Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Современные представления о процессах пол и аос у новорождённых детей с синдромом дыхательных расстройств (обзор литературы) 1 2
1.1. Синдром дыхательных расстройств в структуре заболеваемости и причин смертности у новорождённых 12
1.2. Этио-патогенетические механизмы развития синдрома дыхательных расстройств у новорождённых, находящихся на ИВЛ 15
1.3. Особенности процессов ПОЛ-АОС у новорождённых с СДР, находящихся на искусственной вентиляции лёгких 20
1.4. Роль селена в антиоксидантной защите организма 26
1.5. Применение селенсодержащих препаратов, в клинической практике 36
ГЛАВА II. Методы исследования и клиническая характеристика больных 42
11.1. Общая характеристика больных 4 2
11.2. Клиническая характеристика больных 45
11.3. Методы исследования 67
ГЛАВА III. Эффективность применения пентагидрата селенита натрия в стандартной интенсивной терапии у новорождённых в критических состояниях 69
111.1. Медико-статистические критерии эффективности пента-гидрата селенита натрия 69
111.2. Оценка эффективности использования пентагидрата селенита натрия по частоте развития бактериального сепсиса в изучаемых группах
111.3. Оценка эффективности использования пентагидрата селенита натрия по длительности проводимой ИВЛ и продолжительности госпитализации пациентов 7 4
111.4. Фармакоэкономическая оценка использования пентагидра-та селенита натрия в клинической практике 82
ГЛАВА IV. Уровень свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты у новорождённых с синдромом дыхательных расстройств и церебральной ишемией 85
IV.1. Сравнительная оценка активности антиоксидантных ферментов (GSH-Px и Сu/Zn – SOD) в норме и в исследуемых группах 8 5
IV.2. Сравнительная оценка активности процессов окислительного стресса, по уровню АОРР и Oxystat, в норме и у детей в критических состояниях 90
ГЛАВА V. Влияние пентагидрата селенита натрия на некоторые показатели гемограммы и биохимические пока затели у детей с синдромом дыхательных расстройств и церебральной ишемией
V.1. Гематологические изменения, происходящие на фоне при менения пентагидрата селенита натрия
V.2. Динамика изменений кальция крови на фоне применения пентагидрата селенита натрия
V.3. Изменение гематокрита, в ответ на введение пентагидрата селенита натрия
ГЛАВА VI. Дополнительные показатели назначения пентагидрата селенита натрия у новорождённых в критических состояниях 109
Заключение 118
Выводы 13 3
Указатель литературы
- Этио-патогенетические механизмы развития синдрома дыхательных расстройств у новорождённых, находящихся на ИВЛ
- Клиническая характеристика больных
- Оценка эффективности использования пентагидрата селенита натрия по длительности проводимой ИВЛ и продолжительности госпитализации пациентов
- Сравнительная оценка активности процессов окислительного стресса, по уровню АОРР и Oxystat, в норме и у детей в критических состояниях
Этио-патогенетические механизмы развития синдрома дыхательных расстройств у новорождённых, находящихся на ИВЛ
Синдром дыхательных расстройств (СДР) – одна из наиболее часто встречающихся форм патологии периода новорождённости, особенно у недоношенных детей, и напрямую зависящая от гестационного возраста ребёнка. Так, по данным В о л о д и н а Н . Н . ( 2 0 14), при рождении ребёнка в сроке ге-стации 30 недель и менее, и не получавших пренатальной профилактики бе-таметазо но м или дексам етазо но м СД Р р азвивается в 65% - 70% случ аев. П р и проведении профилактических мероприятий у этих детей частота развития СДР составляет 35%. Дети, родившиеся на сроке гестации 30 - 34 недели: без пренатальной профилактики, СДР развивается в 25% случаев, при проведении профилактики – в 10% случаев. У детей, родившихся в сроке гестации более 34 недель, частота развития СДР не зависит от пренатальной профилактики и составляет менее 5% случаев.
Согласно исследованиям Strandjord Т.Р. et al., (2000), Haataja R. (2001), Grafoor Т. et al. (2003), СДР встречается у 1 - 2% всех живорождённых и у 14% детей, родившихся с массой тела менее 2500 грамм. Рост перинатальной патологии у новорождённых обусловлен рядом факторов и в первую очередь состоянием здоровья женщин. В последнее время увеличился удельный вес осложнений беременности (в частности анемий, гестозов, фетоплацентарной недостаточности с формированием хронической внутриутробной гипоксии), что обусловлено влиянием неблагоприятных экологических, медико-социальных и биологических факторов (Дементьева Г.М., Рюмина И.И., 2001; Архипов В.В. с соавт., 2002; Афанасьева Н.В., 2004; Ветрова Е.В., 2007; Башмакова Н.В., Кравченко Е.Н., 2008; Байбарина Е.Н., 2009; Cидельникова В.М. с соавт., 2010; Заугстад О.Д., 2012; Gitto E. et al., 2009; Perrone S. et al., 2012). Известно, что осложнённое течение беременности и родов создают предпосылки к рождению ребёнка раньше срока, с явлениями морфофункци-ональной незрелости, с несостоятельной сурфактантной системой, с признаками инфекционной патологии, что и приводит к развитию синдрома дыхательных расстройств различного генеза (Сидельникова В.М., 2006; Ветрова Е.В., 2007; Володин Н.Н., 2009; Заугстад О.Д., 2012; Байбарина Е.Н., 2013, 2014; Arguelles S. et al., 2006; Shoji H. et al., 2007; Gitto E. et al., 2009). Отмечено, что возникновение СДР на фоне родовой травмы составляет 26,1 ± 5,4%, при гемолитической болезни новорожденного - 17,7 ± 11,8%, при асфиксии - 23,9 ± 6,7%, при сепсисе -19,3 ± 5,4% (Фомичев М.В., 2002). Чаще всего у доношенных и переношенных детей причиной развития СДР является аспирация околоплодных вод, загрязнённых меконием, возникающая на фоне остро возникшей гипоксии (асфиксии) в родах, либо хронической внутриутробной гипоксии. Летальность при тяжёлых формах мекониально-аспирационного синдрома (МАС) по данным ряда авторов составляет 50% (Fraser William D. Et al., 2005; De Cunto A., 2013).
В структуре причин неонатальной смертности в России на долю этой патологии приходится 17,5% (Шабалов Н.П., 2009) и пока не намечается тенденции к уменьшению частоты развития СДР. Причём у доношенных детей частота летальных исходов от СДР достигает 25 - 40%, тогда как у детей, родившихся на 26-28 недели гестации около 80% и выше (Рюмина И.И., 2002; Абрамченко В.В., 2004; Демьянова Т.Г., 2005; Барашнев Ю.И., Кулаков В.И., 2006; Рооз Р., 2011). По данным Заугстад О.Д. (2012) высокая смертность (32 - 85%) среди недоношенных детей обусловлена развитием СДР I типа или «болезнью гиалиновых мембран», в основе которого лежит дефицит сурфак-танта и зависит от срока гестации (чем меньше срок гестации, тем выше смертность). Частота обнаружения лёгочной патологии на аутопсии среди всех новорождённых составляет 30%, среди недоношенных - 50 - 70% (Демьянова Т.Г., 2005; Каб у л о в К . М . с со ав т. , 2006; Шиш ко Г. А. , 2007).
Исходя из выше изложенного следует, что пренатальная патология играет ведущую роль в развитии дыхательных расстройств. Поэтому необходимо разрабатывать и внедрять новые методы диагностики и лечения СДР у новорождённых, направленные на предупреждение развития респираторной патологии, как в антенатальном, так и в раннем неонатальном периодах. Несомненно, что при наличии комплексной, последовательной, строго дифференцированной и патогенетически обоснованной терапии можно добиться снижения частоты и тяжести дыхательных нарушений у новорождённых.
Клиническая характеристика больных
Кроме того, новорождённые, состояние которых вначале расценивалось как средней тяжести (после оценки на 5-й минуте по шкале Апгар - 23 ребёнка (64%) I группы (n=36) и 26 детей (65%) II группы (n=40)), через несколько часов или к концу 1-х суток с момента рождения прогрессивно ухудшалось: появлялась или нарастала неврологическая симптоматика, присоединялась или усугублялась дыхательная недостаточность, что требовало немедленного перевода на ИВЛ с целью адекватного жизнеобеспечения организма. В связи с чем, эти дети были интубированы и также транспортированы в АРО для проведения интенсивной, в том числе респираторной терапии.
Оценку тяжести дыхательных нарушений проводили по шкале Downes. Так, оценка по шкале Даунса 6 - 10 баллов (тяжёлые дыхательные расстройства) новорождённым I группы (n=36) была выставлена в 56% случаев (21 ребёнок), тогда как новорождённым II группы (n=40) в 55% случаев (22 ребёнка) (р 0,05). У этих детей в 100% случаев отмечалась бледность кожных покровов и видимых слизистых, периферический и акроцианоз, тахипноэ от 80 до 100 в минуту с участием вспомогательной мускулатуры: втяжением межреберий, над- и подключичных областей, раздуванием крыльев носа, дыхание сопровождалось затруднённым выдохом, тахикардия до 160 - 180 ударов в минуту, при аускультации в лёгких ослабленное дыхание или крепити-рующие хрипы. Вышеуказанная клиническая симтоматика, в сочетании с имеющимися изменениями газового состава крови указывающими на деком-пенсированный респираторный ацидоз (рН 7,2, р02 50 мм.рт.ст, рС02 60 мм.рт.ст., лактат 5 ммоль/л), либо наличие часто повторяющихся приступов апноэ являлись показанием к переводу доношенных новорождённых на искусственную вентиляцию лёгких (100%) и немедленной транспортировке в АРО. У 42% новорождённых (15 детей) I группы (n=36) и 45% (18 детей) II группы (n=40) оценка по шкале Даунса составила 4-6 баллов, что расценено как дыхательные расстройства средней степени тяжести. Однако через несколько часов или к концу первых суток жизни состояние этих новорождённых прогрессивно ухудшалось, нарастали симптомы дыхательной недостаточности, в связи с чем, детей переводили на ИВЛ и также транспортировали в АРО по достижении стабилизации общего состояния. Новорождённые III группы (n=30) в 100% случаев дыхательных расстройств не имели (р 0,05).
Что касается неврологической симптоматики, то она диагностирована у новорождённых исследуемых групп в 100% случаев. Для определения степени поражения центральной нервной системы использовалась классификация, принятая Российской Ассоциацией специалистов перинатальной медицины (РАСПМ) под редакцией Барашнева Ю.И., Медведева М.И., Рогаткина С.О. ( 2000). В основном, у детей и в I и во II группах отмечалась церебральная ишемия I и II степени тяжести. Так, церебральная ишемия I степени составила 50% как в I (n=36), так и во II группах (n=40) (18 и 20 детей соответственно) (р 0,05). Церебральная ишемия II степени также встречалась в равных количествах в обеих исследуемых группах 50% (р 0,05). Новорождённые из группы контроля III группы (n=30) не имели неврологической симптоматики (р 0,05). Чаще всего церебральная ишемия I степени была представлена в виде синдрома возбуждения (100%) с последующим переходом в синдром угнетения. Церебральная ишемия II степени проявлялась в виде: гипертензи-онного синдрома (96%), судорожного синдрома (2%) и синдрома вегетативно-висцеральных нарушений (2%). Так, у новорождённых I группы (n=36) гипертензионный синдром отмечался в 94,4% случаев (34 ребенка), тогда как во II группе (n=40) в 95% случаев (38 детей) (р 0,05). Судорожный синдром и синдром вегетативно-висцеральных нарушений встречался с одинаковой частотой, в обеих клинических группах по одному ребёнку (2,7% и 2,5% соответственно) (р 0,05). Таким образом, возраст новорождённых на момент поступления в АРО составил 36 ± 12 часов. Причём, большая часть детей 65,8% (50 человек) были доставлены впервые 24 часа, 23,7% (18 детей) поступали между 24 - 36 часами и 10,5% (8 детей) между 36 - 48 часами с момента рождения. У всех новорождённых в 100% случаев диагностирована неврологическая симптоматика. Все новорождённые, включённые в исследование (п=76) в 100% случаев находились на ИВЛ со следующими стартовыми параметрами вентиляции:
Всем новорождённым (I и II групп) при поступлении в АРО назначалась стандартная интенсивная терапия, соответствующая тяжести состояния и заболевания, включающая: респираторную терапию (ИВЛ), стартовую антибактериальную терапию, инфузионно-трансфузионную терапию, парентеральное питание, посиндромную терапию, принятую в реанимационном отделении, однако новорождённым I группы (п=36) дополнительно назначался пентагидрат селенита натрия. Пентагидрат селенита натрия назначался в дозе 10 мкг/кг внутривенно струйно медленно один раз в день в течение 10 дней. Доза 10 мкг/кг/сут соответствовала рекомендациям по дозированию данного препарата у детей в критических состояниях (Darlow B.A., 2000; Berger MM. et al., 2006, 2007; Angstwurm MW.A., 2007; Heyland D.K. et all., 2007). Детям из группы контроля (III группа) лечебные мероприятия не проводились.
Масса тела новорождённых детей, поступивших в АРО, была в пределах 2500 - 4000 граммов и не была менее 2500 грамм, что, во-первых, свидетельствует о соответствии гестационному возрасту, а во-вторых, не противоречит дизайну включения детей в исследование. Основная часть 75% (n=57) новорождённых детей c СДР поступали в АРО с массой тела от 3001 до 4000 граммов, а масса тела новорождённых контрольной группы III (n=30) в большинстве 53,3% (n=16) составила 3001 - 3500 граммов (табл. 6).
Оценка эффективности использования пентагидрата селенита натрия по длительности проводимой ИВЛ и продолжительности госпитализации пациентов
Таким образом, в исследовании установлено, что применение пентагид-рата селенита натрия способствует поддержанию уровня гематокрита в пределах возрастной нормы а, следовательно, и меньшим по частоте развитием анемии. Данные литературы свидетельствуют, что при наличии некоррегиро-ванной анемии, новорождённых труднее снимать с аппарата ИВЛ, так как не обеспечивается кислородо-транспортная функция крови (Buonocore G., 2009).
Необходимо отметить, что дети I группы, получавшие пентагидрат селенита натрия, намного быстрее были экстубированы и переведены на самостоятельное дыхание, а также быстрее переводились в отделение патологии новорождённых, по сравнению со II группой. Так, в группе детей, получавших пентагидрат селенита натрия, длительность пребывания на ИВЛ составила 4,6 ± 0,82 дня, что в 1,6 раза меньше (р 0,05), чем в группе без применения последней, составившей 7,4 ± 1,38 дней. Продолжительность госпита 108 лизации также была статистически достоверно ниже (в 1,4 раза) (р 0,05) в I группе, чем во II, и составила соответственно 9,3±1,32 койко-дней и 12,7±2,17 койко-дней.
Учитывая вышеизложенное можно с уверенностью утверждать, что пентагидрат селенита натрия положительно действует на показатели «красной» крови, что ещё раз доказывает его эффективность в лечении новорождённых с синдромом дыхательных расстройств и церебральной ишемией.
Проанализировав многочисленные литературные данные о применении (назначении) пентагидрата селенита натрия мы пришли к выводу о том, что нет конкретных диагностических критериев, которые позволили бы назначить данный препарат у новорождённых с синдромом дыхательных расстройств и церебральной ишемией.
Описанные в аннотации показания к применению носят достаточно обобщённый характер, в частности дефицит селена, обусловленный: длительным парентеральным питанием, несбалансированным и неполноценным питанием, нарушением пищеварения и всасывания, программный диализ, длительное воздействие солей тяжёлых металлов, период беременности и грудного вскармливания и нет чётких рекомендаций к назначению препарата у детей с вышеуказанной патологией.
Также большое количество исследований убедительно доказали высокую эффективность применения селена при сепсисе (Angstwurm A.M.N. et al., 2005, 2007; Berger 2006, 2007; Heyland D.K. et al., 2005, 2007) однако не встречается ни одного указания на то, что было бы возможным как можно раньше назначить пентагидрат селенита натрия и не допустить, либо предотвратить развитие сепсиса. Все это в совокупности способствовало более тщательному и детальному анализу данных нашего исследования, а также возникла мысль о поиске показателей, способных с высокой степенью достоверности предсказать необходимость назначения пентагидрата селенита натрия уже на этапе поступления в реанимационное отделение.
Принимая во внимание вышесказанное в наше исследование было включено ещё 100 доношенных новорождённых, имеющих СДР и получающих респираторную терапию в виде ИВЛ.
Все дети поступили в детское реанимационное отделение в возрасте 24 ± 12 часов жизни, родились в сроке гестации 39,2±1,2 недели, массой тела 3750 ± 450 граммов, от матерей в возрасте 25±5,4 лет, с отягощенным аку-шерско-гинекологическим анамнезом, с оценкой по шкале Апгар 4,2 ± 1,1 баллов. В связи с тяжестью состояния, обусловленной выраженными явлениями дыхательной недостаточности (бледность кожных покровов, акроцианоз, одышка с участием вспомогательной мускулатуры, гипоксемия: р02 50 мм.рт.ст, гиперкапния: рС02 45 мм.рт.ст, выраженный смешанный ацидоз: рН 7, 28), все дети были интубированы и переведены на ИВЛ в родильном зале с последующей транспортировкой в реанимационное отделение в первые часы жизни. В АРО новорождённым назначалась стандартная интенсивная терапия, принятая в отделении.
При поступлении в реанимационное отделение и до начала терапии у пациентов, вошедших в исследование, были взяты образцы венозной крови для определения основных показателей общего анализа крови (ОАК). Именно этот анализ мы попытались использовать в качестве идентификации показателей для назначения пентагидрата селенита натрия, так как при введении данного препарата в ходе исследования были установлены достоверные статистически значимые изменения как со стороны показателей «красной», так и со стороны показателей «белой» крови. Учитывая то обстоятельство, что без общего анализа крови не обходится ни одна постановка диагноза, и для его выполнения требуется минимум времени (5-7 минут), минимум объёма крови (0,3-0,5 мл), и минимум усилий для интерпретации, принято решение детально изучить именно эти показатели ОАК.
Прежде чем приступить к выполнению поставленной задачи, нами проведен тест Колмогорова-Смирнова в среде п.п.п. Statistica 6 с целью проверки вида распределения данных. К нормальному распределению данных нашего исследования относились: количество эритроцитов (рис. 24), гемоглобина (рис. 25), гематокрита (рис. 26), лейкоцитов (рис. 27), нейтрофилов.
Сравнительная оценка активности процессов окислительного стресса, по уровню АОРР и Oxystat, в норме и у детей в критических состояниях
Так, длительность проводимой ИВЛ у детей первой группы составила 4,6 койко-дня, а второй – 7,4 койко-дней, что в 1,6 раза меньше, чем без применения пентагидрата селенита натрия (р 0,01). Кроме того, сокращение длительности ИВЛ статистически достоверно доказано нормализацией таких показателей газового состава крови как физиологический шунт (FShunt) и парциальное давление углекислого газа в исходе заболевания (рС02) (р 0,05). Так, уровень FShunt у новорождённых I группы (n=36) в исходе заболевания соответствовал верхней границе нормы = 10%, тогда как у новорождённых II группы (n=40) FShunt составил 13%, что свидетельствовало об имеющихся вентилляционно-перфузионных нарушениях, поэтому детям II группы искусственная вентиляция лёгких проводилась более длительное время. Парциальное давление углекислого газа у пациентов I группы в исходе заболевания достигло нормативных значений = 39,4 мм.рт.ст, тогда как у новорождённых II группы рС02 составило 45,85 мм.рт.ст., что также свидетельствует о неполном восстановлении функции лёгких (р 0,05). Продолжительность госпитализации составила 9,3 и 12,7 койко-дней соответственно в первой и второй группе, что в 1,4 раза происходит быстрее на фоне введения препарата (р 0,05).
Также в процессе нашего исследования доказано, что применение пен-тагидрата селенита натрия очень выгодно с экономической точки зрения. В настоящее время система здравоохранения испытывает необходимость в фармакоэкономических исследованиях, позволяющих определять оптимальную тактику ведения больных. В таких исследованиях анализируется соотношение «цена — качество» методом сравнения рыночной стоимости препаратов и их клинической эффективности или соотношение «затраты — эффективность» методом сравнения стоимости альтернативных курсов лечения ( Ч укано ва Е. И. , 2002) . некоторые исследователи считают продолжительность пребывания пациента в госпитале (hospital length of stay) (Norman R., Spencer A., Feder G., 2008). В связи с чем, необходимо внедрять в практику те препараты, которые отвечают стандартам диагностики и лечения патологий и их применение определяется экономической целесообразностью. В ходе исследования убедительно доказано, что применяя пентагидрат селенита натрия в стандартной интенсивной терапии снижает затраты на лечение в 1,6 раза (р 0,05).
Что касается летальности, то из 76 пациентов, вошедших в исследование, 2 новорождённых умерло (по одному ребёнку из каждой группы). Причиной смерти ребёнка из I группы (ребенок П-сы –А-ов, история болезни № 688/20) по данным аутопсии явилась комбинированная патология (конкурирующие заболевания) – порок сердца: ДМЖП, перерыв дуги аорты, феталь-ные коммуникации; родовая травма – субарахноидальное кровоизлияние те-менно-затылочной области, субдуральная гематома задней черепной ямки; двухсторонняя пневмония (ребёнок прожил 4 койко-д н я ) . Во II группе новорожденный Л-ёв, история болезни № 3910/85 (D-s: родовая травма: кефало-гематома, множественные внутричерепные кровоизлияния; мекониально-аспирационная пневмония) прожил 3 койко-дня.
Изучая влияние пентагидрата селенита натрия на организм доношенных новорождённых детей в критических состояниях нами не было отмечено какого-либо отрицательного воздействия, которое бы послужило основанием для немедленного прекращения введения препарата. Скорее, наоборот, на фоне применения препарата установлена активация защитных сил организма, способная предотвратить развитие сепсиса. Кроме того, проведённый анализ полученных результатов исследования позволил оценить и подтвердить эффективность использования пентагидрата селенита натрия у новорождённых детей с синдромом дыхательных расстройств и церебральной ишемии различной степени тяжести. Вполне очевидно и то, что, изучая в трёх группах активность процессов перекисного окисления липидов и состояние антиок-сидантной системы позволило пересмотреть некоторые, до того известные факты о течение этих процессов у новорождённых детей, а также об их значении в патогенезе не только СДР, но и синдрома системной воспалительной реакции.
Подводя итог вышесказанному, хочется ещё раз подчеркнуть о разностороннем действии пентагидрата селенита натрия на организм новорождённого (о чем свидетельствуют несколько глав данной работы), его клинической и фармакоэкономической эффективности, что в совокупности позволяет, с нашей точки зрения, беспрепятственно использовать данный препарат у новорождённых имеющих тяжёлую респираторную патологию и церебральную ишемию. Известно, что для лечения пациента в стенах любого реанимационного стационара или палаты интенсивной терапии здравоохранение несёт значительные затраты. Эти затраты возрастают ещё больше по мере внедрения новых методов лечения, либо использования дорогостоящих препаратов. Более того, универсальным критерием для оценки ресурсов, затрат и издержек лечебного учреждения
