Введение к работе
Актуальность темы. Президентом и Правительством Российской Федерации уделяется большое внимание развитию отечественного фармацевтического производства. Приказом Минпромторга России от 23 октября 2009 года № 965 утверждена Стратегия развития фармацевтической промышленности на период до 2020 года «Фарма 2020». Согласно данной программе одним из приоритетных направлений является «стимулирование разработки и производства аналогов импортируемых дженериковых и инновационных лекарственных средств».
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в частности, артериальная гипертензия (АГ), являются одной из основных причин инвалидности и смертности населения (Белоусов Ю.Б, 2007, Афанасьева Т.Н, 2010). Разработке препаратов-дженериков для лечения ССЗ посвящены исследования Зуева А.П., 2003 (карведилол), Емшановой С.В, 2007 (анаприлин), Дитковской А.Г, 2007 (триметазидин), Авакян С.Б, 2007 (атенолол), Га-ничевой Л.М. (амлодипин, аспирин-кардио).
Среди препаратов антигипертензивного действия «золотым стандартом» является группа ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). В настоящее время за рубежом выпускаются иАПФ нового поколения, в частности, рамиприл, который в отличие от других препаратов этой группы, применяется в терапии не только АГ и сердечной недостаточности, но и при лечении диабетической и недиабетической нефропатии и профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у больных ишемической болезнью сердца и пациентов, относящихся к группе высокого риска.
В связи с указанным разработка отечественного дженерикового препарата рамиприла является важной задачей для фармацевтической промышленности.
Цель исследования: разработать состав, технологию получения и методы стандартизации таблетированного препарата - дженерика рамиприла.
Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:
-
Изучить технологические характеристики субстанций рамиприла различных производителей;
-
Разработать состав и технологию производства таблеток на основе рамиприла;
-
Разработать современные методы стандартизации таблеток на основе рамиприла;
-
Обосновать вид упаковки и изучить срок годности таблеток на основе рамиприла;
-
Сравнить биоэквивалентность разработанных таблеток на основе рамиприла с оригинальным препаратом рамиприла «Тритаце», Санофи-Авентис, Франция методами in vitro;
6. Разработать нормативную и технологическую документацию для про
изводства и стандартизации таблеток на основе рамиприла (лабораторный
регламент и проект ФСП);
7. Изучить потребительские предпочтения больных артериальной гипер-
тензией в отношении твердых пероральных лекарственных форм антигипер-
тензивных препаратов для обоснования выбора вида и дизайна лекарствен
ной формы дженерика рамиприла;
Научная новизна работы:
-
Современными физико-химическими и технологическими методами установлены различия в составе субстанций рамиприла производителей: Dr.Reddys, Lab, Индия и ЗАО «Активный компонент», Россия.
-
Разработаны таблетки на основе рамиприла с использованием в качестве наполнителя смеси лактозы и микрокристаллической целлюлозы, отличающиеся от известных составом, способом получения и порядком смешения.
3. Предложены оптимальные условия проведения анализов и разработа
ны методики для оценки качества полученных таблеток на основе рамипри
ла и их стандартизации по критериям «Подлинность», «Посторонние приме
си», «Количественное определение».
-
Установлены сходные профили по тесту «Растворение» разработанных таблеток на основе рамиприла и оригинального препарата «Тритаце», Сано-фи-Авентис, Франция.
-
В результате процедуры «Биовейвер» установлена фармацевтическая эквивалентность разработанных таблеток на основе рамиприла оригинальному препарату «Тритаце», Санофи-Аветис, Франция.
-
В результате сравнительного анализа влияния упаковки на стабильность таблеток на основе рамиприла подобраны оптимальные виды упаковки: упаковка из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной и банки полипропиленовые с силикагелем и установлены сроки годности таблеток на основе рамиприла 5 мг и 10 мг (2 года).
-
Методом анкетирования пациентов с артериальной гипертензией установлены оптимальные потребительские свойства твердой пероральной лекарственной формы для лечения артериальной гипертезии: таблетки белого цвета диаметром не более 9 мм в упаковке, рассчитанной на месячный курс лечения.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Казанского государственного медицинского университета (№ государственной регистрации темы 0120.0 803106) и с планами разработки и освоения новых препаратов на ОАО «Татхимфармпрепа-раты» 2008-2011 г.г.
Апробация работы. Основные положения и результаты работы были доложены на заседаниях Проблемно-предметной комиссии по фармакологии и фармации (Казань, 2000-2011 г.г.), Всероссийских научных конференциях «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2009, 2010, 2011 г.г.), заседаниях научно-технического совета и производственных совещаниях ОАО «Татхим-фармпрепараты» (2008-2011 г.г.), межкафедральном совещании профильных кафедр фармацевтического факультета и кафедры фармации факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов КГМУ (Казань, 2011).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 17 работ, в т.ч. 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК, 1 учебно-методическое пособие, поданы 2 заявки на патенты.
Положения, выносимые на защиту.
-
Состав, технология получения и стандартизация отечественных таблеток на основе рамиприла.
-
Сравнительная оценка фармацевтической доступности оригинального препарата «Тритаце» Санофи-Авентис, Франция и дженерика рамиприла с использованием процедуры Биовейвер.
-
Дизайн твердой пероральной лекарственной формы рамиприла.
Личное участие автора. Данные, приведенные в диссертации, получены при непосредственном участии автора как на этапах постановки задач и разработки методических подходов к их выполнению, так и при наборе первичных фактических данных, статистической обработке и анализе полученных результатов и написании публикаций. Диссертация и автореферат написаны лично автором.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, иллюстрирована 37 таблицами, 23 рисунками. Библиографический список включает 181 источник, из них 53 зарубежных авторов.
