Введение к работе
Актуальность проблемы. По своей распространенности заболевания щитовидной железы (ЩЖ) в настоящее время занимают первое место в структуре эндокринной патологии, превосходя по частоте сахарный диабет. На их долю приходится большая часть обращений к эндокринологу. В Российской Федерации более 50 млн. человек страдают различными формами заболеваний ЩЖ (Фадеев В.В., 2004; Шилин Д.Е., 2006). Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) является самым частым экстратиреоидным проявлением патологии ЩЖ и встречается примерно у 2% населения земного шара (Bartley G.B., 2007), что составляет 60-70% больных, страдающих ДТЗ (Weetman А.Р., 1992; D.Char, 1997). ЭОП может возникнуть в любом возрасте, но пик заболеваемости приходится в основном на трудоспособный возраст (Bartley G.B., 1994; Daumerie С, 2007; Dickison A.J., 2007).
У большинства больных ЭОП имеет прогрессирующее течение и при отсутствии адекватного лечения может привести их к инвалидизации в результате стойкого нарушения функций органа зрения - снижение зрения вследствие развития оптической нейропатии (ОН) вплоть до атрофии зрительного нерва, стойкая диплопия, поражение роговицы вплоть до разрушения последней (Бровкина А.Ф., 2008). Поскольку зрительные функции затрагивают разные аспекты жизнедеятельности больных, ЭОП значительно ухудшает качество жизни пациента.
Несмотря на то, что современное лечение ЭОП основано на мультидисци-плинарном подходе к обследованию и лечению, в нашей стране отсутствует практика совместного определения единой тактики лечения больного (Бровкина А.Ф, Павлова Т.Л., 2004; EUGOGO BOOK, 2009). После достижения лабораторного эутиреоза и полного обследования, офтальмолог выбирает схему лечения, которая включает глюкокортикоидную или лучевую терапию, эфферентные методы лечения, а также хирургические вмешательства или их комбинации. Глю-кокортикоиды (ГК) являются препаратами выбора в лечении ЭОП в активной стадии и при проявлениях ОН. (D. Char, 1997; Bartalena L.et al., 2000; EUGOGO BOOK, 2009 г.). Эффективность ГК при лечении ЭОП определяется их мощным противовоспалительным, противоотечным и иммуносупрессивным действием, включая их действие на Т- и В-лимфоциты (Бровкина А.Ф., 2004; Шимановский Н.Л., 2005; Bartalena L.et al, 2000; DeRijk R.H., 2002; Schaaf M., 2003).
В нашей стране в 90-х годах прошлого века проводили исследования иммунологических сдвигов на уровне субпопуляций лимфоцитов у больных ЭОП.
Проведенные исследования показали, что в реализации иммунорегуляторной функции существенную роль играют не столько абсолютные значения уровней Т-хелперов и Т-супрессоров, сколько их соотношение (Юровская Н.Н. и соавт., 1989). Исследование особенностей местного иммунитета не проводили.
Несмотря на высокую эффективность ГК, приблизительно 10 - 20% больных ЭОП рефрактерны к лечению (Char D., 1997; Bartalena L., 2000; Пантелеева О.Г. с соавт., 2006; Salvi М., 2007). В современной научной литературе имеются единичные упоминания об этой форме ЭОП. До сих пор остается малоизученным вопрос о частоте, причинах развития рефрактерности к ГКТ у больных ЭОП, особенностях клинической картины и факторах риска развития рефрактерности к ГК.
Целью настоящего исследования является изучение частоты, причин развития и клинико-диагностических критериев рефрактерных форм ЭОП.
Для реализации указанной цели сформированы следующие задачи:
-
Изучить частоту развития рефрактерных форм ЭОП на основе ретроспективного и проспективного исследования и выявить причины развития рефрактерности при ЭОП.
-
Определить клинико-инструментальные и лабораторные критерии вторичной рефрактерной формы ЭОП.
-
Исследовать особенности местного иммунитета (на основе мультиплексного анализа цитокинов в слезной жидкости) и системные сдвиги в (суб)популяциях лимфоцитов больных вторичной рефрактерной ЭОП.
-
Выявить факторы риска развития рефрактерности к ГК.
-
Оценить качество жизни больных ЭОП на основе опросника GO-QOL.
Научная новизна.
Определена частота развития рефрактерной формы ЭОП и впервые выделены две формы рефрактерности: первичная (истинная) и вторичная (ятрогенная). Выявлены факторы риска и причины развития вторичной рефрактерной формы ЭОП.
Изучены особенности клинической картины больных рефрактерной ЭОП.
Впервые установлены доклинические признаки оптической нейропатии при ЭОП с помощью спектральной ОКТ. Показана информативность методов цветового допплеровского картирования и ОКТ ДЗН и макулярной области в оценке тяжести течения вторичных рефрактерных форм ЭОП.
Впервые изучены особенности местного цитокинового статуса и описаны сдвиги (суб)популяционного состава лимфоцитов крови у больных рефрактерной ЭОП.
Проведено исследование качества жизни больных рефрактерной ЭОП. Показано, что выше качество жизни больных, получавших внутривенное введение ГК по сравнению с пероральным или локальным введением.
Практическая значимость
Проведенные исследования показали отсутствие междисциплинарного подхода в выборе тактики лечения больных ЭОП. Показана необходимость обязательного клинико-инструментального обследования офтальмологом всех больных ЭОП для определения активности, тяжести ЭОП и правильного выбора метода лечения.
Отмечено более тяжелое течение рефрактерных форм ЭОП на основе данных клинико-инструментального обследования и выявлены факторы высокого риска развития рефрактерности к ГК.
Лечение ЭОП, включающее длительный пероральный прием ГК как монотерапию или в комбинации с другими способами введения ГК, приводит к наиболее выраженным глазодвигательным нарушениям. Доказано, что ошибочный выбор метода лечения ГК является причиной формирования вторичных рефрактерных форм ЭОП и ухудшает качество жизни больных ЭОП.
Бессистемное применение глюкокортикоидных препаратов приводит не только к развитию осложнений, но и к нарушению местного (дефицит цитокинов в слезе) и системного иммунитета (повышение иммунорегуляторного индекса), что ухудшает состояние больного и определяет необходимость изменения подходов к лечению.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Неадекватное, бессистемное лечение эндокринной офтальмопатии приводит к развитию рефрактерных форм заболевания, системным и локальным осложнениям и ухудшает качество жизни больных ЭОП.
-
Комплекс клинико-инструментальных методов исследования позволил выявить особенности рефрактерных форм ЭОП.
-
Локальный иммунодефицит, повышение иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+) и высокий титр антител к рецептору ТТГ являются факторами высокого риска развития рефрактерных форм ЭОП.
Апробация работы
Основные положения и результаты работы доложены на: XII Московской научно-практической нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии» (январь, 2011); XIII Московской научно-практической нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии» (январь, 2012); VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (май, 2012); Euroretina 2012, Milan (июнь, 2012); V Российском общенациональном офтальмологическом форуме (октябрь, 2012); XIV Московской научно-практической нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии» (январь, 2013), XXXV итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (отмечено дипломом; март, 2013), I Междисциплинарном конгресс по заболеваниям органов головы и шеи (май, 2013); 37th Annual Meeting of the European Thyroid Association, Leiden (сентябрь, 2013).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 22 печатные работы, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК.
Внедрение в практику
Полученные результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела офтальмоонкологии и радиологии ФГБУ «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России и в работу отделений эндокринологии и офтальмологии ГКБ № 67 им. Л.А.Ворохобова ДЗ г. Москвы. Материалы диссертации включены в программы лекций и семинаров на курсах повышения квалификации специалистов, сертификационных циклов последипломного образования для врачей-офтальмологов, проводимых на базе ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» и на кафедре глазных болезней ФПДО ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова».
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 186 источников (37 отечественных и 149 зарубежных). Работа иллюстрирована 45 таблицами, 41 рисунком.
