Содержание к диссертации
Введение
1. Триптофан-содержащий аналог холецистокинина-4 и способы повышения его биодоступности (обзор литературы) 12
1.1 Фармакологическое действие ГБ-115 12
1.2 Технологии увеличения растворимости и биодоступности труднорастворимых лекарственных веществ 12
2. Объекты и методы исследования 35
2.1 Действующее вещество и его физико-химические свойства 35
2.2 Вспомогательные вещества, использованные при разработке лекарственных форм ГБ-115 37
2.2.1 Вспомогательные вещества, использованные при разработке состава и технологии таблеток, микротаблеток и пеллет ГБ-115 37
2.2.2 Вспомогательные вещества, использованные при разработке самомикроэмульгирующихся систем доставки ГБ-115 2.3 Методики оценки стабильности таблеток 39
2.4 Методики определения физико-химических свойств и технологических характеристик порошков и гранулятов 39
2.5 Методики оценки технологических показателей качества таблеток 41
2.6 Методики оценки пленочных покрытий 42
2.7 Методики оценки показателей самомикроэмульгирующихся систем доставки ГБ-115 43
3. Разработка состава и технологии твердых лекарственных форм ГБ-115 46
3.1. Методология разработки лекарственных форм ГБ-115 46
3.2. Результаты исследований технологических характеристик ГБ-115 48
3.3. Уменьшение размера частиц субстанции ГБ-115 51
3.4. Разработка технологии нанесения пленочного покрытия с включенным в него ГБ-115 на пеллеты, микротаблетки и таблетки 3.4.1. Обоснование выбора вспомогательных веществ для приготовления пленочного покрытия 55
3.4.2. Оптимизация процесса нанесения пленочного покрытия 57
3.4.3. Определение показателей качества пленочного покрытия 63
3.5. Разработка состава и технологии таблеток ГБ-115 методом влажного гранулирования 65
3.5.1. Обоснование выбора вспомогательных веществ для влажного гранулирования 66
3.5.2. Выбор оптимального состава таблеток ГБ-115 методом дисперсионного анализа 67
3.5.3. Оценка влияния давления прессования на прочность и распадаемость таблеток 75
3.5.4. Тест «растворение» 78
3.5.5. Технологическая схема производства таблеток ГБ-115 1 мг методом влажного гранулирования 78
3.6. Разработка состава и технологии таблеток ГБ-115 методом прямого прессования 82
3.6.1. Обоснование выбора вспомогательных веществ и технологии таблеток ГБ-115 82
3.6.2. Изучение технологических характеристик таблеточной массы ГБ-115 с Ludipress 82
3.6.3. Выбор оптимального состава таблеток ГБ-115 методом дисперсионного анализа 83
3.6.4. Изучение процесса прессования с использованием модели Хеккеля 90
3.6.5. Адсорбция ГБ-115 на твердом носителе - Neusilin US2 96
3.6.6. Тест «растворение» 97
3.6.7. Технологическая схема производства таблеток ГБ-115 1 мг методом прямого прессования 98
Выводы по главе 102
4. Разработка состава и технологии самомикроэмульгирующейся системы доставки ГБ-115 104
4.1 Дизайн исследования по разработке самомикроэмульгирующейся системы доставки ГБ-115 104
4.2 Разработка состава и технологии самомикроэмульгирующейся системы доставки ГБ-115 109
4.2.1. Изучение растворимости ГБ-115 в индивидуальных
вспомогательных веществах и их комбинациях 109
4.2.1.1 Изучение растворимости ГБ-115 в индивидуальных вспомогательных веществах 109
4.2.1.2 Изучение растворимости ГБ-115 в комбинациях вспомогательных веществ 1 4.2.2. Построение псевдотроичных фазовых диаграмм 112
4.2.3. Приготовление самомикроэмульгирующейся системы доставки ГБ-115 122
4.2.4. Оценка показателей качества самомикроэмульгирующейся системы доставки ГБ-115 122
4.2.5. Оптимизация состава самомикроэмульгирующейся системы доставки ГБ-115 125
4.2.5.1 Выбор оптимального состава с помощью обобщенной функции желательности Харрингтона... 135
4.3 Приготовление лекарственной формы ГБ-115 на основе самомикроэмульгирующейся системы доставки ГБ-115 141
Выводы по главе 146
Общие выводы 147
Перечень сокращений и условных обозначений 148
Список литературы
- Технологии увеличения растворимости и биодоступности труднорастворимых лекарственных веществ
- Вспомогательные вещества, использованные при разработке состава и технологии таблеток, микротаблеток и пеллет ГБ-115
- Уменьшение размера частиц субстанции ГБ-115
- Оценка показателей качества самомикроэмульгирующейся системы доставки ГБ-115
Технологии увеличения растворимости и биодоступности труднорастворимых лекарственных веществ
Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость работы, положения, выносимые на защиту.
Первая глава содержит анализ отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации. Рассмотрены современные подходы к увеличению растворимости и биодоступности лекарственных веществ (ЛВ), такие как уменьшение размера частиц, солюбилизация и использование систем на липидной основе.
Вторая глава включает описание объектов, материалов и методов исследования, а также используемого оборудования.
Третья глава посвящена результатам исследований по разработке состава и технологии твердых ЛФ ГБ-115 методами нанесения пленочного покрытия с включенным в него ГБ-115 на пеллеты, микротаблетки и таблетки, полученные методами влажного гранулирования и прямого прессования.
Четвертая глава содержит результаты по разработке состава и технологии СМЭСД ГБ-115 и включения ее в МЖК.
В Приложения вынесены проекты ФСП, лабораторные регламенты, акты проведения опытно-промышленной апробации технологии производства, заявки на патенты «Фармацевтическая композиция амида N- (6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана, выполненная в твердой лекарственной форме, и способы ее получения», «Фармацевтическая композиция амида N- (6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана с пленочным покрытием и способы ее получения», «Фармацевтическая композиция амида N- (6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана на основе самоэмульгирующейся системы доставки и способы ее получения». Фармакологическое действие ГБ-115 ГБ-115 разработан на основе структуры природного анксиогенного тетрапептида холецистокинина-4 и по структуре представляет собой амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-L триптофана, лишенный побочных эффектов, характерных для транквилизаторов бензодиазепинового ряда, и практически нетоксичен [16].
ГБ-115 – антагонист ССК-В рецепторов, обладает свойствами селективного анксиолитика с принципиально новым механизмом действия - модулирующим влиянием на функциональную активность холецистокининовой системы [17]. Нейропептид холецистокинин синтезируется в головном мозге и некоторых отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и принимает участие в регуляции психоневрологических патологий, основным симптомом которых является тревога и паника [27]. ГБ-115 также проявляет антиалкогольные и антиноцицептивные свойства. Максимальная анксиолитическая активность ГБ-115 при пероральном введении проявляется в дозе 0,1 мг/кг.
Согласно (Amidon 1995) [45] и (FDA 2000), Биофарамацевтическая классификационная система (БКС) основана на растворимости ЛВ в воде и кишечной проницаемости [152]. В соответствии с БКС ГБ-115 предположительно относится ко II классу и характеризуется низкой растворимостью и высокой проницаемостью.
Оральные ЛФ являются наиболее предпочтительными для пациентов, однако доля ЛВ, достигающая системного кровотока, т.е. его биодоступность, обычно достаточно мала [73]. Для нерастворимых в воде ЛВ всасывание и биодоступность могут ограничиваться скоростью растворения и растворимостью в ЖКТ [151]. В связи с тем, что биодоступность ЛВ является основополагающим фактором, определяющим фармакологический эффект, для увеличения биодоступности оральных ЛФ применяются различные подходы [5, 6, 73], включающие уменьшение размера частиц [119], образование солей, контролирование pH [90], солюбилизация с помощью поверхностно-активных веществ (ПАВ) [134, 135], комплексообразование с циклодекстринами (ЦД) [114], твердые дисперсии (ТД) [76, 144], композиции на липидной основе [83], а также наночастицы. Выбор стратегии зависит от молекулярных и физико-химических свойств ЛВ [151].
Также существуют способы увеличения орального всасывания пептидов и протеинов [5, 126]. К ним относят химические модификации пептидов и протеинов с целью увеличения устойчивости к разрушению и транспорта через барьеры; разработку ЛФ, таких как наночастицы, микрочастицы и липосомы, защищающие пептиды и протеины от ферментативного разрушения; разработку систем доставки в кишечник, где протеолитическая активность достаточно низкая; ингибирование ферментативного разрушения путем применения ингибиторов протеаз; увеличение проницаемости через мембраны с помощью веществ, улучшающих всасывание [86, 148].
На рисунке 1.1 представлена классификация подходов для повышения растворимости и биодоступности труднорастворимых ЛВ.
Химическая модификация, физические подходы, такие как ТД [127], физико-химические подходы – регулирование pH, комплексообразование с ЦД, а также такие технологические подходы, как получение липосом, нано- и микрочастиц, использование супердезинтегрантов, широко описаны в литературе [58, 90]. Краткая характеристика вышеуказанных технологий представлена в таблице 1.1.
Мы более подробно остановимся на различных приемах уменьшения размера частиц, солюбилизации ЛВ, в том числе технологии самоэмульгирующихся систем доставки (СЭСД) ЛВ [102], представленных в таблице 1.1.
Вспомогательные вещества, использованные при разработке состава и технологии таблеток, микротаблеток и пеллет ГБ-115
Анализ микрофотографий позволил установить, что размер полученных частиц составлял менее 10 мкм, и распределение частиц по размерам однородно. Однако технология СКФ имеет недостатки, такие как низкий выход конечного продукта в лабораторных условиях. В связи с этим, несмотря на превосходство данной технологии над механической микронизацией и рекристаллизацией и получением частиц меньшего размера с однородным распределением, как способ уменьшения размера частиц, нами выбрана рекристаллизация. В таблице 3.3 представлен сравнительный анализ технологических характеристик мелкодисперсной субстанции, полученной рекристаллизацией, и микронизированной, полученной с помощью СКФ.
Результаты изучения технологических характеристик мелкодисперсной и микронизированной субстанций ГБ-1 Технологическиехарактеристики субстанцииГБ-115 Значение для субстанции: мелкодисперсной Микронизированной Внешний вид белый кристаллический порошок без запаха
Угол естественного откоса, град 45,00±0,67 47,00±0,41 Насыпная плотность, г/см3- без уплотнения- с уплотнением 0,289±0,034 0,325±0,005 0,452±0,009 0,493±0,021 Индекс прессуемости 36,06 34,08 Коэффициент Hausner 1,56 1,52 Прессуемость, Н 0,985±0,074 0,997±0,047 Влагосодержание, % 0,50±0,02 0,50±0,02 Как и в случае кристаллической субстанции, мелкодисперсная и микронизированная субстанции демонстрируют неудовлетворительные технологические характеристики: субстанция показала практически нулевую сыпучесть, большой угол естественного откоса, что подтверждается индексом прессуемости и коэффициентом Hausner.
Разработка технологии нанесения пленочного покрытия с включенным в него ГБ-115 на пеллеты, микротаблетки и таблетки
Пероральные мультидозовые ЛФ, такие как пеллеты и микротаблетки, имеют ряд преимуществ в сравнении с однодозовыми [3]. Риски, связанные со спонтанным высвобождением ЛВ из-за повреждения оболочки или прилипания в желудке или кишечнике, приводящие к раздражению ЖКТ, снижены при использовании мультидозовых ЛФ. После распада таблетки в желудке отдельные частицы диаметром около 2 мм, имеющие плотность менее 2,5 г/см3, ведут себя как жидкость и имеют короткое время прохождения через желудок, исключая накопление ЛВ. Более того, отдельные частицы небольшого размера обеспечивают образование дисперсий на всем протяжении ЖКТ, приводящее к снижению вариабельности высвобождения ЛВ и повышенной биодоступности. Таким образом, результатом является уменьшение побочных эффектов и дозы ЛВ [98, 101].
Пеллетами и микротаблетками наполняют ТЖК или спрессовывают в таблетки с добавлением матрицеобразующих ВВ [62]. Преимуществом таблетирования мультидоз является облегчение транспорта в ЖКТ и обеспечение комплаенса пациентов, при этом нет необходимости проверки герметичности капсул после наполнения. Мультидозовые ЛФ можно получить прессованием покрытых пеллет или микротаблеток, однако в процессе прессования покрытие пеллет может повредиться при взаимодействии с частями таблеточного пресса. Микротаблетки, представляющие собой таблетки диаметром 2 мм и менее, служат альтернативой пеллетам, их получают прессованием, что приводит к исключению стадий получения пеллет – увлажнение, экструзия, сферонизация, высушивание. Микротаблетки однородны по размерам и форме и имеют гладкую поверхность, что отличает их от пеллет, а также более устойчивы и требуют меньше покрытия.
Прессование пеллет и микротаблеток в таблетки приводит к образованию распадающихся таблеток, представляющих систему с множественными частицами во время прохождения через ЖКТ. Спрессованные отдельные частицы быстро распадаются на индивидуальные сегменты в содержимом ЖКТ, не слипаются, образуя нераспадающийся матрикс во время прессования. Для предотвращения повреждения микротаблеток и пеллет в процессе прессования необходимо добавление наполнителей, которые будут препятствовать прямому контакту отдельных сегментов и действовать как амортизационное вещество. Силы прессования должны преимущественно поглощаться ВВ, оставляя отдельные сегменты неповрежденными. Количество используемых ВВ, эффективное для разделения и защиты отдельных сегментов, составляет приблизительно 30% от общей массы ЛФ, включая дезинтегранты. При прессовании с покрытыми частицами, промежуточное пространство заполняется, и таким образом, пеллеты и микротаблетки оказываются разделенными [119].
Повышения биодоступности ГБ-115 возможно добиться с помощью увеличения поверхности контакта ЛФ с желудочно-кишечными жидкостями. Одним из методов увеличения поверхности контакта является нанесение покрытия с диспергированным в нем ГБ-115 на таблетки, микротаблетки и пеллеты. Основные виды покрытий представлены на рисунке 3.5 Виды покрытий твердых ЛФ
Среди всех видов покрытий наибольшее распространение имеют защитные пленочные покрытия. Формирование пленочного покрытия включает нанесение раствора пленкообразователя и дальнейшее удаление растворителя. Преимуществами пленочного покрытия являются: образование тонкой пленки, незначительный прирост массы, эстетические свойства, маскировка неприятного вкуса и запаха и др. К пленкообразующим веществам, использующимся в защитных покрытиях, относят такие полимеры, как ГПМЦ и поливиниловый спирт. пластифицированном состоянии, которое достигается при температуре выше температуры стеклования, точка, при которой полимер переходит из твердого, хрупкого материала в пластичный. Большинство пленкообразующих полимеров имеют температуру стеклования выше температур, достигаемых в процессе покрытия (обычно 40–50C), поэтому необходимо добавление пластификаторов, снижающих температуру стеклования. Выбор пластификатора зависит от конкретного полимера. Основные факторы, которые следует учитывать при выборе, это устойчивость и совместимость. Устойчивость заключается в продолжительности эффекта пластификатора; пластификатор должен находиться внутри полимерной пленки для сохранения этого эффекта, и, соответственно, иметь низкое значение давления насыщенного пара и скорость диффузии. Пластификатор должен обладать химической совместимостью с полимером и равномерно распределяться в растворе. Часто используемыми пластификаторами являются эфиры фталата и цитрата, триацетин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль (ПЭГ), глицерин и др. [67].
Факторы, обеспечивающие эффективность покрытия таблеток, включают: гладкую поверхность и прочность таблеток, высокую высушивающую способность аппарата; размер отверстия форсунки; оптимальную скорость подачи раствора [40].
При недостаточной скорости подачи раствора получают пористые, неоднородные таблетки, тогда как при избыточной скорости может наблюдаться слипание таблеток и пеллет. Вследствие слипания таблеток и дальнейшего их разделения происходит отслаивание оболочки, такой процесс именуют пилингом.
Уменьшение размера частиц субстанции ГБ-115
Представленная классификация позволяет распределить модельные смеси СМЭСД в соответствии с определенными категориями и предварительно оценить наиболее подходящие сочетания масляной фазы и ПАВ, образующие прозрачные микроэмульсии. Это помогает систематизировать данные для построения псевдотроичных ФД. Наиболее интересующими категориями являются I (A) и II (B), так как они представляют прозрачные или слегка опалесцирующие, быстрообразующиеся микроэмульсии. Распределение СМЭСД ЛВ в соответствии с данной классификацией носит предварительный характер, так как способом оценки смесей является визуальный метод, что может привести к неточностям определения. В связи с этим, необходимо подтверждение образования микроэмульсий инструментальными методами.
Основным принципом ФД является нанесение различных фаз (эмульсия или микроэмульсия) на диаграмму, которые получаются при добавлении воды капля за каплей к смеси при перемешивании. Различные фазы, формирующиеся под действием фактора разведения водой, представлены ниже.
Эмульсия – определяется как белая дисперсия; Микроэмульсия - определяется как прозрачная дисперсия; Гелеобразная зона - соответствует наличию фазы жидких кристаллов; Нестабильная зона - характеризуется фазовым разделением при прекращении перемешивания.
ФД строят сначала без ЛВ с целью определения поведения определенных комбинаций ВВ в водной среде. С помощью ФД определяют объем воды, необходимый для образования определенной фазы, что обычно экстраполируется на определение соотношения ВВ в индивидуальной СМЭСД для воспроизведения данной фазы in vivo.
ФД позволяют определить предел эмульгирования, который относится к минимальному количеству ПАВ, необходимому для достижения эмульгирования при большом разбавлении. По результатам построения псевдотроичных ФД выбирают соотношения масляной фазы к ПАВ и сорастворителю, при которых образуются микроэмульсии при разведении водой.
Приготовление СМЭСД с ЛВ. На основании ФД выбирают оптимальное соотношение ВВ - масляной фазы и ПАВ, при котором достигают наибольшую зону микроэмульсии. СМЭСД готовят, растворяя ЛВ в одном из компонентов системы, показывающем наибольшую растворяющую способность для данного ЛВ. При необходимости используют нагревание на водяной бане. К полученной смеси добавляют оставшиеся компоненты и при необходимости нагревают на водяной бане для получения гомогенной смеси. Твердые или полутвердые ВВ предварительно плавят на водяной бане. Оценка показателей качества СМЭСД. Влияние разведения и pH водной фазы на псевдотроичные ФД выбранной системы. Разведение и pH оказывают значительное влияние на фазовое разделение спонтанно эмульгирующихся систем. В связи с этим полученные СМЭСД с ЛВ разбавляют в 20 и в 100 раз различными разбавителями (например, водой очищенной, 0,1 N кислотой хлористоводородной и фосфатным буфером). После установления равновесия оценивают на фазовое разделение и осаждение ЛВ.
Определение размера частиц. Определение размера частиц используют для подтверждения образования определенной фазы после разведения СМЭСД. Наиболее интересующей областью является зона микроэмульсии - 2-100 нм.
Распределение размера частиц и электрокинетический потенциал (дзета-потенциал) полученных микроэмульсий определяют с помощью динамического светового рассеяния на приборе Malven Zetasizer Nano ZS (Великобритания). Размер частиц и дзета-потенциал отмечают после установления равновесия.
Изучение термодинамической стабильности. Задачей изучения термодинамической стабильности является оценка фазового разделения и влияния изменения температуры на СМЭСД. Например, СМЭСД разводят водой очищенной и центрифугируют при 1500 об/мин в течение 15 мин, визуально оценивают образцы по фазовому разделению. Образцы, не показавшие признаков разделения после центрифугирования, подвергают циклу замораживания и оттаивания.
Изучение профиля высвобождения in vitro. Проводят для понимания высвобождения ЛВ из СМЭСД. Когда СМЭСД «встречается» с водной средой, ЛВ существует в системе в различных формах, включая свободную молекулярную форму, капли микроэмульсии или смешанную в мицеллах.
Растворимость ГБ-115 в ВВ является определяющим фактором в разработке состава СМЭСД ГБ-115. Для эффективной солюбилизации и увеличения биодоступности ГБ-115 необходимо выбрать ВВ, обеспечивающие максимальную растворяющую способность для ГБ-115.
Наиболее эффективным для СМЭСД сочетанием ВВ является масляная фаза, ПАВ и коПАВ или сорастворитель [158]. В связи с этим, необходимо изучить растворимость ГБ-115 в данных группах ВВ.
Для дальнейших исследований выбраны смеси № 2 (CKELT), №3 (CKRH40T) и №8 (MLLKT), как продемонстрировавшие наилучшие показатели по результатам предварительного анализа. Оптимальным соотношением ПАВ к сорастворителю в смесях № 2 и №3 являлось 1:1, так как при соотношении 2:1 эффективность самоэмульгирования и стабильность снижались.
Как видно из таблицы 4.5, при титровании составов №№1, 4, 5, 6, 7, 9 и 10 водой наблюдалось образование масляных капель, фазовое разделение, образование медленно формирующихся эмульсий и неэффективность эмульгирования. В связи с этим, проведение дальнейших исследований с данными составами является нецелесообразным.
Для определения эффективной зоны самоэмульгирования и выбора оптимальных концентраций компонентов, входящих в СМЭСД ГБ-115, для получения прозрачной и стабильной микроэмульсии, строили псевдотроичные ФД [129, 157].
При построении ФД обычно выделяют три фазы: микроэмульсии, жидких кристаллов и простой эмульсии, причем зона микроэмульсии представляет наибольший интерес. Большая зона микроэмульсии обеспечивает гибкость в выборе состава СМЭСД [110, 112].
Для построения псевдотроичных ФД готовили серию смесей в следующих соотношениях масляной фазы к смеси ПАВ - ко-ПАВ или сорастворителя: 9:1, 8:2, 7:3, 6:4, 5:5, 4:6, 3:7, 2:8, 1:9, при постоянном соотношении ПАВ к ко-ПАВ или сорастворителю для каждого из составов [75, 100]. Псевдотроичные ФД строили как для СМЭСД без ГБ-115 для оценки взаимодействия ВВ, так и с ГБ-115 для определения влияния ЛВ на систему.
Оценка показателей качества самомикроэмульгирующейся системы доставки ГБ-115
СМЭСД является своего рода пре-концентратом, в организме взаимодействующим с водой и подвергающимся самоэмульгированию. Пре-концентрат можно использовать в качестве пероральной жидкости, добавив в него функциональные ВВ, такие как корригенты запаха, вкуса и цвета, стабилизаторы и другие функциональные ВВ. Также полученным пре-концентратом наполняют МЖК [107]. Существуют также методики солидификации СМЭСД, такие как сорбция на твердом носителе, позволяющие получить свободно текучие порошки, которыми наполняют ТЖК и спрессовывают в таблетки [49]. Однако на данном этапе нами рассмотрен вариант наполнения МЖК пре-концентратом СМЭСД ГБ-115.
СМЭСД представляют собой подвижные жидкости при комнатной температуре и идеально подходят для капсулированных ЛФ. МЖК предпочтительны в сравнении с твердыми капсулами, так как МЖК не требуют дополнительной герметизации двух частей капсулы, как в случае с ТЖК, наполняемыми жидкостями. Соответственно МЖК менее подвержены контаминации и возможности повреждения [117].
К преимуществам МЖК относят: однородность дозирования, безопасность, стабильность и улучшенную биодоступность.
В основном, МЖК состоят из желатина и одного или более пластификаторов (глицерин или сорбит) для придания капсуле необходимой прочности. В состав капсулы также могут входить другие целевые добавки, такие как консерванты и красители [135].
Бесшовные МЖК получали на капсуляторе Globex Mark II, не требующем матриц. Данный процесс заключался в том, что струя расплавленного желатина подавалась через внешнюю форсунку в концентрическую трубку с постоянной скоростью, и насос прецизионного счетчика распределял жидкую форму ГБ-115 через внутреннее дозирующее устройство. В процессе использовался пульсирующий механизм дозирующего устройства для выталкивания выходящей струи и перехода к периодическому, но постоянному потоку капель несмешивающегося охлажденного масла однородного размера и формы. Фундаментальный принцип поверхностной физики – тенденция жидкостей к образованию сферических капель из-за поверхностного натяжения, превращает капли цилиндрической формы в сферические. Застывший при охлаждении желатин покрывал со всех сторон СМЭСД ГБ-115 как оболочка. Охлаждающее масло быстро переносило образованную капсулу из пульсирующей форсунки, желатин медленно затвердевал, и далее форсунка автоматически выталкивала капсулы из системы как бесшовную МЖК. Высушивание в данном процессе включало этап охлаждения для обеспечения затвердевания желатиновой оболочки. Капсулы, отделенные от масла, тщательно промывали и обезжиривали летучим растворителем, и затем переносили для высушивания в подходящую сушилку [121].
Контроль качества СМЭСД, включенной в МЖК, проводили, помещая их в 250 мл воды, отбирали пробу и определяли размер частиц и дзета-потенциал. На рисунках 4.7 – 4.10 представлены результаты анализа размера частиц полученного состава: корреляционная функция, распределение размера частиц по объему, и дзета-потенциала: распределение дзета-потенциала и фазовая диаграмма дзета-потенциала.
По результатам исследований разработан лабораторный регламент (приложение И), апробированный ЗАО «Малуна-Фарм» (приложение К) и подана заявка на выдачу патента №2013155513 «Фармацевтическая композиция амида N- (6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана на основе самоэмульгирующейся системы доставки и способы ее получения» (приложение Л).
1. По методике ГФ XII изучена растворимость ГБ-115 в ВВ, применяющихся в технологии СМЭСД ЛВ, таких как масляная фаза, ПАВ, ко-ПАВ и сорастворители. ГБ-115 имел небольшую растворимость в масляной фазе и ПАВ и показал высокую растворимость в сорастворителях. Также изучена растворимость ГБ-115 в комбинациях ВВ. ГБ-115 имел лучшую растворимость при сочетании ПАВ и сорастворителя. 2. Проведен скрининг и предварительный отбор составов СМЭСД ГБ-115, показавших удовлетворительные результаты при разведении. 3. Построены псевдотроичные ФД как без ГБ-115 для оценки взаимодействия ВВ, так и с ГБ-115 с использованием методики титрования водой, и определены основные фазы и эффективная зона самоэмульгирования. 4. Проведен анализ размера частиц и дзета-потенциала получаемых эмульсий и микроэмульсий, а также проведены исследования по оценке термодинамической стабильности. 5. Установлена зависимость размера частиц от содержания ПАВ в СМЭСД, в соответствии с которой увеличение содержания ПАВ приводило к уменьшению размера частиц. Проведена оптимизация состава с использованием обобщенной функции желательности Харрингтона и экспериментального дизайна. 6. Разработана технология включения СМЭСД ГБ-115 в МЖК капельным методом. 7. Разработан лабораторный регламент и подана заявка на выдачу патента №2013155513 «Фармацевтическая композиция амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана на основе самоэмульгирующейся системы доставки и способы ее получения».
1. Определена морфология и размер частиц субстанции ГБ-115 методами электронной и световой микроскопии, изучены технологические характеристики субстанции, установлена необходимость уменьшения размера частиц и введения ВВ; проведена микронизация субстанции ГБ-115 методами рекристаллизации и сверхкритической флюидной технологии.
2. Проведен скрининг ВВ, использующихся в технологии ЛФ низкодозированных и труднорастворимых ЛВ, показано, что необходимо использование ВВ, улучшающих реологические характеристики и солюбилизацию ГБ-115.
3. Разработаны составы и технология пленочного покрытия, включающего ГБ-115, для пеллет, микротаблеток и таблеток. Изучены технологические характеристики покрытия: вязкость пленкообразующего раствора и прочность пленок на разрыв.
4. Обоснован состав и разработана технология таблеток ГБ-115 1 мг, полученных прямым прессованием и влажным гранулированием с использованием многофакторного дисперсионного анализа; определен диапазон давления прессования таблеток с помощью математической модели Хеккеля; разработан состав и технология таблеток ГБ-115 с модифицированным высвобождением путем адсорбции на твердом носителе.
5. Проведен скрининг ВВ, использующихся в технологии СМЭСД, определена растворимость ГБ-115. Разработан состав СМЭСД ГБ-115 с помощью построения псевдотроичных ФД и с использованием обобщенной функции желательности Харрингтона и экспериментального дизайна. С использованием светового динамического рассеяния, установлено, что размер частиц микроэмульсий находился в диапазоне 2-100 нм.
6. Разработана технология получения МЖК со СМЭСД ГБ-115 капельным методом. Изучена термодинамическая стабильность СМЭСД ГБ-115, включенной в МЖК. Разработаны проекты ФСП и лабораторные регламенты на лекарственные формы.
