Введение к работе
Актуальность проблемы
Одной из важнейших проблем инфекционной патологии органа зрения являются герпетические кератиты (ГК), ввиду того, что с вирусом простого герпеса (ВПГ) связано 20-50% воспалительных заболеваний роговицы (Ю.Ф. Майчук, 2001). Для герпетической инфекции глаз в 20%-75% случаев характерно рецидивирующее течение (Ю.Ф. Майчук, 1981; А.А. Каспаров, 1994; Т.Б. Гайдамака с соавт., 2000).
Исследованиями последних лет было показано, что ВПГ в процессе инфицирования вызывает нарушения клеточного звена иммунитета, в том числе содержания цитокинов, числа и спектра экспрессии рецепторов на мембране лимфоцитов крови (В.Б. Мальханов, 1997; Н.Б. Бабина с соавт., 1998; Н.П. Глинских, 1998; R.P. Morrison et al, 1995; A. Biglino, 1996; A.S. "Mistchenko et al, 1998).
Противовирусная терапия, занимающая центральное место в лечении герпетических заболеваний глаз, не предупреждает рецидивов заболевания и является недостаточно эффективной при глубоких формах кератитов (M.J. Menade, 1990; L.G. Payne, 1998), что обусловлено образованием резистентных штаммов вируса герпеса и, как следствие - отсутствие эффекта от медикаментозной терапии (Ш.А. Амансахатов, 1978; S.A. Bishop, 1991).
Одним из важнейших направлений в комплексной терапии больных ГК является коррекция иммунодефицитных состояний, закономерно предшествующих их возникновению и сопутствующих течению. Использование препаратов, обладающих иммуномодулирующими свойствами, находит все большее распространение (А.А. Каспаров, 1994). При этом, актуальной становится проблема прогноза течения ГК для обоснования назначения средств иммунотерапии при различных формах данного заболевания (P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, 1999; Ф.И. Ершов, Т.П. Оспельникова, 2001).
Распространенность, нередко тяжелое течение, а также осложнения, наблюдаемые при ГК, приводящие к слабовиде-
нию, обусловливают дальнейшее изучение иммунного аспекта патогенеза офтальмогерпеса, способствующее разработке сло-собов прогноза тяжести течения заболевания и обоснованию иммунокорригирующей терапии. Вышеизложенное и определяет актуальность настоящего исследования.
Цель исследования: оптимизация лечения больных герпетическим кератитом и методов его прогноза на основе изучения изменений содержания цитокинов и иммунокорригирующей терапии циклофероном.
Задачи исследования:
-
Определить уровни IL-lp, IL-2, IL-4, IL-6, IFN-a, IFN-y, TNF-a в сыворотке крови, слезной жидкости у больных герпетическим кератитом и установить взаимосвязь изменений их уровня с клинической формой, стадией и длительностью течения данного заболевания.
-
Исследовать взаимосвязь концентраций изучаемых цитокинов с количеством CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD 19+, CD71+, CD95+ лимфоцитов крови у больных герпетическим кератитом.
-
Разработать способы прогноза клинического течения герпетического кератита на основе изменения содержания IL-4 и TNF-a в сыворотке крови и слезной жидкости у больных с данной патологией глаза.
-
Оценить терапевтическую эффективность применения циклоферона в комплексной противовирусной терапии больных герпетическим кератитом под контролем изучения уровня цитокинов в сыворотке крови и слезной жидкости.
Научная новизна исследований
Впервые установлена взаимосвязь концентрации цитокинов IL-ip, IL-2, IL-4, IL-6, IFN-a, IFN-y, TNF-a с характером течения и клиническими формами герпетического кератита путем одновременного комплексного их определения в сыворотке крови и слезной жидкости в динамике этого заболевания.
Определены сходства и различия между местными и системными иммунологическими реакциями по уровню и ди-
намике изменения концентрации цитокинов в слезной жидкости и сыворотке крови при различных клинических формах герпетического кератита.
Установлена целесообразность применения циклоферо-на при лечении больных герпетическим кератитом на основе повышения эффективности противовирусной терапии и коррекции уровней цитокинов в сыворотке крови и слезной жидкости.
Практическая значимость работы
Разработаны способы прогноза течения герпетического кератита путем определения содержания IL-4 в сыворотке крови и слезной жидкости или TNF-a - в слезной жидкости (приоритетные справки № 2003106314 от 05.03.03 и № 2003119775 от 30.06.03 по заявкам на изобретения).
Сочетанное применение циклоферона и ацикловира повышает эффективность противовирусного лечения у больных с глубокими формами герпетического кератита, сокращает сроки лечения этих больных в стационаре и нормализует содержание цитокинов в сыворотке крови.
Высокое содержание относительного числа CD95+ лимфоцитов крови и EL-ip, IL-2, IFN-y и TNF-a в сыворотке крови и слезной жидкости у больных герпетическим кератитом может быть использовано для контроля иммунокорриги-рующей терапии индукторами интерферона.
Основные положения, выносимые на защиту
Характер, уровень и динамика изменений цитокинов в сыворотке крови и слезной жидкости, структура их взаимосвязи с субпопуляциями лимфоцитов при герпетическом кератите зависят от глубины поражения роговицы ВПГ, стадии заболевания, рецидива и длительности воспалительного процесса
При герпетическом кератите структура взаимосвязи цитокинов с субпопуляциями лимфоцитов характеризуется корреляцией содержания IL-6 при поверхностных его формах с числом CD16+, при глубоких - CD95+ лимфоцитов крови, концентрации TNF-a при первой атаке - с числом CD8+, при рецидивах - CD95+ клеток.
Прогноз неблагоприятного течения герпетического кератита основывается на определении содержания IL-4 в сыворотке крови в пределах 60-70 пкг/мл и в слезной жидкости - 5-15 пкг/мл или TNF-a в слезной жидкости - от 300 пкг/мл и более.
Комплексная терапия глубоких форм герпетического кератита с включением циклоферона эффективнее монотерапии ацикловиром, что подтверждается повышением терапевтической эффективности с 77% до 95,5%, более коротким сроком лечения, лучшими функциональными исходами и нормализацией показателей иммунного статуса больного.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты работы внедрены в практику Уфимского НИИ глазных болезней, глазного отделения больницы № 10 г. Уфы, глазных отделений центральных районных больниц Республики Башкортостан (г. Янаул, Аскинский район РБ). Материалы диссертации включены в программу обучения врачей-курсантов кафедры офтальмологии с курсом оториноларингологии ИПО Башкирского государственного медицинского университета, а также ежегодных тематических курсов повышения квалификации по инфекционным заболеваниям глаз для офтальмологов Республики Башкортостан и Российской Федерации на базе Уфимского НИИ глазных болезней.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции офтальмологов "Проблемы офтальмологии: итоги и перспективы развития", посвященной 75-летию Уфимского НИИ глазных болезней (Уфа, 2001), научно-практической конференции "Брошевские чтения" (Самара, 2002), научно-практической конференции, посвященной 100-летию глазной клиники (Саратов, 2002), ассоциации офтальмологов Республики Башкортостан (Янаул, 2002).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 2 - в центральной печати, изданы методические рекомендации для практических врачей "Иммунный и гормональный статус больных герпетическим кератитом и коррекция его
изменений" (Уфа, 2001).
Объем и структура диссгртации
Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 24 таблицами, 14 рисунками, библиография включает 179 литературных источников.
