Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Аллергия и противоаллергические препараты 11
1.2. Современные вспомогательные вещества в технологии прямого прессования 19
1.3. Консистентные свойства мазей 28
1.3.1. Характеристика мазей 28
1.3.2. Реологическая оценка мазей 31
1.3.3. Деформационное поведение мазей 32
1.3.4. Реологический оптимум консистенции. 38
Глава 2. Экспериментальная часть 41
2. Объекты и методы исследования 41
2.1. Характеристика-объектов и методов исследования 41
2.1.1. Физико-химические свойства субстанции лоратадина 41
2.1.2. Вспомогательные вещества 41
2.1.2.1. Вспомогательные вещества, использованные при разработке составов и технологии твердых лекарственных форм 41
2.1.2.2. Вспомогательные вещества, использованные при разработке составов и технологии гелей лоратадина 44
2.2. Методики оценки качества и стабильности лекарственных форм лоратадина 46
2.2.1. Методики определение подлинности, однородности дозирования и посторонних примесей и количественного определения в таблетках и капсулах 46
2.2.2. Методики качественного и количественного определения лоратадина в геле 50
2.3. Методики определения физико-химических свойств и технологических характеристик порошков 51
2.4. Методики оценки качества таблеток и капсул 55
2.5. Методики оценки качества геля лоратадина 58
2.6. Методики биофармацевтической оценки 61
2.6.1. Условия теста «Растворение» 61
2.6.2. Методика оценки высвобождения из гелей 63
2.6.3. Методики биофармацевтической оценки in vivo 65
2.7. Методики фармакологической оценки 66
2.8. Методика токсикологической оценки 67
2.9. Методика определения микробиологической чистоты 68
2.10. Методы статистической обработки результатов 69
Глава 3. Разработка состава и технологии твердых лекарственных форм лоратадина 69
3.1. Результаты исследования технологических характеристик субстанции лоратадина 69
3.2. Разработка состава и технологии капсул лоратадина 72
3.3. Разработка состава и технологии получения таблеток лоратадина методом прямого прессования 82
3.3.1. Изучение влияния вспомогательных веществ на технологические характеристики таблетируемых масс 82
3.3.2. Результаты исследования по выбору оптимальной рецептуры таблеток лоратадина 89
3.3.2.1. Влияние давления прессования на качество таблеток лоратадина 91
3.4. Разработка состава и технологии получения таблеток лоратадина, диспергируемых в ротовой полости 94
3.5. Технологическая схема производства таблеток лоратадина 103
3.6. Оценка качества полученных твердых лекарственных формлоратадина 106
3.7. Изучение растворения таблеток лоратадина 109
3.8. Изучение стабильности при хранении капсул и таблеток лоратадина 111
3.8.1. Изучение стабильности при хранении таблеток лоратадина 10 мг 111
3.8.2. Изучение стабильности при хранении таблеток лоратадина, диспергируемых в.ротовой,полости 10 мг 114
3.8.3. Изучение стабильности при хранении капсул лоратадина 10 мг 117
3.9. Биофармацевтическое изучение лекарственных форм лоратадина 120
Выводы по главе 124
Глава 4. Разработка и исследование геля лоратадина 127
4.1. Изучение растворимости лоратадина 127
4.2. Подбор гелевой основы лоратадина 130
4.2.1. Изучение процесса набухания редкосшитых акриловых полимеров 131
4.2.2. Изучение структурно-механических свойств гелевых основ 133
4.3. Выбор оптимального состава геля лоратадина 139
4.3.1. Обоснования компонентного состава геля лоратадина 139
4.3.2. Изучение структурно-механических свойств гелей лоратадина 142
4.4. Изучение высвобождения лоратадина из гелей 148
4.5. Разработка технологии геля лоратадина 152
4.6. Изучение стабильности геля лоратадина в процессе хранения 155
4.7. Изучение биологических свойств геля лоратадина 161
Выводы по главе 162
Общие выводы 163
Список литературы 169
Приложения 190
- Аллергия и противоаллергические препараты
- Результаты исследования технологических характеристик субстанции лоратадина
- Биофармацевтическое изучение лекарственных форм лоратадина
- Изучение биологических свойств геля лоратадина
Введение к работе
Актуальность темы. Аллергические заболевания в настоящее время представляют серьезнейшую проблему практического здравоохранения, их называют эпидемией XXI века. По данным Всемирной организации здравоохранения, ими страдают от 10 до 30% взрослых и до 40% детей. Неуклонно растет число больных бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, конъюнктивитом, крапивницей, атопическим дерматитом. Уровень распространенности аллергических заболеваний в России составляет от 13,9 до 35%. Эти состояния требуют активного терапевтического вмешательства, которое должно быть эффективным безопасным и хорошо переносимым пациентами. Важное место в лечении аллергических заболеваний занимают антигистаминные препараты, что определяется ведущей ролью гистамина в патогенезе большинства симптомов аллергии.
Одним из известных пероральных антигистаминных препаратов («золотой» стандарт терапии») является лоратадин. Лоратадин (Кларитин) -наиболее часто назначаемый антигистаминный препарат, противоаллергический эффект которого наступает в течение первого часа после приема внутрь и сохраняется 24 часа, препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер, следовательно, не влияет на ЦНС и не оказывает седативного действия.
Одним из методов совершенствования биофармацевтических свойств
лекарственных форм лоратадина является подбор вспомогательных веществ,
обеспечивающих достаточно быстрое высвобождение и создание в организме
необходимой терапевтической концентрации, а также приводящих к сокращению
общего количества лекарственного вещества, достаточного для достижения
терапевтического эффекта, путем более полного и рационального его
использования. Медицинская практика также нуждается в разработке
эффективной наружной лекарственной формы, обеспечивающей быстрое
проникновение лекарственного вещества в очаг поражения при местном
применении. Работа направлена на решение актуальной проблемы фармации и
медицины - создание лекарственных форм лоратадина с требуемыми медико-
фармацевтическими свойствами.
Цель исследования: Разработать составы твердых лекарственных форм и геля лоратадина, провести экспериментальное и теоретическое обоснование составов с позиций технологической, физико-химической и биофармацевтической приемлемости.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
Обосновать выбор вспомогательных веществ и с учётом их технологических характеристик разработать составы лекарственных форм лоратадина с заданными параметрами высвобождения. Изучить профили «растворения» лоратадина из разработанных лекарственных форм.
Разработать рациональную технологию получения лекарственных форм лоратадина; изучить физико-химические и технологические характеристики полученных капсульных масс, таблеток, таблеток лоратадина, диспергируемых в ротовой полости.
Разработать состав и технологию геля лоратадина для наружного применения.
Изучить биофармацевтические характеристики разработанных лекарственных форм.
Изучить стабильность разработанных лекарственных форм (капсул, таблеток, таблеток, диспергируемых в ротовой полости, геля) для обоснования срока годности.
Разработать необходимую нормативную документацию - ФСП, регламенты. Поставленные задачи решались путём обобщения и критического
рассмотрения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований.
Научная новизна работы. В результате проведенных исследований с использованием физико-химических методов разработаны и научно обоснованы составы капсульных масс, таблеток, таблеток лоратадина, диспергируемых в ротовой полости, а также состав и технология противоаллергического геля лоратадина. Подобраны вспомогательные вещества, обеспечивающие весь комплекс необходимых структурно-механических и медико-биологических свойств лекарственных форм.
На основании проведенных исследований обоснован состав таблеток лоратадина с использованием в качестве вспомогательных веществ фуджикалин и кальция стеарат, а таблеток лоратадина, диспергируемых в ротовой полости с применением в качестве вспомогательных веществ: F-MELT Тип М, стеарил фумарат натрия, получаемых методом прямого прессования и обладающих заданными параметрами высвобождения.
Биофармацевтические исследования разработанных лекарственных форм лоратадина показали, что они не уступают по своим параметрам препаратам сравнения. Установлено, что полученные таблетки и лекарственные формы сравнения, имеют сходные профили растворения.
На основании физико-химических свойств лоратадина и технологических свойств структурообразователя - Карбопола 980 подобрана система растворителей - вода: этанол : пропиленгликоль в соотношении (2:1:7), соответствующая максимальной растворимости лекарственного вещества и обеспечивающая набухание полимера.
Методом ротационной вискозиметрии выявлены факторы, влияющие на технологический процесс получения геля лоратадина: концентрация полимера, степень нейтрализации, температура. Установлено, что разработанный гель обладает слабыми тиксотропными свойствами и является структурированной и стабильной системой.
Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны:
- Состав и методики стандартизации таблеток лоратадина (проект ФСП на
«Лоратадин, таблетки 10 мг», апробированный ООО «Анкитафарм»).
- Состав и методики стандартизации капсул лоратадина (проект ФСП на
«Лоратадин, капсулы 10 мг», апробированный ООО «Анкитафарм»).
- Состав и методики стандартизации таблеток лоратадина, диспергируемых в
ротовой полости (проект ФСП на «Лоратадин, таблетки диспергируемые в ротовой
полости 10 мг», апробированный ООО «Анкитафарм»).
- Состав и методики стандартизации геля лоратадина (проект ФСП на «Лоратадин,
гель для наружного применения 1 %», апробированный ООО «Анкитафарм»).
- Технология получения «Лоратадин, таблетки 10 мг», «Лоратадин, капсулы 10
мг», «Лоратадин, таблетки, диспергируемые в ротовой полости 10 мг», «Лоратадин,
гель для наружного применения 1 %». (Лабораторные регламенты разработаны и
апробированы на производстве ООО «Анкитафарм»).
Положения, выносимые на защиту:
- результаты исследования по изучению технологических параметров субстанции,
масс для таблетирования и капсулирования, а также полученных лекарственных
форм;
- результаты теоретических и экспериментальных исследований с целью
обоснования состава и технологии геля лоратадина.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на IV международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2006 г); на конференции «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация) (Ростов-на-Дону, 2006 г.), на XIV Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2007 г.), на конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2007 г.), на VIII международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2007 г); на III съезде фармакологов России «Фармакология практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург 2007 г), на конференции «Стратегия развития Российской фармации» в рамках XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», (Москва, 2008 г.), на межкафедральной конференции медицинского факультета ГОУ ВПО РУДН (Москва, 2010 г.).
Публикации. По теме диссертационной работы опубликованы 18 работ, в т.ч. 4 статьи в журналах, рецензируемых ВАК.
Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований медицинского факультета Российского университета дружбы
народов и является фрагментом исследований кафедры общей фармацевтической и биомедицинской технологии.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 197 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (материалы и методы, результаты исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, а также Приложения. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 35 рисунками. Библиографический указатель включает 207 источников, из них 39 на иностранных языках.
Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цели и задачи исследования, представлены научная новизна и практическая значимость работы.
В первой главе (обзор литературы), освещены вопросы, касающиеся фармакологического действия лоратадина, представлено современное состояние в области таблетирования методом прямого прессования, а также методов оценки консистентных свойств мазей.
Во второй главе представлена характеристика субстанции лоратадина, вспомогательных веществ, использованных в ходе исследования; методики качественного и количественного определения; методики определения физико-химических свойств, технологических, биофармацевтических характеристик и оценки качества лекарственных форм.
В главе третьей приведены сведения о результатах по изучению технологических свойств субстанции лоратадина, изложены результаты экспериментальных исследований по выбору состава и технологии изготовления капсул, таблеток лоратадина и таблеток, диспергируемых в ротовой полости методом прямого прессования.
В четвертой главе представлены результаты экспериментальных исследований по разработке состава и технологии геля лоратадина.
В приложении приведены проекты ФСП и лабораторные регламенты на разработанные лекарственные формы.
Аллергия и противоаллергические препараты
В организме нет процессов и реакций, ориентированных только на повреждение. Все они носят приспособительный и защитный характер и лишь при определенных условиях или дефектах в них, могут оказывать повреждающий эффект и служить основой развития патологических процессов. В полной мере это относится и к аллергии. Вместе с тем, со времен Клеманса Пирке, который в 1906 ввел термин аллергия, обозначающий иное действие (alios - иной ergon -действие) и до наших дней под аллергией подразумевают только повреждение, приводящее к болезни. Сам К. Пирке давал следующее определение аллергии: "Измененная чувствительность к субстанциям, с которыми организм ранее контактировал". В 1994 г. А. Д. Адо уже так определял аллергию - "иммунная реакция организма на какие-либо вещества антигенной или гаптенной природы, сопровождающаяся повреждением структуры и функции клеток, тканей и органов".[58,59]
Отражением этой точки зрения является также классификация ведущих механизмов повреждения тканей при иммунных процессах, предложенная Gell и Coombs в 1969 г. (табл 1.1.)
Аллергия - состояние измененной реактивности организма, проявляющееся в виде повышения его чувствительности к повторным воздействиям определенных веществ. В основе аллергии лежит иммунный ответ, протекающий с повреждением тканей. Вещества, вызывающие аллергию, называют аллергенами. При действии на организм аллергенов формируется аллергическая реакция (реакция гиперчувствительности).
Одной из функций иммунной системы является защита организма от чужеродных веществ и микроорганизмов. Чужеродные организму вещества, вызывающие реакцию иммунной системы, получили название антигенов. Нейтрализация и уничтожение антигенов происходят несколькими путями.
В уничтожении веществ с антигенной структурой принимают участие лимфоциты-киллеры и макрофаги - клетки иммунной системы, способные к фагоцитозу. В ходе этого процесса, помимо устранения антигена, фагоциты перерабатывают информацию о химическом строении антигена и передают ее другим клеткам иммунной системы - В-лимфоцитам. Другой способ нейтрализовать антиген - продукция В-лимфоцитами антител (иммуноглобулинов) - сложных белковых комплексов, которые способны связывать антигены. При этом образуется комплекс антиген - антитело, который определенное время циркулирует в организме и может откладываться в различных тканях или подвергаться фагоцитозу.
Реакция иммунной системы на чужеродные вещества может носить характер воспаления и сопровождаться повышением проницаемости сосудов, синтезом в зоне воспаления биологически активных веществ, способствующих хемотаксису лимфоцитов и фагоцитов в область повреждения, а также активацией системы комплемента.
Нормальное функционирование иммунной системы обеспечивает адекватную защиту организма от бактерий и вирусов, предотвращает рост опухолевых клеток и поддерживает постоянство внутренней среды организма. Врожденная (обусловленная- генетическими дефектами) или приобретенная (инфекции, действие радиации, злокачественные новообразования, прием цитостатиков- или глюкокортикостероидов) недостаточность механизмов» иммунной защиты проявляется тяжелыми и нередко летальными заболеваниями - иммунодефицитами. Вместе с тем чрезмерная, активность иммунной системы может вызывать ряд заболеваний, связанных с реакциями гиперчувствительности, т.е. с патологическими процессами, в основе которых лежит взаимодействие экзогенных и эндогенных антигенов с антителами или лимфоцитами.
При действии на организм чужеродных веществ - антигенов - активируется система гуморального иммунитета и образуются антитела (иммуноглобулины Е, IgE), которые фиксируются на тучных клетках. При повторном попадании в организм этого антигена происходит его взаимодействие с антителами IgE на поверхности тучных клеток (рис. 1.1.). Это вызывает дегрануляцию тучных клеток и выделению из них медиаторов аллергии и воспаления: гистамина, брадикинина простагландинов, медленно реагирующей субстанции анафилаксии (лейкотриенов С4, D4, Е4), фактора активации тромбоцитов и др. В результате действия медиаторов аллергии на ткани и органы развиваются аллергические реакции, которые могут проявляться в виде бронхоспазма, расширения капилляров и покраснения кожи, увеличения проницаемости капилляров и развития отека, снижения артериального давления и т.д.[3,29,54]
Например, атопггя - генетически обусловленная гиперпродукция иммуноглобулина класса Е (IgE) делает ответ организма на аллерген чрезмерно интенсивным, что сопровождается бронхоспазмом, нарушением тонуса сосудов и повышением проницаемости их стенок, выходом плазмы за пределы кровеносного русла с образованием распространенных отеков. Эти явления лежат в основе таких болезней человека, как бронхиальная астма, крапивница, аллергический ринит и анафилактический шок. Повышенное образование иммунных комплексов (комплекс антиген - антитело) является причиной аутоиммунных заболеваний (сахарный диабет I типа, аутоиммунный тиреоидит).
Лечение аллергических заболеваний (реакций немедленного типа) начинают с установления природы аллергена (пыльца растений, шерсть животных, лекарственные вещества, компоненты пищи) и прекращения контакта с ним. Если природа аллергена не установлена и не удается избежать контакта с ним, используют лекарственные препараты, которые воздействуют на разные стадии развития аллергической реакции (противоаллергические средства). [48]
Антигистаминные средства. Гистамин является биогенным амином (образуется в организме путем декарбоксилирования аминокислоты гистидина). Содержится гистамин в тучных клетках, базофилах, лейкоцитах.
Гистамин является естественным лигандом специфических гистаминовых (Н) рецепторов, локализованных в различных органах и тканях. Выделяют 3 подтипа гистаминовых рецепторов: Нр, Н2-, Н3-рецепторы.
Нррецепторы локализованы в бронхах и кишечнике (при их возбуждении происходит сокращение гладких мышц этих органов), в кровеносных сосудах (происходит расширение сосудов). Н2-рецепторы находятся на париетальньк клетках желудка (при их стимуляции повышается секреция хлористоводородной кислоты). В ЦНС присутствуют Нг, Н2- и Н3- рецепторы.
В обычных условиях гистамин находится в организме в неактивном (связанном) состоянии, но при различных патологических состояниях (аллергические реакции, ожоги, обморожения) количество свободного гистамина резко увеличивается.
Гистамину принадлежит ведущая роль в проявлении атопического синдрома. При IgE-опосредуемых аллергических реакциях происходит выброс гистамина из тучных клеток. В результате развиваются следующие основные эффекты. В крупных сосудах, кишечнике и бронхах (особенно бронхиолах) активация гистаминовых Hi -рецепторов приводит к сокращению ГМК. Кроме того, в дыхательных путях увеличивается секреция слизи и развивается отёк. Больные бронхиальной астмой в 100 раз чувствительнее к гистамину, чем здоровые лица (гистаминовый провокационный тест). В эндотелии мелких сосудов возбуждение гистаминовых Hi-рецепторов приводит к вазодилатации [47,49].
Результаты исследования технологических характеристик субстанции лоратадина
Для выбора технологии получения твердых лекарственных форм нами определены следующие технологические характеристики субстанции лоратадина: форма и размер частиц, сыпучесть, насыпная плотность до и после уплотнения, фракционный состав, прессуемость. Характеристика показателей субстанций лоратадина представлена в табл. 3.1.
Из рис. 3.1. видно, что субстанция лоратадина имеет форму кристаллов в виде палочек. Установлено, что субстанция лоратадина являются мелкодисперсным порошком с размером основной фракции частиц до 10 мкм (6,15 ± 0,15 мкм).
Форма и размер частиц обусловливают технологические характеристики субстанций, такие, как сыпучесть, прессуемость, насыпная плотность, удельная поверхность и другие. Так, субстанции с анизометрической формой частиц практически не сыпятся. Именно такую форму частиц имеет лоратадин и он обладает нулевой сыпучестью.
При рыхлой укладке увеличивается пористость системы, которая является величиной, обратной относительной плотности. Пористость порошкообразной массы зависит от размера частиц и их формы. Характеристика пористости определяет способность порошка к сжатию под давлением. Чем меньше плотность укладки, тем больше пористость массы и тем больше ее объем, требующий большего объема матрицы, и тем выше прочность получаемых таблеток.
Известно, что повышенная влажность прессуемого материала снижает его сыпучесть, а при недостаточном влагосодержании снижается- сила сцепления между частицами прессуемого материала и уменьшается прочность таблеток. [28]. Содержание влаги в субстанции лоратадина не превышало 1%. Данное содержание влаги в субстанции не может оказать большое влияния на сыпучесть и прессуемость порошков.
Результаты исследования технологических и физико-химических показателей субстанции лоратадина показывают, что в совокупности значения всех изученных технологических характеристик субстанции лоратадина: значения насыпной плотности, характеристика которой зависит от плотности порошка, пористости и влажности порошка, хорошей прессуемости (99,55±3,1 Н), сыпучести (0 г/с) будут затруднять процесс капсулирования и таблетирования, так как очень низкая скорость поступления субстанции в капсулу и в матрицу таблеточной машины будет уменьшать точность дозирования и равномерность распределения лекарственного вещества. Следовательно, для предотвращения возникновения перечисленных выше нежелательных эффектов целесообразно введение специальных вспомогательных веществ с высокой насыпной плотностью, включения этапа смешения лоратадина и вспомогательных веществ с целью получения более однородных в отношении размера и формы частиц
Биофармацевтическое изучение лекарственных форм лоратадина
Нами исследована сравнительная фармакокинетика и относительная биодоступность капсул и таблеток лоратадина ООО «Анкитафарм», таблеток Кларитин («Schering-Plough Labo N.V.», Бельгия) и капсул соответственно. Исследования проведены на базе ООО «ИИХР» под руководством ст. научн. сотр., канд. биол. наук О.Ю. Кравцовой. Ниже приведены результаты сравнительных фармакокинетических исследований таблеток лоратадина.
В таблице 3.20. представлены концентрации лоратадина (нг/мл) в сыворотке крови кроликов при приеме сравниваемых лекарственных форм, рассчитаны средние значения, стандартные отклонения и доверительные интервалы (а=0,05).
В таблице 3.18. приведены рассчитанные по полученным кривым основные фармакокинетические параметры Cmax, Ттах, AUQo-oo), Т\/2, kd и отношение Cmax/AUC(o-oo), отражающие степень, скорость всасывания и элиминацию лоратадина.
Оценку относительной биодоступности лекарственной формы лоратадина проводили путем сравнения значений максимальной концентрации (Стах), времени ее достижения (Ттах), периода полуэлиминации (Ti/2), площади под фармакокинетической кривой (AUCo-00) И ОТНОШеНИЯ Cmax/AUCo-oo Из приведенных в таблице данных видно, что зависимость концентрации лоратадина в крови кроликов после введения препарата лоратадин (ООО «Анкитафарм», Россия) носит аналогичный характер, что и после введения препарата «Кларитин».
Максимальная концентрация Стах. Достигается через 1 час после введения препаратов и составляет 79,68±23,63 нг/мл для изучаемого препарата и 86,84±13,07 нг/мл для препарата сравнения.
Время достижения максимальной концентрации Ттах. для обоих препаратов составляет 1 час.
Период полуэлиминации Тц2. После введения изучаемого препарата данный параметр составил 2,0672±0,0614 ч, после введения препарата сравнения - 2,0661±0,0444 ч.
Площадь под фармакокинетической кривой AUCo.00- Для изучаемого препарата равна 200,8787±53,4651 нг-ч/мл, для препарата сравнения 221,4137±33,0830 нг-ч/мл.
Отношение CmJAUC0.oo- Составило 0,3967±0,0190 и 0,3922±0,0103 для изучаемого препарата и препарата сравнения соответственно.
Из вышеприведенного видно, что перечисленные фармакокинетические параметры не имеют между собой достоверных отличий.
В таблице 3.19. приведены параметры f и f ", позволяющие оценить биоэквивалентность изучаемых лекарственных форм.
Как видно из таблицы 3.19. средние величины f (88,98%) и f (88,74%) укладываются в пределы 80-125%), а различия между Cmax/AUC(o-a ) для сравниваемых препаратов при р 0,95 недостоверны. Таким образом, можно сделать вывод, что таблетки лоратадина (ООО «Анкитафарм», Россия) и таблетки «Кларитин» («Schering-Plough Labo N.V.», Бельгия) биоэквивалентны.
Проведенное на кроликах исследование сравнительной фармакокинетики и относительной биодоступности лекарственных форм лоратадина (таблетки по 0,01 г) показало, что процессы всасывания" распределения, метаболизма и выведения лоратадина при применении таблеток лоратадина (ООО «Анкитафарм», Россия) и таблеток «Кларитин» («Schering-Plough Labo N.V.», Бельгия) одинаковы и лекарственные формы являются биоэквивалентными.
Изучение биологических свойств геля лоратадина
Результаты токсикометрии, данные наблюдений за экспериментальными животными на протяжении 14 дней после острого введения, а также данные некропсии позволили отнести гель лоратадина к IV классу малотоксичных лекарственных веществ. Проведенные исследования подострои токсичности не выявили сколько-нибудь значимого влияния препарата на основные витальные показатели животных. При накожном применении препарат не оказывает никакого заметного негативного действия на организм подопытных животных чи не обладает аллергенными свойствами.
В процессе реологических исследований установлена зависимость структурно-механических свойств (касательное напряжение сдвига, структурная вязкость) гелевых систем Карбопола от марки и концентрации полимера, степени нейтрализации и типа нейтрализующего агента, температуры. На основании проведенных данных подобрана оптимальная гелевая основа для наружной лекарственной формы с лоратадином. Оптимальным структурообразующим компонентом является карбопол 980 из класса редкосшитых акриловых полимеров, нейтрализующий агент триэтаноламин.
С учетом физико-химических свойств лоратадина (растворимость в чистых растворителях: вода, этанол, полиэтиленгликоль, ПЭГ 400, бинарных и тройных смесях) в различных соотношениях и результатов исследования набухающей способности Карбопола 980 в тех же условиях, определена система вода : этанол : ПГ в соотношении (2:1:7). Таким образом подобран оптимальный состав растворителей, обеспечивающий максимальную растворимость лоратадина и хорошую степень набухания полимера.
На основании физико-химических, структурно-механических, биофармацевтических и технологических методов исследования теоретически и экспериментально подобран состав 1% геля с лоратадином. Полученный гель сохраняет свою консистенцию при температуре кожи человека, хорошо распределяется на слизистой и кожной поверхности. При нанесении выбранной основы на коже образуются тончайшие пленки, обеспечивая пролонгированный эффект препаратов.
Изучена .фармацевтическая доступность геля лоратадина разработанного состава. Выявлено, что высвобождение лоратадина происходит равномерно и пролонгированно (в течение 24 часов).
Изучена стабильность разработанного геля лоратадина по следующим показателям: внешний вид, коллоидная и термическая стабильность, рН геля, подлинность и количественное содержание лоратадина. Результаты проведенных испытаний свидетельствуют о физико-химической и реологической стабильность разработанного геля лоратадина в течение двух лет хранения.
Предложены технологические схемы получения геля лоратадина. Технология геля лоратадина апробирована в производственных условиях заказчика ООО «Анкитафарм». Наработанные в соответствии с предложенной технологией серии геля лоратадина отвечают требованиям проекта ФСП.
