномальный протеогликановый состав межфибриллярной субстанции, по мнению В. Curtin et al. (1979), может служить одной из принципиальных причин постепенного патологического растяжения склеры вплоть до развития стафиломы. Свидетельством распада протеогликановых комплексов, сопровождающегося разрушением межмолекулярных связей, является выявление в склеральной ткани при миопии свободных ГАГ, которые в норме находятся в связанном состоянии и практически не обнаруживаются при гистохимическом исследовании (Л.Д.Андреева, 1980; S. Rehak, К. Kubena. 1989). Разрушение межуточного вещества представляет собой одно из начальных звеньев в цепи катаболических процессов, развивающихся в склере при миопии, и закладывает основу для последующих деструктивных изменений ее коллагенового каркаса (С. Balacco-Gabrieli et al., 1993).

4. Биохимические показатели склеры при миопии

Склеральная оболочка нормального глаза характеризуется не только морфологической, но и биохимической неоднородностью, т.е. неравномерным распределением основных биополимеров, а также разной направленностью ферментативных реакций в различных участках склеры (Э. С. Аветисов, М. И. Винецкая. 1979).

Структурная неполноценность склеральной ткани при миопии, обусловленная, возможно, дефектным фибриллогенезом, связана с нарушением обмена коллагена. Биохимические исследования выявляют снижение содержания общего коллагена с одновременным повышением уровня его растворимых фракций в задне-экваториальных отделах склеры миопического глаза (Э. С. Аветисов, М. И. Винецкая, 1979; М. И. Винецкая, 1979; Е. Н. Иомдина, 1984; Е. S. Avetisov et al, 1984). Как известно, соотношение между растворимыми и нерастворимыми фракциями определяет степень сформированности и стабильности коллагеновых

36 структур. Так, в еклере глаз взрослых растворимые белковые фракции в норме составляют всего около 2% ее сухого веса (Т. Vo et al, 1987).Соответственно выявленная незрелость миопической склеральной ткани закономерно отражается на ее упруго-прочностных показателях, достоверно сниженных при миопии средней и высокой степени (Е. Н. Иомдина, 1984, М. И. Винецкая и соавт., 1987; Е. S. Avetisov et al., 1984).

Нарушение обмена коллагена в склеральной оболочке глаза, как в органе-мишени, по-видимому, связано с общим нарушением метаболизма в системе соединительной ткани организма в процессе прогрессирования миопии. Свидетельством этого является повышение в крови детей и подростков с прогрессирующей миопией уровня свободного оксипролина (основной аминокислоты коллагена, его маркера) с одновременным увеличением активности гиалуронидазы - фермента, принимающего непосредственное участие в катаболизме коллагеновых структур и протеогликановых комплексов (М. И. Винецкая и соавт., 1982; В. А. Бутюкова и соавт., 1982; М. И. Винецкая, Е. Н. Иомдина, 1983; 3. К. Болтаева, 1988; Н. Н. Бушуева, 1995). Помимо усиления катаболических процессов соединительной ткани у пациентов с прогрессирующей миопией, возможно, замедляется биосинтез коллагена. По-видимому, именно с этим у таких больных связана низкая активность в крови N-ацетилтрансферазы, фермента, определяющего скорость синтеза коллагена (Н. А. Попова, Я. Л. Рудницкая, 1997). При прогрессировании миопии усиливается также экскреция ГАГ, обусловленная, по всей вероятности, метаболическим дисбалансом, а именно преобладанием катаболических процессов в соединительно-тканной системе организма, приводящим к дезорганизации коллагеновых структур (М. И. Винецкая, Н. Ф. Савицкая, 1974; Э. С. Аветисов и соавт,. 1975; С. Ballacco-Gabrieli et al., 1977; С. Ballacco-Gabrieli, 1986).

37 Исследования метаболизма ГАГ показали их пониженное (по сравнению с другими отделами) содержание в экваториальной области склеры эмметропических глаз, что делает ее потенциально более уязвимой в случае развития метаболических расстройств в самом начале миопического процесса (М. И. Винецкая, Н.Ф.Савицкая, 1976; Е. Н. Иомдина, 1984, М. И. Винецкая и соавт., 1987; Н. И. Затулина, 1988). Учитывая также пониженное содержание эластиновых волокон в этой области склеры, можно предположить, что прогрессирующее удлинение передне-задней оси глаза и развитие миопии вначале происходит, по-видимому, за счет растяжения экваториальных отделов склеры и только позже в этот процесс вовлекается задний полюс глаза (В. Б. Николов, 1979; Е. Н. Иомдина, 1984, Э. С. Аветисов, 1986; М. И. Винецкая и соавт., 1987; В. Curtin, 1985).

Подтверждением вышеописанных структурных и биохимических аномалий миопической склеры и их роли в патогенезе миопии являются результаты, полученные при модельном исследовании глаз животных (в первую очередь, землероек и обезьян) с экспериментальной миопией (T.Norton et а/., 1992; R. Kang, T.Norton, 1993; T.Norton, J. Rada, 1995; J. Phillips, N. McBrien, 1995). Установлено, что именно повышенная растяжимость склеры, тесно ассоциированная с ее метаболической перестройкой, лежит в основе развития аксиальной миопии у экспериментальных животных.

Очевидно, что обнаруженные при миопии патологические изменения различных структур склеральной ткани могут являться следствием тех или иных глубинных нарушений ее метаболизма на уровне как дефектного синтеза фибриллобразующих протеинов и других составляющих, так и их аномального катаболизма. Существенным фактором, регулирующим данные процессы в соединительной ткани, является формирование поперечных связей: водородных, ионных и ковалентных (М. Chvapil, 1967). Это межмолекулярное связывание осуществляется в основном альдегид-содержащими аминокислотными группами полипептидной цепи коллагена,

38 обусловливающими упаковку его мономеров в полимер (фибриллу) (Т. В. Замараева, Д. А. Лебедев, 1985; М. Tanzer, 1976). Уровень поперечного связывания определяет упругие свойства соединительно-тканных образований в онтогенезе (D. Eyre, 1980; Е. Myers et al., 1984; A. Baily, 1987); этот процесс интенсифицируется с возрастом (J. Albon et al., 1995; М. Yamauchi et al., 1996). Высказываются предположения о снижении концентрации поперечных сшивок в склере при миопии, которые находят подтверждение пока в единичных работах, посвященных исследованию трупной склеры человека (J. Harding, М. Crabbe, 1980; A. Galatic et al., 1983), а также в эксперименте на животных (N. McBrien, T.Norton, 1994). Свидетельством того, что при миопии в склере разрушаются обычно непрочные водородные связи, является маскированная в норме конфигурация субфибрилл в фибрилле, а также наличие диспластических фибрилл (Р. Ю. Волколакова, 1980; А. Б. Шехтер и соавт., 1980). Серьезный исследователь патогенеза миопии G. Bell (1978, 1993) считает, что ключ к эффективному лечению, которое позволит остановить ее прогрессирование, лежит в обнаружении средств активизации поперечного связывания склеральной ткани. Для того, чтобы продвинуться в этом направлении, необходимо разобраться в тонких механизмах данного процесса.

Биосинтез поперечных связей (сшивок) в коллагеновом волокне является прежде всего следствием лизилоксидазной реакции, а также неинзиматического гликозилирования (В. П. Никитин, 1977; J. Last et al, 1990). Эти процессы требуют обязательного присутствия некоторых микроэлементов, в первую очередь, ионов железа и меди, а также витаминов - аскорбиновой кислоты и пиридоксина (витамина Вб). Блокада или дефицит этих факторов уменьшает уровень поперечного связывания, приводит к синтезу атипичного коллагена, легко разрушаемого тканевыми ферментами, и тем самым понижает механическую прочность и стабильность соединительной ткани (М. Chvapil, 1967; Т. Levene, 1977, J. Last et ai, 1990).

39 5. Роль микроэлементов в метаболизме склеральной ткани

Как известно, важными компонентами структурной организации и метаболизма соединительно-тканной системы организма являются некоторые микроэлементы, сопряженные с процессами биосинтеза коллагена и фибриллообразования. В связи с этим представляется целесообразным проанализировать литературные данные, касающиеся роли микроэлементов в метаболизме различных компонентов органа зрения, и, в частности, при миопии.

Значение микроэлементов - большой группы химических веществ, содержание которых в организме не превышает 10" -10" мас/% - в жизнедеятельности клеток и поддержании постоянства внутренней среды организма чрезвычайно велико и многообразно, и не уступает роли витаминов (А. П. Авцын, 1987; Л. Р. Ноздрюхина, 1977; A.Prasad, 1977). Существенные особенности жизненно необходимых микроэлементов в их оптимальных дозах состоят в том, что каждый из них активирует более или менее обширную группу ферментов (хотя механизмы активации могут быть различными). В связи с этим им уделялось немалое внимание и при изучении физиологических и патологических процессов в органе зрения.

Обнаружено, что такие микроэлементы как медь, цинк, железо, кобальт, никель, марганец, барий, ванадий, титан, кремний и некоторые другие постоянно присутствуют практически во всех структурах здорового глаза: в сетчатке, сосудистом тракте, хрусталике, стекловидном теле, роговице и склере (О. А. Войнар, 1953; Т. В. Шлопак, 1969; Л.М.Строганов, 1970; М. Deazevedo, F. Dejorge, 1965; С. Eckhert, 1979, 1983). Отмечается возрастная динамика их концентрации, специфическая для разных глазных составляющих. В частности, в сетчатке и зрительном нерве в первые два десятилетия жизни уровень меди, алюминия, кобальта, марганца несколько увеличивается, а затем опять снижается, в стекловидном теле с возрастом происходит постепенное накопление кремния, а в зрительном нерве железа.

Особая роль в метаболизме глазных тканей принадлежит цинку, поскольку он связан с функционированием в организме более, чем 200 ферментов, вовлеченных, в первую очередь, в продукцию нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и в другие важнейшие метаболические процессы. К этим ферментам относятся супероксиддисмутаза, карбоксил-пептидаза А, лизилоксидаза, каталаза, тирозиназа, дегидрогеназа сетчатки и др. В частности, наше внимание привлекло участие цинка в метаболизме белков, в особенности коллагена и протеогликанов, которое считается таким фундаментальным, что его сравнивают в этом отношении с незаменимой аминокислотой (А. П. Авцын, 1987; J.Hsu, 1980; A. Zeynel, Z. Karcioglu, 1982; R.Russell et ai, 1983; S. Chereches etal, 1985).

Содержание цинка в различных тканях глаза распределяется (в порядке убывания) следующим образом: сетчатка (преимущественно ее пигментный эпителий), хориоидея, цилиарное тело, радужка, зрительный нерв, склера, роговица, хрусталик (A. Zeynel, Z. Karcioglu, 1982). В склере, так же, как в стекловидном теле и особенно в хрусталике, его концентрация с годами уменьшается (Т. В. Шлопак, 1969; G. Eichhorn, 1979). Это вполне может быть связано с возрастным снижением активности биосинтеза белков, в частности, коллагена, поскольку экспериментально показано, что недостаток цинка вызывает снижение содержания последнего в соединительной ткани вследствие замедления пролиферации фибробластов - клеток, синтезирующих коллаген (F. Fernandez-Madrid et al., 1973). Еще одним важным свойством цинка является его участие как антиоксиданта в регуляторном антиокислительном воздействии по отношению к перекисному окислению липидов (ПОЛ), т.е. в стабилизации и защите клеточных мембран и биополимеров от повреждающего действия свободных радикалов. В этом отношении цинк действует не один: он является частью комплекса микроэлементов, необходимых для поддержания нормального статуса глазных тканей (С. Temple, D. Newsome, 1992).

В первую очередь концентрация цинка в биологических жидкостях и тканях тесно взаимосвязана с содержанием еще одного микроэлемента-биотика - меди. Медь, как и цинк, обладает высокой биологической активностью, поскольку она участвует в деятельности многих ферментов и гормонов, оказывает существенное влияние на рост и нормальное развитие органов и тканей (В. В. Ковалевский, 1978).

Медь постоянно обнаруживается в глазных структурах. Максимальное ее количество концентрируется в сетчатке, поскольку медь (вместе с цинком) является кофактором металлоферментов, регулирующих структурные процессы в этой ткани (К. Psilas et al., 1997). Довольно высока концентрация меди в роговице, хориоидее и зрительном нерве, меньше меди в хрусталике и склере и совсем незначительное количество в стекловидном теле (Т. В. Шлопак, 1969; А. Накова, Е. Накова, 1986). С возрастом уровень меди увеличивается в норме лишь в сосудистом тракте, а в сетчатке, ядре хрусталика, роговице и склере падает (Т. В. Шлопак, 1969; М. Deazevedo, F. Dejorge, 1965; G. Eichhom, 1979; С. Eckhert, 1983).

Отмечена связь нарушений метаболизма отдельных микроэлементов с некоторыми глазными заболеваниями. Выявлено снижение уровня железа, дисбаланс цинка и меди в сыворотке крови при патологии сетчатки (пигментном ретините, возрастной макулодистрофии и болезни Штаргарта) (N. Enlers, N. Bulow, 1977; В. Hermel et al., 1981; В. Silverstone et al., 1981a,b; R. Crouch, Y. Chambers, 1982; K. Psilas et al., 1997), а также во влаге передней камеры при глаукоме: в последнем случае содержание меди оказалось увеличенным (N. Akyol et al., 1990). При сенильной катаракте отмечаются и другие нарушения обмена микроэлементов, в частности, увеличение уровня железа в крови. Воспалительные заболевания глаз также сопровождаются повышением содержания железа в хрусталике, камерной влаге и даже в стекловидном теле (М. McGaham, 1992). Отмечено повышение содержания кобальта в сетчатке больных с абсолютной глаукомой и при субатрофии глаза (Т. В. Шлопак, 1969). У больных сахарным диабетом развитие

42 диабетической ретинопатии может также происходить на фоне нарушения обмена меди, магния, хрома, цинка (R. Walter et al., 1991). При этом показано, что создание искусственного дефицита последнего в сетчатке и хориоидее вызывает диабетические изменения глазного дна у животных (О. Yagihashi et al., 1991).

Исследования, посвященные возможной роли тех или иных микроэлементов в патогенезе миопии, единичны. Первые работы в этом направлении выявили сдвиги в содержании железа, кобальта, кремния и алюминия в крови лиц с высокой миопией (В. В. Скородинская, С. С. Черняк, 1966; Т. В. Шлопак, 1969), а также увеличение концентрации калия и хлоридов при одновременном снижении кальция, возможно, связанного с нарушением его усвоения при миопии (Р. В. Бойчук, 1969; Р. В. Бойчук, Ю. М. Лябий, 1971; В. В. Коваленко, А. И. Яковлева, 1978; D. Wood, 1927). С недостатком кальция и фосфора и другими нарушениями минерального обмена связывают миопию у недоношенных детей (F. Pohlandt, 1994). Отмечается, что миопия встречается несколько чаще в тех регионах, где почва беднее микроэлементами (медью, кобальтом, железом и др.) (А. В. Кол баско, 1988). Сочетание миопии с общими заболеваниями организма сопровождается нарушением метаболизма определенных микроэлементов, причем их содержание обычно снижается в крови и тканях, за исключением костных, где оно повышается (Ю. П. Пахинов, 1997).

Прицельному изучению метаболизма меди и цинка у больных с высокой миопией посвящен ряд работ В. Silverstone et al. (1981 a, b, 1983, 1985). В результате этих исследований получены данные, свидетельствующие о дисбалансе данных микроэлементов не только в сыворотке крови, но и в субретинальной жидкости при миопии, сочетающейся с отслойкой сетчатки. Достоверное снижение уровня меди в крови больных с миопией средней и высокой степени выявили также С. Shiue, L.S. Ко (1988). Интересно, что аномальное соотношение цинка и меди, коррелирующее с развитием миопии

43 у детей, обнаружено в пробах их волос (М. Quiang, R. Zhao, 1991, Иомдина Е.Н., 2000).

Наряду с исследованием системного метаболизма микроэлементов представляет большой интерес оценка состояния их обмена непосредственно в органе зрения. Единственную возможность такой прижизненной оценки дает анализ слезной жидкости, которая в настоящее время вызывает повышенный интерес офтальмологов - исследователей и клиницистов.

Слезная жидкость, состоящая на 98% из воды, содержит также белки и другие азотосодержащие соединения, углеводы, ферменты, липиды, гормоны, медиаторы, витамины, а также неорганические вещества. Их источником является не только слезная железа, но и ткани глаза (Ю. А. Петрович, Н. А. Терехина, 1990). Вследствие этого, при многих общих и особенно глазных заболеваниях качественный и количественный состав слезы изменяется, и ее успешно используют для диагностики патологических состояний глаза, прогнозирования их течения, а также для контроля проводимой терапии (Б. С. Касавина, Т. П. Кузнецова, 1978; В. В. Бржевский, 1990; О. Б. Ченцова и соавт., 1990; Г. А. Шилкин и соавт., 1997; Т. Virtanen et al., 1995).

Как уже отмечалось, слезная жидкость в числе других компонентов, содержит микроэлементы, однако ее элементный анализ до последнего времени был затруднен из-за отсутствия адекватных методов исследования проб малого объема, содержащих к тому же микроколичества искомых неорганических веществ (Ю. А. Петрович, Н. А. Терехина, 1990; R. Giordano et al., 1983; R. Kastl, 1987). В единичных работах, посвященных этой теме, указывается, что в норме содержание натрия, хрома, кобальта в слезе приближается к сывороточному, уровень калия, марганца и цинка даже выше, чем в сыворотке крови, а кальция, магния, железа и меди - ниже (R. Giordano et al., 1983; A. Saatci et al., 1991). Имеются данные об изменении содержания в слезе некоторых микроэлементов при воспалительных заболеваниях глаз (R. Kastl, 1987). Сведения, касающихся микроэлементного

44 состава слезной жидкости миопических глаз, очень малочисленны (Е.Н.Иомдина, 2000), а информация такого рода, по нашему мнению, была бы весьма полезна для разработки подходов к коррекции метаболических нарушений в тканях глаза, в частности, сетчатке и склере, что особенно важно для профилактики и контроля лечения осложненного течения миопии.

6. Перекисное окисление липидов и антиокислительная защитная система как факторы, регулирующие метаболизм склеральной оболочки

глаза

Важным фактором регуляции обменных процессов в соединительной ткани является уровень липиднои пероксидации, определяющийся, в свою очередь, взаимодействием оксидантной и антиоксидантной систем организма. Как известно, ПОЛ является физиологическим процессом, а пероксиды - продуктами клеточного метаболизма. Для обеспечения нормальной жизнедеятельности интенсивность ПОЛ поддерживается на определенном стационарном уровне с помощью сложных и разнообразных механизмов регуляции. При воздействии неблагоприятных факторов происходит активизация свободнорадикальных реакций с образованием вторичных радикалов, оказывающих повреждающее действие на биологические мембраны и биополимеры. Система антиоксидантной защиты, препятствуя генерации свободных радикалов, предотвращает тем самым развитие различных патологических состояний органов и тканей (Ю. А. Владимиров, 1998; В. Halliwell, J. Gutteridge, 1989). Таким образом, нормальное функционирование систем организма предусматривает адекватное соотношение между активностью ПОЛ и уровнем антиоксидантной защиты. Соединительная ткань обладает наименьшим антиоксидантным потенциалом, вследствие чего даже незначительная интенсификация свободнорадикальных реакций, обусловливающая цитотоксическое действие вторичных продуктов ПОЛ, может разрушить коллагеновые структуры и явиться причиной развития различных

45 соединительно-тканных заболеваний (И.А. Зборовская, М.В. Банникова, 1995).

Известно, что в патогенезе многих дистрофических и воспалительных заболеваний органа зрения существенную роль играет активация ПОЛ клеточных мембран. Усиление ПОЛ считается важным фактором повреждения тканевых структур глаза и нарушения их функций при глаукоме, катаракте, миопии, ретинопатиях различного генеза и других формах офтальмопатологии(В. А. Готлиб и соавт., 1989; Н. П. Яновская и соавт., 1993; Н. И. Курышева и соавт., 1996; N. Bazan, Т. Reddy, 1985, М. Babizhayev, 1989). Показано, что содержание продуктов ПОЛ в тканях и средах глаза увеличивается, а дефицит интраокулярных компонентов клеточной защиты становится более выраженным по мере прогрессирования патологического процесса и зависит от его тяжести. Интересно, что уровень продуктов ПОЛ в хрусталике и стекловидном теле при катаракте, сочетающейся с миопией, оказался достоверно выше, чем при старческой катаракте и, разумеется, чем в норме (Т. Micelli-Ferrari et al., 1996).

В качестве антиоксидантов в офтальмологической практике применяют аевит, витамин Е, эмоксипин, рутин, аскорбиновую и липоевую кислоту

Также нельзя исключить, что терапевтический эффект этих хорошо известных лекарственных препаратов, используемых в офтальмологии, также в определенной степени обусловлен наличием у них антиоксидантных свойств

Исследования, посвященные состоянию системы ПОЛ при миопии, пока единичны. Показано, что процесс прогрессирования близорукости сопровождается снижением уровня общей АОА крови, а также разнонаправленным изменением активности ферментов антиокислительной защитной системы: уменьшением супероксиддисмутазы и возрастанием глютатионпероксидазы, что свидетельствует о дефиците антиоксидантных резервов организма (М. И. Винецкая и соавт., 1982; 3. К. Болтаева, 1988; Кушнаревич Н.Ю., 2000; Иомдина Е.Н., 2000)). Об активации ПОЛ говорит

46 также накопление в крови у детей с миопией средней и высокой степени вторичных продуктов свободнорадикальных реакций (малонового диальдегида - МДА), обусловленное снижением перекисной резистентности мембран эритроцитов (М. И. Винецкая и соавт., 1982; А.Ж. Аубакирова, Л. Г. Аракелова, 1990). На этом фоне отмечается увеличение катаболической емкости каталазы - фермента, снижающего уровень образования вторичных радикалов и детоксирующего перекись водорода в тканях (В. И. Колосов и соавт., 1983). Наконец, данные о накоплении продуктов ПОЛ в субретинальной жидкости взрослых больных с миопией и отслойкой сетчатки (F. Bosch-Morell et al., 1996) прямо указывают на целесообразность исследования состояния ПОЛ и системы антиоксидантной защиты при прогрессирующей миопии непосредственно в средах и тканях глазного яблока. Единственным доступным для этих целей тест - объектом могла бы явиться слезная жидкость, однако исследования такого рода до сих пор не проводились.

Комплексная оценка местного состояния ПОЛ и микроэлементного баланса в структурах глаза, возможно, могла бы послужить основой для разработки критериев прогноза развития миопии. Нарушение метаболизма склеры, ее деформация в процессе прогрессирования близорукости и изменение формы глазного яблока взаимосвязаны с растяжением и нарушением трофики внутренних оболочек глаза - сетчатки и хориоидеи, что находит свое отражение в наблюдаемых при миопии патологических изменениях глазного дна (Э. С. Аветисов и соавт., 1986; 1988).

7. Иммунологические аспекты патогенеза близорукости.

Анализ литературы, освещающей такое мало изученное звено патогенеза миопии, как изменения состояния иммунитета или аутоиммунные реакции к тканевым антигенам глаза, показывает, что данные весьма немногочисленны и часто противоречивы. Тем не менее, очевиден устойчивый интерес к этой проблеме. Накопленные за последние 20 лет

47 сведения позволяют с уверенностью говорить о необходимости продолжения исследований в этом направлении.

В 1983 г. впервые было выдвинуто предположение об определенной роли изменений иммунного статуса в патогенезе миопии (Пучковская Н.А. и соавт., 1983). Внимание офтальмологов не могли не привлекать внимание данные, подтверждающие связь между слабостью системы соединительной ткани у лиц с близорукостью и ослаблением иммунной системы. Отмечено, что лишь у 10-12% детей и подростков с миопией нет признаков вторичного иммунодефицита различной степени выраженности (Коваленко В.В., 1983; Смирнова Т.С., 1980; Лазук А.В.,1995; Смирнова И.Ю, 2001; Рабаданова М.Г., 2001). Ряд отечественных авторов обратил внимание на роль иммунной недостаточности в течении близорукости (Бушуева Н.Н,. 1988, 1989; Пучковская Н.А., 1986; 1988). В основном при этом отмечены нарушения в общем имммунном статусе: показано снижение общего количества лимфоцитов у лиц с близорукостью (больше при стационарной, чем при прогрессирующей), однако наиболее выражено подавление Т-клеточного звена иммунитета при прогрессирующей миопии (Пучковская Н.А., 1988; Петров С.А., 2000). В более поздних исследованиях (Л.Ф. Лазаренко с соавт., 1994; Петров С.А., 2001) отметили развитие дисбаланса иммунорегуляторных механизмов как в сторону иммунодефицитного состояния, так и в сторону активации иммунных реакций.

Показано, что у больных с миопией часто встречается дисиммуноглобулинемия (Казанец А.И., 1988), при этом описаны три варианта: снижение содержания какого-либо одного класса иммуноглобулинов; повышение содержания иммуноглобулинов одного или двух классов; снижение содержания иммуноглобулинов одного класса при повышении других классов. Два последние варианта встречаются чаще. Описанные системное повышение уровня IgG; местное и системное повышение концентрации IgM; системное повышение содержания IgG при одновременном понижении IgM. (Бушуева Н.Н., 1988; Казанец А.И., 1988)

48 связаны с течением миопии и требуют уточнения состояния соматического статуса обследованных больных. Неоезинтересны результаты, полученные различными авторами, касающиеся иммунного реагирования при осложненном и неосложненном течении миопии. По одним данным (Казанец Л.И., Дюговская Л.А., 1988; Г.С.Семенова и соавт., 1989), у больных осложненной близорукостью, наряду с большим увеличением уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови, отмечается достоверное нарастание их во влаге передней камеры глаза. Другие исследователи (Л.М.Балашова, Е.О.Саксонова и соавт., 1995), напротив, утверждают, что отклонений в содержании ЦИК в сыворотке крови не обнаружено. При этом наиболее выраженные изменения были описаны ими в состоянии местного иммунного ответа у пациентов с ПВХРД, сопровождающихся дефектами сетчатки, а корреляции между видом, локализацией, количеством, величиной разрывов и иммунологическими показателями не отмечалось.

При высокой осложненной миопии выявлено снижение содержания Т-и В-лимфоцитов на фоне дисиммуноглобулинемии (повышение IgG при одновременном понижении IgM); сенсибилизация лимфоцитов (индекс миграции лимфоцитов в РТМЛ) к антигенами увеального тракта (0,6±0,2) и сетчатки (0,5±0,1). Обращает на себя внимание и накопление циркулирующих иммунных комплексов в периферической крови до 98±5%, что в совокупности свидетельствует о сенсибилизации организма пациентов с высокой осложненной миопией к тканям глаза. (Стукалов СЕ. и соавт., 1995). При этом авторы отмечают, что на территориях Воронежской области, подвергшихся радиационному загрязнению в результате аварии на Чернобыльской АЭС, у пациентов с высокой осложненной миопией геморрагии различной локализации и размеров встречались в 1,5-2 раза чаще, чем на остальной территории (Стукалов С.Е., Писаренко С.Л., Щепетнева М.А., 1994.).

49 Возможно, выраженность иммунного ответа в СЖ и СК определяется видом и чувствительностью используемого метода, чем и объясняется неоднородность результатов в различных публикациях.

Значительное внимание уделено системе HLA (Зайкова М.В., Негода В.И., 1977.; Пучковская Н.А., 1983-1988 гг, Wang R.F., et al., 1986.) Показано, что у лиц с наследственной миопией наиболее часто, по сравнению со здоровыми, встречаются антигены гистосовместимости А-3, В-7, В-8, В-12, причем HLA В-7 и В-8 могут иметь прогностическое значение для выявления риска развития отслойки сетчатки. Установлено, что в группе лиц с миопией, часто и длительно болеющих воспалительными заболеваниями вирусной и бактериальной природы, в зависимости от фазы процесса, имеются существенные нарушения в функциональном состоянии иммунной системы (Петров С.А., Суховей Ю.Г., 2001; Сахарова СВ. и соавт., 2001). Так, выявлено снижение CD 3, 8.71 и HLA-DR при достоверном увеличении содержания CD 3, 8, 4, 25, 34 и крупномолекулярных ЦИК. Наличие инфекционно-воспалительных процессов вне обострения у миопов сопровождается снижением маркеров CD 71 и HLA-DR, отражающих дальнейшее продвижение лимфоцитов по клеточному циклу - процесс реализации сигнала к пролиферации лимфоцитов и степень перехода активационных сигналов в пролиферативные через интерлейкин-2 и DR-рецепцию.

Как правило, вопросы, касающиеся развития аутоиммунных реакций, рассматриваются офтальмологами в аспекте воспалительных, посттравматических и некоторых других форм офтальмопатологии, например, диабетической ретинопатии, но не аномалий рефракции. Тем не менее, показанные одесской школой офтальмологов нарушения в системе клеточного иммунитета, выявленное О.С.Слеповой и соавт. повышение содержания антител к тканеспецифическому у взрослых больных с миопией, заставили нас обратиться к этому, практически неизученному звену патогенеза близорукости.

В наших предыдущих исследованиях (Лазук А.В., 1995) исследован иммунный ответ к S-антигену сетчатки у детей и подростков с прогрессирующей миопией и изучен иммунный ответ к коллагену, -основному структурному белку склеры, так как ведущая роль склерального фактора в патогенезе прогрессирования близорукости признана абсолютным большинством исследователей (Аветисов Э.С., 1999; Curtin B.J., 1988). Такой высоко специализированный вид соединительной ткани, как склера, чутко реагирует на изменения гомеостаза, возникающего под воздействием разнообразных внутренних и внешних факторов. Так, высказано предположение, что гормональный дисбаланс, особенно в пубертатный период, характеризующийся относительным дефицитом секреции половых гормонов при избыточной секреции кортизола, может вызывать нарушения связи между волокнами и основным веществом (Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981). Метаболизм склеры в значительной мере определяется динамическим равновесием процессов биосинтеза и распада ее основного структурного белка - коллагена, преимущественно 3 типа (Keely F.W. et al.,1984; Malik N.S. et al., 1992; Marshall G.E., et al., 1993).

Установлено, что при всех формах миопии накопление S-антител (S-ат) в СЖ и/или СК ассоциировалось, в основном, с ее осложненным течением. Анализ показал, что в целом у больных с каким-либо одним видом ПВХРД превалировало усиление системного гуморального ИО при умеренном (ретиношизис) или более выраженном (решетчатая дистрофия) системном накоплении S-ат. Системный ИО у больных со смешанными формами ПВХРД характеризовался поликлональным накоплением S-ат всех трех классов, однако при наиболее тяжелых формах, включающих ретиношизис, решетчатую дистрофию и разрывы сетчатки, содержание S-ат классов G и М в СК значительно снижалось при практическом отсутствии класса А, то есть имел место поликлональный системный "дефицит" S-ат.

Подтверждением предположению о том, что накопление S-антител в слезе и/или в сыворотке крови может быть расценено как иммунологический

признак заинтересованности сетчатки и может предшествовать клиническим проявлениям патологии явились данные, полученные Т.Б.Кругловой (Т.Б.Круглова, 1996 г.)

Результаты исследования ат к коллагену показали (Лазук А.В. и соавт., 1996), что с помощью ИФА в СК они выявлялись при всех формах миопии как при наличии, так и в отсутствие изменений на глазном дне. В СЖ ат не были обнаружены ни в одном случае. В группе контроля (дети с эмметропией и гиперметропией слабой степени) ат к коллагену не выявлялись ни в СЖ, ни в СК. Существенное повышение содержания ат в СК наблюдалось у пациентов с неосложненной близорукостью (сред. ДОП=0,44+0,08), по сравнению с осложненной (сред. АОП=0,14+0,02). Явный "дефицит" ат к коллагену наблюдался при смешанных формах ПВХРД, включавших ретиношизис, решетчатую дистрофию и разрывы сетчатки (сред. АОП<0,1). Полученные данные позволили предположить, что ИО на коллаген является определенным индикатором патологических изменений в склере. Мы предположили, что накопление ат к коллагену в СК, можно рассматривать как протективный фактор при растяжении и изменении склеральной ткани, что согласуется с данными о структурной неполноценности склеры при миопии, связанной с дефектным фибриллогенезом (Андреева Л.Д. 1981,; Думброва Н.Е. и соавт.,2001; Funata М., Tokoro Т., 1990; McBrien N.A.,1996; 2001). Происходящее при этом растяжение и истончение сетчатки, особенно в области экватора, может приводить к патологическому "выходу" S-АГ и индукции аутоиммунных реакций к нему. Вместе с тем, нельзя исключить и то, что усиление тканеспецифических реакций вследствие сдвигов в общем иммунном статусе организма, наблюдающихся у больных с близорукостью, может усугублять уже имеющиеся изменения сетчатки. В связи с широким распространением БЦЖ-вакцинации и диагностических туберкулиновых проб необходимо помнить об адъювантном действии микобактерий при индукции S-экспериментальных аутоиммунных увеитов у животных. Экспериментальные

данные, о значении гиперсенсибилизации к туберкулину в развитии инфекционно-аутоиммунных увеитов, полученные О.С.Слеповой, подтверждают необходимость максимально внимательного отношения к возможностям и срокам проведения вакцинаций у детей. Было обнаружено, что подавляющее большинство больных увеитами, как эндогенными, так и посттравматическими, являются туберкулин-положительными. Больные увеитами нетуберкулезной природы по характеру реактивности in vitro на ГШД-Л соответствуют туберкулин-контактным лицам и значительно превосходят контрольные параметры. Полученные данные позволяют считать, что гипериммунизация туберкулином является адъювантным фактором, способствующим усилению тканеспецифического ответа у больных, сенсибилизированных антигенами глаза, и может рассматриваться как предпосылка развития аутоиммунного увеита (Зайцева Н.С., Слепова О.С. и соавт., 1987). Эти наблюдения позволили прийти к заключению, что туберкулин-положительные лица с S-зависимыми формами невоспалительной офтальмопатологии (ДР, миопия), при бесконтрольной вакцинации туберкулином могут быть отнесены к группе риска заболевания увеитом (Слепова О.С, 1991). Нельзя исключить, что к этой же группе могут быть отнесены лица, которым была проведена вакцинация АКДС. Хотя клинических данных получено не было, показано, что значительное повышение иммунизирующей дозы S-антигена и применение в качестве адъюванта коклюшной вакцины, вызывает увеит у невосприимчивых в обычных условиях бестимусных крыс (De Kozak Y. et al, 1985).

В целом, определение причинно-следственных связей при одно- или двусторонней патологии тканей глаза и усилении клеточных и гуморальных системных аутоиммунных реакций, ассоциируется с увеличением поступления антигенов в циркулирующую кровь. Вместе с тем, возрастание концентрации аутоантител может привести к развитию толерантности "высокой дозы", накопление аутоантител в сыворотке крови (СК) - к индукции антиидиотипических реакций и образованию специфических ЦИК.

По мнению О.С.Слеповой, отрицательные результаты тестирования как
местного, так и системного ИО, не могут свидетельствовать о
патогенетически благоприятном локальном ограничении

тканеспецифических реакций и должны рассматриваться как нарушения аутоиммунитета (Слепова О.С., 1991; Лазук А.В., 1995)

В целом, литературные данные, а также результаты сравнительного анализа ИО на разные тканевые АГ глаза позволяют предположить, что выявленные иммунологические нарушения и аутоиммунные реакции, индуцированные S-АГ, коллагенами и другими компонентами склеры, могут явиться параллельными звеньями в многофакторной системе патогенеза прогрессирующей и осложненной миопии.

8. Фактор дифференцировки пигментного эпителия и его возможная роль в развитии офтальмопатологии

Фактор PEDF (Pigment Epithelium-Derived Factor, фактор, выделенный из пигментного эпителия) был впервые идентифицирован в 1989 году в культуральной среде клеток пигментного эпителия сетчатки глаза. К настоящему времени известно, что этот белок экспрессируется почти во всех тканях млекопитающих и птиц и выполняет множество функций:

1. дифференцирующее действие на эмбриональные и опухолевые клетки;

2. протекторное действие на зрелые нейроны и другие клетки, входящие в состав нервной ткани;

3. антиангиогенная активность - ингибирование образования новых сосудов.

Впервые PEDF был обнаружен в 1989 году группой американских исследователей под руководством J. Tombran-Tink в культуральной среде клеток пигментного эпителия сетчатки глаза, выделенных из плода человека (Tombran-Tink J., Johnson L.V. ; 1989., Tombran-Tink J., Chader G.J., Johnson L.V., 1991).

К числу основных функций ПЭ относится создание «барьера» между фоторецепторами и кровеносным руслом (Cunha-Vaz J.G. 1979), поддержание определенного состава среды, окружающей фоторецепторы [Miller S., Steinberg R.H., 1982,) , фагоцитоз наружных сегментов фоторецепторов и метаболизм витамина A (Zinn К.М., Benjamin-Henkind J.V., 1979). Клетки ПЭ секретируют ростовые факторы, необходимые для развития и функционирования сетчатки (Schweigerer L., Malerstein В., et al., 1987; Campochiaro P.A., Suggs R., et al., 1989; Waldbillig R.J. et al., 1991), которые действуют на последнюю через интерфоторецепторный матрикс (ИФМ Выделенный из культуральной среды ПЭ белок с молекулярным весом около 50 кДа (Tombran-Tink J., Johnson L.V., 1989), вызывающий остановку неограниченного роста и деления клеток ретинобластомы линии Y-79 обладающий указанным действием на клетки Y-79, получил название pigment-epithelium-derived factor (PEDF). Как было позднее установлено, PEDF человека состоит из одной полипептидной цепи, содержащей 418 аминокислотных остатков (Steele F., Chader G.J. et al., 1993).

Была изучена морфология образований, возникающих при дифференцировке клеток Y-79 под действием выделенного препарата PEDF. Через 24 часа после переноса стимулированной культуры на подложку клетки образовывали отростки, которыми тесно взаимодействовали с соседями. Через 3-5 суток формировались компактные и коронообразные клеточные агрегаты. В последнем случае они представляли собой замкнутое кольцо с пустым пространством в центре, отростки клеток были направлены преимущественно наружу кольца. Авторы отмечают, что именно такая морфология характерна для развивающейся нервной, в том числе и сетчаточной ткани в эмбрионе, то есть под воздействием PEDF идет не просто преобразование отдельных клеток, но и их кооперативное взаимодействие, приводящее к формированию зрелой сетчаточной ткани (Steele F., Chader G.J. et al. 1993).

Kozaki et al. (1998) исследовали способность секреторных продуктов культуры клеток линии colon26 аденокарциномы ободочной кишки мыши связываться с элементами экстрацеллюлярного матрикса. Одним из таких продуктов оказался белок с молекулярным весом 45 кДа, принадлежащий к семейству серпинов, имеющий высокое сродство к коллагену типа I, и в меньшей степени - к коллагену типа III. С другими элементами матрикса -коллагенами типов II, IV, фибронектином, ламинином, и др. данный серпин не связывался. Авторы дали ему название «каспин» (caspin - Collagen-Associated serPIN).

Была установлена структура кДНК и аминокислотная последовательность каспина. Полипептидная цепь содержит 417 аминокислотных остатков. Среди всех белков, гомологичных каспину, наиболее близким к нему оказался человеческий PEDF (ЕРС-1); степень гомологии нуклеотидных последовательностей кДНК и аминокислотных последовательностей белков составляет 82,7% и 85,6%, соответственно. По причине столь значительного сходства авторы утверждают, что каспин является мышиным аналогом PEDF (Kozaki К. et al., 1998). По данным двумерного электрофореза, секретируемый клетками ПЭ человека PEDF имеет молекулярную массу 50 кДа и существует в четырех изоформах, изоэлектрические точки которых равны 6,0; 6,2; 6,4 и 6,6 (Tombran-Tink J.et al., 1995)

На основании анализа первичной структуры белка и соответствующей ему кДНК PEDF был отнесен к семейству серпинов - ингибиторов сериновых протеиназ (Carrell R.W. et al., 1987), представляющих собой одноцепочечные белки, содержащие обычно 400-500 аминокислотных остатков, многие из них гликозилированы. Большинство серпинов синтезируются в печени; многие из них, в том числе и PEDF, присутствуют в плазме крови (Petersen S.V., Valnickova Z., Enghild J.J., 2003;.Carrell R.W.et al., Biol., 1987; Travis J., Salvesen G.S., 1983; Huber R., Carrell R.W., 1989).

Было испытано ингибиторное действие PEDF на целый ряд сериновых протеиназ: трипсин, химотрипсин, Lys-специфическую и Glu-специфическую эндопротеиназы, субтилизин, эластазу и катепсин G. В противоположность большинству белков семейства серпинов, PEDF не оказывал ингибиторного действия ни на одну из данных протеиназ. Только в случае катепсина G активность протеиназы снижалась вплоть до 50% от исходной.

Таким образом, несмотря на сходство PEDF и других серпинов как по первичной, так и по пространственной структуре, ингибиторная функция для него не типична. Следует отметить, что в районе экспонированной петли не наблюдается почти никакой гомологии между PEDF и другими серпинами (Lawrence D.A. et al., 1990)

Функциональная роль экспонированной петли и отделяемого при ее расщеплении С-концевого фрагмента молекулы PEDF пока что не изучена. По данным Shao et. al., 2003, остатки, расположенные в этой части молекулы, необходимы для секреции PEDF из клеток наряду с N-концевым сигнальным пептидом. Удаление С-концевого 4-членного фрагмента ⁴¹⁵р_^4,8р_{5 а} также

т"т^ ^т лл^ ^ f\ л іс\/^

точечные замены какого-либо из остатков G, L, Р, F или F (первые два расположены в экспонированной петле) приводят к нарушению транспорта PEDF из эндоплазматического ретикулума в комплекс Гольджи, вследствие чего он не секретируется. Это происходит из-за изменения пространственной структуры данных молекул по сравнению с нативным PEDF, или же, как в случае замены остатков ³⁷⁶G, ³⁷⁷L, нарушения взаимодействий с какими-то другими белками, предположительно, с белками-переносчиками.

Характерной структурной особенностью молекулы PEDF является наличие пространственно разделенных кластеров положительно и отрицательно заряженных аминокислот, что обеспечивает его способность к электростатическому связыванию с экстрацеллюлярными матриксами -гликозаминогликанами и коллагеном (Alberdi Е. et al., 1998; Meyer С. et al., 2002), что может быть важным с точки зрения изучения взаимосвязи

57 патологических изменений соединительной ткани (склеры) и сетчатки при миопии.

Кластер положительно заряженных аминокислот находится в области
молекулы ¹³⁴К- ¹⁴К и включает в себя 12 остатков лизина, аргинина и
гистидина. Их сближенное положение в пространственной структуре
установлено компьютерным моделированием трехмерной структуры PEDF,
при этом 6 остатков образуют «ядро» (^,34К, ^ШК,^ШК, ^,91К, ²¹²Н и ^2,4К), а
другие 6 находятся по его краям в более удаленном положении (¹⁴¹R, ¹⁴⁶К,
^,47К, ¹⁴⁹R, ^I65R, ¹⁶⁷R). Благодаря этому кластеру, PEDF способен связываться с
полианионными матрицами, например, с гликозаминогликанами, богатыми
отрицательно заряженными сульфогруппами: гепарином,

хондроитинсульфатом и др. Это взаимодействие значительно ослабевает при повышении ионной силы. Данный кластер принимает участие во взаимодействии PEDF с гликозаминогликанами интерфоторецепторной матрицы сетчатки. Об этом свидетельствует тот факт, что экстракция PEDF из ИФМ сильно облегчается при увеличении ионной силы (Alberdi Е. et al., 1998)

PEDF человека также имеет сродство к коллагенам типов I, II и III. Как и в случае гликозаминогликанов, связывание имеет электростатическую природу и ослабляется при повышении ионной силы. Отрицательно заряженные остатки PEDF связываются с положительными зарядами коллагенов; специфическая модификация PEDF по остаткам Asp и Glu ведет к потере сродства к коллагенам, модификация по Lys и Arg -к его повышению. В структуре PEDF (Meyer С. et al., 2002) имеются два пространственно сближенных кластера кислых аминокислот, участвующих в таком взаимодействии: в положениях 41-64 (^4|Е, ⁴²Е, ⁴³Е, ^D, ^MD) и 256-304 (²⁵⁶D, ²⁵⁸D, ²⁹⁰Е, ^29,Е, ^2%Е, ³⁰⁰D, ³⁰⁴D) .

Simonovic et. al (2001) представлена кристаллическая структура функционально активного гликозилированного PEDF человека с разрешением 2,85 А (рис. 1), где подтверждена типичная «серпиновая»

58 структура глобулы с выступающей петлей и гидрофобным «ядром», состоящим из 50 остатков, консервативных во всем семействе серпинов и показано асимметричное расположение зарядов: кластеры кислых и основных аминокислот находятся на противоположных сторонах глобулы. Это обеспечивает возможность PEDF взаимодействовать с гликозаминогликанами и коллагеном одновременно, причем взаимодействие с гликозаминогликанами усиливает сродство PEDF к коллагену, и наоборот (Meyer С. et al., 2002). Константа взаимодействия гепарина с коллагеном близка к таковой для взаимодействия коллаген-PEDF (Sweeney S.M. et al., 1998). Таким образом, PEDF способен к модуляции процессов клеточной адгезии, включающих в себя интегрин-коллагеновое взаимодействие. Поскольку клеточная адгезия является одной из ключевых стадий ангиогенеза, по мнению Meyer С. et al. (2002), этим можно объяснить антиангиогенное действие PEDF.

Спектр тканей человека, экспрессирующих PEDF, чрезвычайно широк. Tombran-Tink et al. (1996) методом ДНК-РНК гибридизации установили наличие мРНК PEDF почти во всех из 44 исследованных тканей взрослого человека и эмбриона. Наиболее высокий уровень мРНК наблюдался в печени, поджелудочной железе, плаценте и половых железах. Достаточно высокий ее уровень присутствует в почках, сердечной и скелетных мышцах, а также во всех 16 проанализированных отделах мозга, кроме мозжечка. Pignolo et al. (1995) проанализировали наличие мРНК PEDF в культурах 10 тканей человека и клетках 9 видов организмов. При получении культур тканей авторы использовали молодых доноров и изучали клетки только ранних генераций. мРНК PEDF обнаружена в фибробластах легких, кожи, эндометрия, ПЭ сетчатки, васкулярных гладкомышечных клетках и Т-лимфоцитах. Отсутствует экспрессия PEDF в кератиноцитах кожи, глиальных клетках, эндотелиальных клетках сосудов и перитонеальном мезотелии. Авторы полагают, что PEDF главным образом экспрессируется типами клеток, не утратившими способность к делению in vivo. Так, в

фоторецепторных клетках сетчатки его экспрессия не наблюдается (Perez-Mediavilla L.A. et al., 1998)]. Транскрипты PEDF имеются во всех изученных видах млекопитающих (7 видов) и у курицы. Karakousis et al. (2001) провели иммуногистохимический анализ содержания PEDF в различных отделах глаза и слоях сетчатки взрослого человека и эмбриона. В работе использовались антитела против 17-членного пептида, соответствующего по структуре фрагменту PEDF ³²⁷K-³⁴³F, а также против усеченной формы PEDF, состоящей из 155 С-концевых остатков (²⁶⁴А-⁴¹⁸Р). Антитела к пептиду взаимодействовали с цитоплазмой развивающихся фоторецепторов, глиальным слоем, отдельными клетками слоя нейробластов и пигментными гранулами клеток ПЭ начиная уже с 8-й недели эмбрионального развития. Во взрослом состоянии они взаимодействовали с ядрами палочек (но не колбочек), цитоплазмой некоторых клеток во внутреннем ядерном и глиальном слое, клетками ПЭ, хориокапиллярным слоем. Взаимодействие также наблюдалось в наружных сегментах палочек и колбочек, ответственных за восприятие синего цвета, однако в последнем случае, как утверждают авторы, реакция может быть неспецифической. Антитела на С-концевую часть PEDF взаимодействовали только с ИФМ, начиная с 18-й недели развития и во взрослом состоянии. Оба типа антител взаимодействовали с роговицей, хрусталиком, а также цилиарным эпителием. По данным Ortego et al. (1996), клетки цилиарного эпителия сами по себе являются активным источником PEDF.

В эмбриональном развитии сетчатки PEDF является основным фактором, обеспечивающим нормальный морфогенез и метаболизм фоторецепторных и глиальных клеток. В работах Jablonski et. al. (2000, 2001) приведены результаты экспериментов на культивируемых глазах эмбрионов шпорцевой лягушки Xenopus laevis, в сетчатках которых был удален слой ПЭ. Глаза выделяли на той стадии эмбриогенеза, когда ПЭ уже в полной мере выполнял свои функции, а фоторецепторы находились на стадии формирования.

60 При культивировании выделенных глаз с удаленным ПЭ в присутствии 50 нг/мл PEDF морфология развивающихся фоторецепторов и глиальных клеток была нормальной, уровень экспрессии специфических белков был близок к контролю (т.е., в глазах, культивируемых при наличии слоя ПЭ). Однако «дыры» в слое внутренних сегментов присутствовали, и число межклеточных контактов не достигало уровня контроля. Все восстановительные эффекты PEDF блокировались специфическими антителами частично или полностью в зависимости от разведения сыворотки. Эти данные свидетельствуют о том, что именно PEDF является фактором ПЭ, обеспечивающим нормальное развитие фоторецепторов в эмбриогенезе (Jablonski М.М., Tombran-Tink J. et al., 2000; Jablonski M.M., Tombran-Tink J. etal.,2001).

Рис. 1. Схема действия PEDF

Известно, что в процессе жизни сетчатка подвергается повреждающему влиянию активных форм кислорода, образующихся при взаимодействии фоторецепторов со светом, прежде всего перекиси водорода (Н2О2) (Yamashita Н. et al. 1992; Clement M.V., Ponton A., Pervaiz S., 1998), которая

61 индуцирует апоптоз целого ряда тканей и, ввиду чрезвычайной окислительной способности может вызывать некроз тканей. Cao et al. (1999) показали способность PEDF предотвращать апоптотическую гибель под действием Н2О2 культуры сетчаточных нейронов, выделенных из новорожденных крыс. Цитотоксический эффект Н₂С>2 на данную культуру зависит от концентрации и времени и не наблюдается при подпороговых концентрациях (< 60 мкМ); протекторный эффект PEDF при действии Н2О2 также зависит и от концентрации PEDF, но становится пренебрежимо малым при концентрациях Н2О2 600 мкМ и выше. При совместном действии PEDF с одним из факторов bFGF, BDNF или CNTF происходит потенцирование эффекта: процент выживших нейронов оказывается выше, чем при действии любого из факторов в отдельности.

Таким образом, вопрос о содержании и роли PEDF в тканях глаза при миопии представляется неизученным и достаточно интересным для углубленного понимания патологических процессов, происходящих в глазу в процесса развития заболевания.

9. Некоторые возможности лечения близорукости

Возможность как можно более раннего прогнозирования прогрессирования и осложненного характера течения близорукости у детей и подростков приобретает особую значимость, поскольку, как показали углубленные клинические исследования последних лет, при прогрессирующей миопии в детском и подростковом возрасте более, чем в 40% случаев развиваются центральные и периферические витреохориоретинальные дистрофии (ГТВХРД). Их частота существенно возрастает с увеличением возраста, степени миопии и длительности ее течения. Между тем, своевременно проведенные лечебно-профилактические мероприятия (как функциональные и медикаментозные методы, так и склероукрепляющие вмешательства) во многих случаях позволяют не просто остановить процесс усиления миопической рефракции, но предотвратить

возникновение этих осложнений или оказать тормозящее влияние на их развитие (Е. П. Тарутта, Е. О. Саксонова, 1991 а, б; Е. П. Тарутта, 1991, 1993). Особенно привлекательной является возможность замедлить скорость прогрессирования миопии и хотя бы на какое-то время улучшить обменные процессы в оболочках и средах глаза, не прибегая к помощи «больших» хирургических вмешательств, требующих общего обезболивания.

9а. Возможности укрепления склеры при помощи малоинвазивных методов лечения прогрессирующей миопии

Склероукрепляющие вмешательства в настоящее время являются практически единственным способом стабилизации миопического процесса. Подавляющее большинство этих вмешательств предусматривает пластику склеры с использованием различных биотрансплантатов, приготовленных на основе донорского материала: в первую очередь, гомосклеры, а также широкой фасции бедра, твердой мозговой оболочки, сухожилия, хряща, брефотканей, перикарда, коллагеновой губки и т.п. (А. П. Нестеров, Н. Б. Либенсон, 1967; В.С.Беляев, Т.С.Ильина, 1972; В. А. Бутюкова, Н. В. Юрченко, 1977, Э. С. Аветисов, Е. П. Тарутта, 1981; М.С.Ремизов, А. И. Грязнов, 1981; М. В. Зайкова, А. Н. Лялин, 1986; А. В. Свирин и соавт., 1989; Э. Р. Мулдашев.и соавт., 1990; P. Hanczyc, 1986; W.W.Miller, 1974, 1986; F. Thompson, 1986; В. Curtin, W. Whitmore, 1987; P. Rozsival et aL, 1990 и др.). Используются также измельченные биологические ткани (паста из ауто-, алло- или брефохряща и гомосклеры) или суспензии на основе различных биологических компонент (взвесь плаценты, плазма с тромбином, эмульсия гидрокортизона в смеси с аутокровью, гелеобразный коллаген -«миостоп»), облегчающие проведение склероукрепляющей операции и в ряде случаев позволяющие свести к минимуму объем вмешательства (М.С.Ремизов, А. И. Грязнов, 1981; А. И. Горбань, Т.В.Баталова, 1980; А. И. Курсиков, Л. А. Булавина, 1984; М. М. Амирбегишвили, 1985;

63 Л. С. Василькова, 1989; И. Л. Потемкин, 1989; А. С. Новохатский и соавт., 1992; С. Н. Багров и соавт., 1991; С. А. Зубарева, 1997).

В связи с этим различными авторами предлагается вместо природных биотрансплантатов использовать недеградирующие биосовместимые синтетические материалы, такие как силикон, гидрофильные акрилаты, дакроновый и лавсановый текстиль, полиэфирные материалы (В. Ф. Уткин, 1979; Н. Н. Бушуева, 1995; Г. А. Маркосян, 1998; Е. П. Тарутта и соавт., 1999; В. Curtin, W. Whitmore, 1987; J. La Barre et. al., 1994; G. Markossian et al., 1998, 1999). Весьма полезной и перспективной в этом отношении оказалась вспенивающаяся полимерная композиция, которая, будучи введенной безоперационным путем (в жидкой фазе) под теноновую оболочку, образует на поверхности склеры после полимеризации упругий пеногель, замещающийся по мере своего рассасывания обильно васкуляризированной новообразованной соединительной тканью, сращенной со склерой. В результате инъекции увеличивается толщина склеры и повышается ее механическая устойчивость к растяжению, (Е. Н. Иомдина, 1984; Э. С. Аветисов и соавт., 1985), снижается частота развития ПВХРД (Тарутта Е.П., 1993). Длительное использование этой композиции в клинической практике в качестве средства для склероукрепляющих инъекций (ИСУ) показало, что в отдаленном периоде наблюдений стабилизация миопического процесса была достигнута в среднем у 60% детей и подростков с прогрессирующей близорукостью (Е.П.Тарутта, 1993). При продолжающемся прогрессировании миопии, учитывая щадящий характер ИСУ, данную процедуру можно провести повторно, что, при правильно выбранных сроках приводит к стойкой стабилизации процесса (Тарутта Е.П., 1993; Вахидова Л.Т., 1998) Наряду с возможностью введения упомянутой полимерной композиции безоперационным путем, этот материал обладает еще одним достоинством: он может служить основой для депонирования лекарственных веществ, а значит, использоваться для направленной и пролонгированной

медикаментозной коррекции патологических состояний склеральной ткани (Е. Н. Иомдина и соавт., 1988, 2001).

Таким образом, механическое укрепление склеры во многих случаях не может обеспечить длительного и стойкого эффекта стабилизации миопического процесса. На наш взгляд, патогенетически обоснованным подходом к лечению прогрессирующей миопии и профилактике ее осложнений, являются те склероукрепляющие вмешательства, которые направлены на нормализацию процессов ее склеры, в частности, тех его звеньев, которые влияют на обмен коллагена. Однако ограниченность выбора препарата и многообразие биохимических нарушений заставляет искать новые формы коррекции метаболизма и формирования стабильного комплекса склера - новообразованная соединительная ткань.

96. Подходы к функциональному лечению миопии

Методы, направленные на профилактику прогрессирования и развития осложнений, применяются в офтальмологии достаточно давно с несомненным приоритетом отечественных офтальмологов (А.И.Дашевский, Э.С Аветисов, Ю.З.Розенблюм и др.). Предложен ряд методов, направленный на нормализацию аккомодационной способности глаза, активизацию гемодинамики, улучшение окислительно-восстановительных процессов и, как следствие, повышения зрительных функций. Использование домашних или проводимых в амбулаторно-поликлинических учреждениях тренировок аккомодации (Э.С. Аветисов, 1986; Э.С.Аветисов, Е.П.Тарутта, 2000; А.И.Дашевский, 1973; К.А.Мац и соавт., 1973, Н.И.Лохтина, 1977) дает выраженный положительный эффект, но требует от пациента их практически постоянного выполнения для поддержания терапевтического эффекта. В поисках «идеального» метода, не требующего больших усилий от пациента и дающего максимальный результат, предлагали медикаментозную терапию (Л.Г. Быков, 1988; О.Г.Левченко, 1988), Комплексный метод улучшения гемодинамики глаза посредством сочетания перорального применения

галидора и тренировок аккомодации «метка на стекле» и «домашний аккомодотренер» (Стишковская Н.Н., 1979) показал существенное повышение реографического коэффициента и улучшению пространственной суммации в поле зрения и световой чувствительности в миопическом глазу, но через 3 месяца показатели возвращались к исходным, что диктует целесообразность повторения курсов 2-3 раза в год. Метод хорошо зарекомендовал себя в клинической практике, однако в последнее время увеличилось количество пациентов, не переносящих галидор в связи с резким падением системного артериального давления. Российскими офтальмологами предложен широкий спектр физиотерапевтических методик, начиная от рефлексотерапии (Н.В. Максимова, 1990; А.В. Таракановский, 2002) до распространенных в практике и хорошо зарекомендовавших себя: ультразвуковой терапии (О.Г.Левченко, 1988; Д.Ф.Иванов. 1980; Э.С.Аветисов, 1986), электростимуляции цилиарной мышцы (Линник Л.Ф, 1995; В.В.Оковитов, 1999, 2002; О.Б.Ченцова, О.А. Шаталов, 2000, М.М. Савина, 2002), магнитотерапии (Л.Е.Черикчи,1979; М.М, Колотов, 1999; М.М. Савина, 2002; А.А.Рябцева и соавт., 2001), баротерапии (В.В.Оковитов, 1999; С.А.Обрубов, 1995), лазер-стимуляции цилиарной зоны (Е.А. Евсеев, 1984; Е.Б.Аникина и соавт., 1994, Г.Л.Губкина, 1994; Аветисов Э.С., Тарутта Е.П., 2000).

Примерно с середины семидесятых годов в офтальмологии начало формироваться принципиально новое направление в использовании лазерного излучения. Речь идет о применении малых энергий, не вызывающих видимых разрушений в облучаемых тканях. Интерес к таким видам энергий возник из наблюдений в клинике (В.В.Волков, 1989; А.В.Хватова и соавт., 1992; J.Walker, 1983).

При лечении центральных отслоек сетчатой оболочки методом лазерной коагуляции вполне естественным было стремление получить надежную спайку при минимальных размерах очага коагуляции с использованием минимальных энергий. В ряде случаев после такого лечения, в то время как

66 на глазном дне видимых изменений, по сути, не возникало, повышалась острота зрения. Имевшиеся к этому времени сведения о влиянии лазерного излучения на биологические объекты свидетельствовали о возможном стимулирующем эффекте лазерного излучения (М.Т.Александров, А.А.Прохончукова, 1981; Н.Ф. Гамалеи, 1981, D.Yew et al., 1982).

По мнению ряда авторов, повышение функции зрения при воздействии низкоэнергетическим лазером, может быть связано с увеличением кровенаполнения глаза. Основу этого действия составляют изменения обменных процессов, в том числе существенную роль играет состояние антиоксидантной системы (С.М.Зубкова, О.А.Крылов, 1976; F.Bahr, 1986). В 1991-1994 годах в Московском научно-исследовательском институте глазных болезней имени Гельмгольца совместно с МАКДЭЛ разработан и апробирован в эксперименте и клинике метод лечения нарушений аккомодационного аппарата глаза при миопии и зрительном утомлении

Во всех фотобиологических процессах энергия света необходима для преодоления активационных барьеров химических превращений. Эти процессы включают следующие стадии: поглощение света тканевым фотосенсибилизатором и образование электронно-возбужденных состояний, миграция энергии электронного возбуждения, первичный фотофизический акт и появление первичных фото продуктов, промежуточные стадии, включающие перенос заряда, образование первичных стабильных химических продуктов, физиолого-биохимические процессы, конечный фотобиологический эффект (А.Б.Рубин, 1987; W.Waidelich, 1977).

Основной закон фотобиологии гласит, что биологический эффект вызывает лишь излучение такой длины волны, при которой оно поглощается молекулами или фоторецепторами тех или иных структурных компонентов клеток. Восприимчивость биоструктур к низко-энергетическому лазерному излучению всего оптического диапазона обусловлена наличием совокупности специфических фотоакцепторов, которые поглощают энергию

67 этого излучения и обеспечивают ее трансформацию в биофизических и биохимических процессах (Н.Ф.Гамалеи, 1981).

Низкоэнергетическое лазерное облучение вызывает в тканях и органах различные эффекты, связанные с непосредственным и опосредованным действием электромагнитных волн оптического диапазона.

Непосредственное действие проявляется в изменении объема тканей, подвергшихся облучению. При этом, лазерное излучение взаимодействует с фотоакцепторами, запуская весь комплекс фотофизических и фотохимических реакций. Помимо фотоакцепторов, на прямое воздействие электромагнитных волн реагируют также и различные молекулярные образования, в которых происходит нарушение слабых атомно-молекулярных связей, что, в свою очередь, дополняет и усиливает эффект непосредственного влияния лазерного облучения.

Опосредованное действие связано либо с трансформацией энергии излучения, и ее дальнейшей миграцией, либо с передачей этой энергии или эффекта от ее воздействия различными путями и способами. Основными проявлениями этого действия могут быть переизлучение клетками электромагнитных волн, передача эффекта воздействия низкоэнергетического лазерного излучения через жидкие среды организма (И.М.Корочкин, Е.В.Бабенко, 1990).

Конечный фотобиологический эффект лазерного облучения проявляется ответной реакцией организма в целом, а также комплексным реагированием органов и систем. Это находит отражение в клинических эффектах лазерной терапии (M.Bass, 1986; H.Bourgeois, 1985; H.Frolich, F.Kremer, 1983, K.Razon, N.Bartal, 1985), в том числе, в офтальмологии.Показанное В.В. Оковитовым (1999) влияния транссклеральной электроофтальмостимуляции на гемодинамику глаза показало существенное увеличение кровоснабжения глазного яблока после курсового лечения: реографический коэффициент повысился в среднем почти в 2 раза, независимо от возраста и величины аметропии. Наибольшая эффективность лечения методом ТЭОС отмечена у

68 лиц с миопией до 1,5 дптр, у которых прирост остроты зрения составил 0,3 ± 0,04, объема аккомодации - 2,23 ± 0,29 дптр и запаса относительной аккомодации - 1,45 ± 0,44 дптр, что, по-видимому, объясняется преобладанием на данной стадии миопии функциональных нарушений над анатомическими. При миопии средней и высокой степени отмечено менее выраженное влияние ТЭОС на остроту зрения при практически полном восстановлении сниженных показателей аккомодации до возрастной физиологической нормы, как и при миопии слабой степени.

Несмотря на различия применяемых методов, все работы объединяет одна идея: объединить в одну схему различные пути воздействия на основные звенья патогенеза миопии. Значительное число работ посвящено комбинированным способам лечения: электростимуляция и магнитотерапия (М.М.Савина, 2002); лазер-стимуляция и тренировок аккомодации (Нгуен Тих Минь, 2002); магнитотерапии, тренировок аккомодации и применения мягких циклоплегиков (М.М.Колотов, 1999), электрофореза, магнитотерапии и симпатомиметиков (Бакуткин Н.В., Александрова Н.А. (2003); лазер- и электростимуляции, магнитотерапии и фотостимуляции с медикаментозным и курортного лечения (Дотдаева А.Ш., Либман Е.С. и соавт., 2003) лазер-стимуляции инфракрасным и гелий-неоновым лазерами и баротерапии (Пасечный С.Н., 2002; Заворотная СВ., Овечкин И.Г., 2003; Заворотная СВ., 2004). По мнению Дотдаевой и соавт. (2003), наиболее эффективным является сочетание лазер-стимуляции с магнитотерапией или электростимуляцией, особенно при одновременном применении мезатона 1 % и тропикамида 1%. Той же точки зрения придерживаются О.Б.Ченцова и соавт. (2002) и СВ. Заворотная (2004), причем в последней работе (С.В.Заворотная, 2004) автор объединяет наиболее эффективные, на ее взгляд, методики воздействия на различные отделы зрительного анализатора: улучшение гемо- и гидродинамики глаза («АВМО» и «МАКДЭЛ -09»), прямое инфракрасное стимулирующее влияние на цилиарную мышцу, обеспечивающий ее физиологический массаж («МАКДЭЛ-09»); стимуляцию

аккомодационного рефлекса в зоне ближнего видения («МАКДЭЛ-08») и прямую стимуляцию аккомодационного рефлекса в зоне покоя аккомодации (1 м) и дальнего (3-5 м) видения. В связи с этим нельзя не согласиться с мнением И.Г. Овечкина (2004) о необходимости выработать критерии эффективности применяемых методов и с предложенными им критериями: вероятность и степень повышения основных показателей зрения непосредственно после курса лечения; степень дозированности и возможность индивидуализации лечебного воздействия; продолжительность курса лечения с учетом достижения и стабилизации требуемого эффекта; оценка технической сложности методики с учетом возможности и (или) обязательности присутствия медицинского персонала; вероятность возможных осложнений во время процедуры; уровень потенциальной возможности воздействия на все звенья зрительного процесса; продолжительность сохранения лечебного эффекта с течением времени; возможность сочетания с другими методами стимуляции с учетом технических возможностей, клинических особенностей и эффектов синергизма (антагонизма). В то же время с нашей точки зрения основными критериями должны являться воздействие на максимальное количество звеньев патогенеза, безопасность воздействия и продолжительность его «последействия», т.е. стабилизация лечебного эффекта, а также возможность индивидуального подхода, причем последний является ведущим в определении тактики лечения.

Таким образом, несмотря на значительное разнообразие способов функционального воздействия на различные звенья патогенеза прогрессирующей и осложненной близорукости, основным нерешенным вопросом является вопрос системы применения: в какое время, с каким интервалом, в каком объеме и с какой частотой необходимо проводить функциональное лечение, т.е. необходимо четко определить показания; какова его эффективность в условиях индивидуального подбора способа терапии. Этот вопрос требует тщательного анализа и вдумчивого подхода

70 для успешного применения методов нехирургического лечения, нашедших свое место в общей системе прогрессирующей близорукости не только у детей, но и у взрослых.

В заключение можно подчеркнуть, что сложность и мультифакториальность патогенеза миопии дает практически неограниченную возможность для поисков путей торможения ее прогрессирования. При этом необходимо рассматривать организм как единое целое, а глаз как не изолированный орган, в котором протекают патологические процессы. Система лечения прогрессирующей и осложненной миопии должна основываться на глубоком понимании биохимических, биомеханических, иммунных нарушений и учитывать индивидуальные особенности нарушений синтеза соединительной ткани, аккомодационной функции, принимая во внимание общее состояние организма пациента.

ЧАСТЬ П. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Биомеханические аспекты патогенеза близорукости

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что прогрессирующая миопия связана с аксиальным удлинением глазного яблока. Однако патогенетический механизм, лежащий в основе этого процесса, до сих пор остается неясным. Предлагаются различные биомеханические подходы для раскрытия патогенеза миопии (И. Л. Ферфильфайн, 1974; А. И. Дашевский и соавт., 1977; Е.Н.Иомдина, 1984, 2000; P. R. Green, 1980, 1991; A. Arciniegas el al., 1986, 1987; E.Friedman et al., 1989; G.R.Bell, 1993). В качестве основных биомеханических факторов, в той или иной степени участвующих в формировании миопической рефракции, рассматриваются аккомодация, конвергенция, ВГД и склеральная оболочка глаза.

Чрезмерное и длительное напряжение аккомодации вследствие напряженного зрительного труда на близком расстоянии, по мнению многих авторов, способствует формированию миопической рефракции (Е. Ong, К. Ciuffreda, 1997). Предлагаются различные биомеханические механизмы, посредством которых осуществляется связь между аккомодацией, зрительной работой и развитием миопии: натяжение сосудистой оболочки, повышение внутриглазного давления, органические изменения формы хрусталика, застой крови и другие (В.И.Добровольский, 1885; В.В.Волков, 1990; А. И. Дашевский, 1962; О.Г.Левченко. 1983; А.П.Нестеров, 1973; Б. Л. Радзиховский, 1966; A. J. Coulombre, 1956, F.Young, 1977, 1991; T.Kelly, 1981; A. Iwanoff, 1969; K.Lindner, 1946; T.Sato, 1986). Ha возможную роль локальных биомеханических нарушений процесса аккомодации в генезе прогрессирующей миопии указывают, например, данные о приостановке прогрессирования при применении циклоплегических (т.е. временно "выключающих" аккомодацию) медикаментозных средств, в первую очередь атропина (R. Н. Bedrossian, 1978, 1979). Однако клинические наблюдения, а также данные экспериментальных исследований о развитии миопии у животных в отсутствие аккомодации (Е. Raviola and Т. Wiessel, 1985; F. Schaeffel et al. 1990) говорят о том, что не аккомодация сама по себе, а существование оптической дефокусировки (и нечеткого изображения на сетчатке) вследствие нарушения аккомодационной способности может явиться триггерным механизмом миопии. Натяжение же сосудистой оболочки глаза, возрастающее в процессе аккомодации, не может, вопреки гипотезе F. Newmann (1929) и F. Young (1981), привести к удлинению передне-задней оси глаза. Это убедительно показал G. Van Alphen (1961, 1990), проводивший на трупных глазах тщательные эксперименты по измерению растяжения хориоидеи под действием ВГД. Данные, которые он получил, свидетельствуют о том, что, хотя аккомодация и увеличивает механическое напряжение в сосудистой оболочке, это не может привести к развитию миопии, поскольку одновременно уменьшается давление в супрахориоидальном пространстве и, соответственно, снижается механическое воздействие на склеральную оболочку глаза.

Конвергенция, которая, как и аккомодация, представляет собой нормальный физиологический механизм, активно участвующий в работе глаз на близком расстоянии, некоторыми авторами рассматривается в качестве патогенетической причины развития миопии (F. Donders, 1864; С. Von Arlt, 1876; L. Muller, 1926; P. Green, 1980; А. И. Дашевский, 1962). Считается, что в основе удлинения глаз в передне-заднем направлении лежит механическое воздействие экстраокулярных мышц во время конвергенции, причем речь идет как о механическом давлении мышц, вызывающем увеличение ВГД, так и о натяжении склеры в задней полусфере глазного яблока, а именно в участках прикрепления мышц, вследствие сокращения последних. P. Green (1980, 1991), активно развивающий данную гипотезу, считает, что силы и механические напряжения, вызванные чрезмерной работой наружных мышц (преимущественно косых) приложены именно в задней половине глазного яблока. Обусловленное этим постоянное повышение ВГД и растяжение склеры приводит к деформации глазного яблока, которое приобретает форму вытянутого эллипсоида, что, в свою очередь, усугубляет ситуацию, поскольку чем выше давление и радиус кривизны поверхности заднего полюса, и, соответственно, тоньше оболочки глаза, тем больше становится их механическое напряжение (М. Cahane, Е. Bartov, 1992).

Что касается влияния напряжения аккомодации и конвергенции на увеличение внутриглазного давления и, как возможное следствие, на развитие миопии, и вообще, патогенетической роли последнего в этом процессе, то здесь нет пока окончательного ответа.

С одной стороны, имеются данные об относительно более высоком (хотя и в рамках возрастной нормы) уровне офтальмотонуса в миопических глазах, по сравнению с эмметропическими и гиперметропическими (Ю. Н. Кондратенко, 1990; В, И. Лапочкин, 1989; М. Abdalla, М. Hamdi, 1970; A. Tomlinson, С. Phillips, 1970; F. Deodati et al., 1974; R. David et al, 1985; M.Edwards, B.Brown, 1993; M.Edwards et al., 1993). Косвенным подтверждением этого обстоятельства, возможно, является относительно частое сочетание миопии с глаукомой (Т. Kelly, 1981; D. Lotufo et al., 1989; A. Knapp, 1925; L. Mastropasqua, 1992;) и сходство некоторых сопутствующих этим заболеваниям клинических особенностей (G. Bell, 1993).

Фактор дифференцировки пигментного эпителия и его возможная роль в развитии офтальмопатологии

Исследованиям Л.Х.Хухриной (1970), Е.И.Ковалевского и М.Р.Гусевой (1996) выявлено отсутствие аккомодации у новорожденных. Рефракция скиаскопически определялась как миопия средней степени, независимо от предъявленных объектов. Лишь после циклоплегии выявилась истинная аметропия, большей частью слабая гипериметропия, так как для новорожденных характерен не истинный спазм аккомодации.

Однако, уже начиная с недельного возраста пациента, многие исследователи, используя методику динамической скиаскопии (Haynes Н., White B.L. et al., 1965; Atkinson J. et al., 1977; Kalnius, I.V., Bruner, J.S., 1973), выявили наличие аккомодационного рефлекса у младенцев. И все же только количественные измерения положения РР и PR могли бы дать истинную динамику развития аккомодации. Все классические кривые возрастных изменений объема аккомодации (Donders F.C., 1864; Duane,A., 1912; Е.М.Белостоцкий, 1965; С.Л.Шаповалов, 1976) начинаются с 18-20 лет и имеют только нисходящее колено. Используя проксиметр и методику С.Л.Шаповалова, был исследован объем аккомодации у детей в возрасте от 5 до 16 лет (Ю.З.Розенблюм, Т.Я.Святковская, 1996) и получено восходящее колено кривой аккомодации, причем перегиб приходится на возраст 10-12 лет, а нисходящее колено ближе всего к кривой С.Л.Шаповалова. Несколько отличные данные получили В.И. В.И.Сердюченко и И.А.Вязовский (1997), использовавшие диафрагму с двумя отверстиями (феномен Шейнера).

Таким образом, аккомодационная функция имеет период развития, соответствующий дошкольному и раннему школьному возрасту, период относительной стабильности 12-25 лет и период угасания (25-60 лет)

Исследования связи состояния аккомодации с видом рефракции дали неоднозначные результаты. Обычный объем аккомодации при слабых степенях обоих видов аметропии остается в пределах нормы. Лишь при средних и, особенно, высоких их степенях он заметно снижается, особенно выражено это снижение при миопии, что вполне объяснимо вторичным ее ослаблением вследствие неупотребления.

Между тем, уже давно приобретенную (особенно в школьном возрасте) миопию пытаются связать с патологией аккомодации. Особенно интенсивно развивали эту идею японский офтальмолог Tikasi Sato (1957; 1981) и А.И. Дашевский (1962). Суть ее состоит в том, что благодаря предварительной нагрузке - чтению и письму цилиарная мышца пребывает в состоянии стойкого перенапряжения. Постепенно этот "спазм" аккомодации переходит в истинную миопию. Однако, как показали исследования разных авторов (Ш.Фаллух, 1983; О.В.Поскурина, Кушнаревич Н.Ю., 2002) первичный тонус аккомодации, то есть разница между циклоплегической и естественной рефракцией при миопии не повышен, а снижен по сравнению с другими видами рефракции, что полностью согласуется с теорией проф. Э.С.Аветисова (1965). Он предположил, что не спазм, а, наоборот, слабость аккомодации и неспособность ее справиться с нарастающей зрительной нагрузкой на близком расстоянии является тем пусковым механизмом, который запускает удлинение оси глаза и, следовательно, переход его к миопии.

Однако аккомодации не дали результата: этот показатель практически не отличался при эмметропии и слабых аметропиях. Только при использовании эргографии (Э.С.Аветисов, К.А.Мац, 1973) оказалось, что и при начальной миопии она резко понижена. Далее выявилось, что не менее чувствительным критерием оказался, первые попытки доказать это с помощью обычного определения объема запас относительной аккомодации. Именно этот показатель существенно снижен не только у детей, у которых уже развилась миопия, но и у тех, у кого она развивается впоследствии.

В настоящее время все чаще встречается функциональное нарушение зрения, связанное с длительной напряженной зрительной работой. Эти нарушения были выявлены у операторов-микроскопитов в электронной промышленности, у сортировщиков алмазов в "Гохране", а в последнее время - у специалистов по компьютерной графике. Было установлено, что после нескольких лет зрительно-напряженной работы развивается синдром, который назвали профессиональной офтальмопатией (Э.С.Аветисов с соавт.1995, Фейгин А.А., 2001). Ведущими симптомами этого синдрома являются изменения аккомодации, хотя вовлекаются в него и другие системы зрения: бинокулярное равновесие, частотно-контрастная чувствительность, КЧСМ. Профессиональная офтальмопатия может развиваться в любом возрасте, хотя пик ее начала приходится на возраст 30-35 лет.

В отличие от "юношеской слабости" аккомодации во всех случаях главным симптомом является уменьшение объема абсолютной аккомодации, причем может проходить за счет разных ее компонентов. Наиболее типичным является приближение дальнейшей точки ясного видения или, иначе говоря, развитие профессиональной миопии: это так называемая миопическая форма профессиональной офтальмопатии. У более старших работников ведущим является удаление ближайшей, а часто и дальнейшей точек ясного видения: это гиперметропическая форма, приводящая к ранней пресбиопии. В тех случаях, когда ближайшая точка удаляется, а дальнейшая приближается, можно говорить о смешанной формой, т.е. одновременно и с миопией, и с пресбиопией.

Исследование нового средства для малоинвазивного вмешательства в эксперименте

Исследования последних лет показали, что при прогрессирующей миопии, более чем у 40% детей и подростков развиваются осложнения -периферические и даже центральные дистрофии, частота которых существенно нарастает с увеличением возраста, степени миопии и длительности ее течения (Е.П.Тарутта, 1993). В то же время, своевременные лечебно-профилактические мероприятия могут во многих случаях предотвратить возникновение этих осложнений или оказать тормозящее влияние на их развитие.

Местная метаболическая терапия нарушенных при прогрессирующей миопии биохимических и биомеханических свойств склеры пока осуществляется недостаточно. В последние годы разработаны два патогенетически обоснованных клинических метода регуляции метаболических процессов в склере и внутренних оболочках миопического глаза. Первый из них заключается в том, что с целью ускорения процесса укрепления склеры и повышения его эффективности используется состав для ИСУ, содержащий координационное соединение меди с пиридоксином -препарат купир (Э.С.Аветисов и соавт, 1991). Данное соединение способствует формированию поперечных связей, стабилизирующих коллагеновые волокна склеры, а также повышает уровень ее антиоксидантной защиты (Е.Н.Иомдина, 2000). ИСУ с купиром более эффективно стабилизирует миопический процесс, чем ИСУ с применением базовой полимерной композиции (без купира), но, тем не менее, не всегда предотвращает развитие дистрофических изменений во внутренних оболочках глаза (Е.П.Тарутта, 1993). Мы был предложен другой метод воздействия, предусматривающий применение в качестве средства для малоинвази вного вмешательства биорастворимых глазных лекарственных пленок (ГЛП), содержащих координационное соединение цинка с пиридоксином - препарата пирацин (Е.Н.Иомдина и соавт., 2002). Роль цинка (Zn) для осуществления нормального метаболизма фоторецепторов сетчатки и биосинтеза коллагена хорошо известна. В то же время было показано, что при высокой миопии уровень Zn в склере и хориоидее, а также в слезной жидкости существенно снижен (Е.Н.Иомдина, 2000).

Курс консервативного лечения ГЛП с пирацином, направленный на регуляцию нарушенного при миопии метаболизма цинка и повышение антиоксидантной активности сред и тканей глаза, во многих случаях позволяет предотвратить развитие дистрофических изменений на глазном дне (A.V.Lazuk et al., 2002). Мы предположили, что склероукрепляющее воздействие ГЛП с пирацином может быть усилено за счет использования известных свойств базовой полимерной композиции, которая применяется как для ИСУ, так и (без добавления активатора) для обработки трансплантата при проведении склеропластики в группе повышенного риска прогрессирования близорукости. Обработанный полимерной композицией трансплантат лучше фиксируется на поверхности склеры пациента, его приживление происходит в более короткие сроки, активнее формируются новообразованные сосуды, что повышает трофический эффект склеропластики (Е.П. Тарутта и соавт., 1992,1993).

Эксперимент выполнен на 24 глазах кроликов породы Chinchilla. В опытной группе в условиях местной анестезии (инсталляции Sol. Dicaini 1%) проводили разрез конъюнктивы и теноновой капсулы длиной 2 мм в верхнее-наружном квадранте глазного яблока. После разъединения тупым путем субтеноновых сращений к заднему полюсу глаза подводили ГЛП с пирацином, предварительно обработанную гелеобразным раствором полимерной композиции. Раствор полимерной композиции готовился ех tempore по известной методике без добавления активатора (Э.С.Аветисов и соавт., 1990). ГЛП опускали в приготовленный раствор, вынимали и укладывали в сформированный тоннель на задне-экваториальную область склеры в верхне-наружном квадранте. Края разреза герметизировали непрерывным швом (Vicryl 8/0).

Послеоперационный период протекал без особенностей, реактивная воспалительная реакция не превышала обычной реакции на повреждение.

В группе контроля (10 глаз кроликов породы Шиншилла) в субтеноново пространство при помощи изогнутой канюли вводили 0,1 мл приготовленной по аналогичной методике полимерной композиции.

Кроликов опытной и контрольной групп выводили из эксперимента методом воздушной эмболии через 2 недели, 1, 3, 8 и 12 месяцев. Энуклеированные глаза для морфологического изучения фиксировали в 10% растворе формалина, обезвоживали в спиртах, заливали в парафин. Срезы окрашивали гематоксилин-эозином и пикрофуксином по методу Ван-Гизон.

Через две недели на месте введения ГЛП с пирацином в сочетании с полимерной пенокомпозицией (ПМ) наблюдалось продуктивное воспаление, характеризующееся образованием гранулемы инородных тел.

В центре гранулематозного воспаления выявлялся нерассосавшийся полимерный материал (рис. 7а, 76), среди клеточных элементов преобладали макрофаги и гигантские клетки инородных тел.

Известно, что макрофаги играют ведущую роль в обеспечении защитных функций организма, в их функции входит также регуляция обменных процессов, обеспечение гомеостаза, естественного и специфического иммунитета, а также противоопухолевая защита (В.В.Серов, А.Б.Шехтер, 1982).

Изучение динамической рефракции и аккомодации при миопии

Патология аккомодационного аппарата является предметом постоянного интереса исследователей. Известно, что одним ведущих из патогенетических факторов развития миопии является ослабленная аккомодация (Э.С. Аветисов, 1999). В связи с этим особенный интерес представляет изучение аккомодации в динамике не только прямыми методами, как, например, на аккомодометре-аккомодографе Nidek-2000 (М.Г. Колотов, 1999), но и косвенными методами, позволяющими судить о состоянии работоспособности цилиарной мышцы по изменению объективной рефракции во времени.

Всего обследовано 20 пациентов в возрасте 10-40 лет с миопией от -0,75 до -7,75 дптр без выраженных центральных и периферических изменений сетчатки. Группу контроля составили 10 пациенты соответствующего возраста без миопии, воспалительных и дистрофических заболеваний глаз. Рефракция в группе контроля составила ±0,5 дптр. Все пациенты, независимо от вида рефракции, при детализированном сборе анамнеза предъявляли астенопические жалобы, связанные с длительной (6 часов и более в день) работой на компьютере.

Обследование проводилось на базе офтальмологического центра Luitpold-Optiks Klinikum г.Розенхайма (Германия).

С учетом специфики работы зарубежного офтальмологического центра мы использовали методы обследования, несколько отличные от применяемых нами в настоящей работе у основной массы пациентов.

1) Визометрия и рефрактометрия проводилась на автоматическом рефрактометре фирмы Humphrey Zeiss с последующим определением субъективной рефракции с помощью проектора знаков Rodavist 2 системы Oculus.

2) Исследование аккомодации включало в себя определение объема абсолютной аккомодации, при этом положение ближайшей (punctum proximum) и дальнейшей точек ясного видения (punctum remotum) проводили на аккомодометре «Биомас», г.Москва

3) Автоматическую пневмотонометрию (пневмотонометр "Reicheit expert NCT) проводили в начале исследования в состоянии покоя.

4) Динамическую рефрактометрию осуществляли с помощью прибора "PLUSOPTIX[CR03]", PlusoptiX AG, Германия. Принцип действия прибора основан на ультразвуковой фотоскиаскопии (с использованием феномена так называемого «красного глаза»). Световой пучок отражается от сетчатки и около 5% его возвращается назад. С учетом величины рефракции глаза этот пучок отраженного света фиксируется прибором. Двойное отражение света позволяет достаточно точно фиксировать рефракцию и положение отраженного пучка - положение глаза. Использовали 2 программы: программу, определяющую рефракцию и диаметр зрачка; программу, записывающую во времени изменение рефракции и диаметра зрачка.

При проведении второго исследования пациенту предлагалось смотреть на точку фиксации прибора располагающуюся на расстоянии 1 м, затем перевести взор на фиксационный пункт диаметром 3 мм (ФП), находящийся на расстоянии 30 см от глаза и, последовательно, вновь на ФП прибора и ФП, находящийся на расстоянии 2.5 м. Запись динамической рефракто- и пупиллометрии осуществлялась в форме графического изображения и цифровыми значениями, соответствующими каждому пункту графика. Полученные результаты представлены в таблице 14.

Как видно из таблицы 14, диаметр зрачка был практически одинаковым и при миопии, и при эмметропии и достоверно не изменялся с изменением расстояния от глаза до предъявляемого объекта. Очевидно, этот факт может быть объяснен постоянным и невысоким уровнем освещенности в помещении, где проводилось исследование.

В то же время при миопии положение ближайшей точки ясного видения совпадало с объективной рефракцией на расстоянии 1,0 м, при эмметропии же подобной корреляции не получено. Наиболее выраженные колебания объективной рефракции на различном расстоянии от глаза до предъявляемого объекта отмечаются при миопии слабой степени и эмметропической рефракции, при этом максимальное напряжение аккомодации наблюдается на расстоянии 30 см, в то время, как на расстоянии максимального удаления (2,5 м) объекта от глаза данные практически совпадают с субъективной рефракцией во всех группах, что соответствует литературным данным о нормальном тонусе аккомодации.

Похожие диссертации на Разработка патогенетически обоснованной системы нехирургических методов лечения прогрессирующей и осложненной миопии

Разработка методов прогноза и лечения прогрессирующей миопии у детейСаматова, Регина Рамилевна

Разработка комплексной системы мероприятий по оказанию офтальмотравматологической помощи на основе современных методов диагностики и леченияКурбанова Нигяр Фазиль кызы

Метод комбинированного лечения прогрессирующей миопииВыдров Антон Сергеевич

Новые методы диагностики и оценки эффективности лечения расстройств аккомодации при миопииТарасова, Наталья Алексеевна

Система диагностики и патогенетически-ориентированных методов лечения закрытоугольной глаукомы с органической блокадой угла передней камерыИванов, Дмитрий Иванович

Применение коллаген-хитозанового комплекса в оптимизации лечения дегенеративной миопииОсипова, Ольга Васильевна

Патогенез, клиника и лечение натально обусловленной миопииКузнецова, Марина Вадимовна

Рання диагностика, особенности клинических проявлений и лечения открытоугольной глаукомы при миопииМакашова, Надежда Васильевна

Ранняя диагностика, особенности клинических проявлений и лечения открытоугольной глаукомы при миопииМакашова Надежда Васильевна

Комплексное лечение рефракционной амблиопии у больных миопией высокой степениСорокина Елена Викторовна