Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы .
1.1. Мигрень и способы ее лечения
1.2. Механизм фармакологического действия тропоксина
1.3. Общие принципы разработки пролонгированных лекарственных форм
1.4. Классификация таблеток с пролонгированным высвобождением .
1.5. Плавающие лекарственные формы. Классификация и технология получения плавающих таблеток .
ГЛАВА 2. Объекты и методы исследования .
2.1. Физико-химические свойства тропоксина
2.2. Вспомогательные вещества, использованные при разработке лекарственных форм тропоксина
2.3. Методики определения физических свойств и технологических характеристик порошков и таблеточных масс
2.4. Методики оценки технологических показателей таблеток тропоксина
2.5. Методики оценки критериев плавучести таблеток тропоксина .
2.6. Методики оценки стабильности таблеток тропоксина
2.7. Кинетические модели профилей высвобождения таблеток тропоксина
ГЛАВА 3. Разработка состава и технологии таблеток тропоксина
3.1. Программа исследований по разработке твердых лекарственных форм тропоксина .
3.2. Результаты исследования технологических характеристик субстанции тропоксина .
3.3 Разработка состава и технологии получения таблеток тропоксина методом влажного гранулирования
3.3.1 Обоснование выбора вспомогательных веществ при разработке таблеток тропоксина
3.3.2. Оптимизация состава таблеток тропоксина с применением математического анализа .
3.3.3. Изучение процесса прессования с помощью модели Хеккеля таблеток тропоксина, полученных методом влажной грануляции
3.3.4. Технологическая схема производства таблеток тропоксина 50 мг методом влажного гранулирования
3.4. Разработка состава и технологии получения таблеток тропоксина методом прямого прессования
3.4.1.Обоснование выбора вспомогательных веществ и технологии таблеток тропоксина методом прямого прессования .
3.4.2. Оптимизация состава таблеток тропоксина, полученных методом прямого прессования, с использованием дисперсионного анализа
3.4.3. Результаты изучения технологических характеристик таблеточной массы с лудипрессом
3.4.4. Изучение процесса прессования таблеток тропоксина, полученных методом прямого прессования
3.4.5. Технологическая схема производства таблеток тропоксина 50 мг методом прямого прессования
3.5. Изучение профилей растворения таблеток тропоксина
Выводы к главе 3
ГЛАВА 4. Разработка состава и технологии таблеток тропоксина с модифицированным высвобождением
4.1. Разработка состава и технологии таблеток тропоксина с пролонгированным высвобождением .
4.1.1 Обоснование выбора вспомогательных веществ и технологии таблеток тропоксина с пролонгированным высвобождением
4.1.2. Подбор условий прессования пролонгированных таблеток тропоксина
4.1.3. Технологическая схема производства пролонгированных таблеток тропоксина 100 мг .
4.1.4. Тест «Растворение» таблеток тропоксина с пролонгированным высвобождением .
4.2. Разработка состава и технологии получения плавающих таблеток тропоксина
4.2.1. Обоснование создания плавающих таблеток тропоксина .
4.2.2. Подбор вспомогательных веществ при разработке плавающих таблеток тропоксина .
4.2.3. Обоснование выбора связывающего вещества при разработке состава плавающих таблеток тропоксина
4.2.4. Изучение влияния количества натрия бикарбоната на плавучие характеристики плавающих таблеток тропоксина
4.2.5. Подбор условий прессования плавающих таблеток тропоксина
4.2.6. Технологическая схема производства плавающих таблеток тропоксина 100 мг
4.2.7. Определение констант скорости растворения тропоксина из плавающих таблеток
4.2.8. Тест «Растворение» плавающих таблеток тропоксина
Выводы к главе 4
Общие выводы .
Перечень сокращений и условных обозначений
Список литературы
- Механизм фармакологического действия тропоксина
- Методики определения физических свойств и технологических характеристик порошков и таблеточных масс
- Разработка состава и технологии получения таблеток тропоксина методом влажного гранулирования
- Обоснование выбора вспомогательных веществ и технологии таблеток тропоксина с пролонгированным высвобождением
Механизм фармакологического действия тропоксина
Ozdemir и др. разработали двуслойные плавающие таблетки фуросемида с контролируемым высвобождением. Плохая растворимость лекарственного вещества может быть преодолена получением твердой дисперсии с -циклодекстринами в соотношении 1:1. Первый слой содержал полимеры для контролируемого высвобождения лекарственных веществ, такие как ГПМЦ 4000, ГПМЦ 100 и КМЦ и лекарственное вещество. Второй слой состоял из газообразующей смеси натрия карбоната и лимонной кислоты. Изучение плавучести in vitro выявило, что уменьшение давления прессования уменьшает лаг-фазу: так, при давлении прессования 15 МПа таблетки всплывали через 20 мин, а при 32 МПа - через 45 мин [126]. Уменьшение плотности таблеток может быть достигнуто путем экструзии и лиофилизации, за счет образования полостей заполненных воздухом. Мамору Фукуда и др. изучали влияние натрия бикарбоната на физико-химические свойства таблеток, полученных горячей экструзией с контролируемым высвобождением, содержащих Eudragit RS ПО и / или Eudragit E PO для получения быстрых и рН независимых плавающих систем [99]. Плавающие таблетки, полученные методом горячей экструзией расплава, имеют пористую структуру из-за выделения СО2, образующегося во время экструзии вследствие термического разложения натрия бикарбоната и задержкой его в расплавленном Eudragit RS PO. Внутренний размер пор плавающей таблетки составил примерно 200 мкм в диаметре [93].
Плавающая способность микросфер обусловлена наличием пор, заполненных воздухом после удаления органического растворителя. Sunil и др. исследователи разработали плавающие микросферы орлистата [110]. Для этого сначала получали порошок кальция силиката с адсорбированным на нем орлистатом. Микросферы получали модифицированным методом удаления эмульсионного растворителя. Кальция силикат с адсорбированным орлистатом добавляли в раствор Эудрагита S в этаноле и дихлорметане (2:1), затем диспергировали ультразвуком. Полученную суспензию приливали к водному раствору ПВА (0,75%) и смешивали при 40С, микросферы отделяли фильтрованием используя бумажный фильтр, промывали водой и высушивали. Кальция силикат имеет характерную пористую структуру с множеством пор. Таким образом, плавающая способность гранул достигается включением воздуха внутрь его пор [77,122].
Пенный порошок низкой плотности, такой как полипропилен, используется при получении плавающих микросфер методом удаления растворителя. Лекарственное вещество и полимер, контролирующий скорость высвобождения, растворяют в метилен хлориде [89]. Полипропилен диспергируют в полученной органической фазе, затем полученную суспензию эмульгируют во внешнем водном растворе поливинилового спирта с перемешиванием до образования микрочастиц. Микрочастицы отделяют, промывают водой и высушивают в эксикаторе [127,145].
Kawashima представил полые микросферы (так называемые микробаллоны) на основе Эудрагита S, содержащие лекарственное вещество в полимерной пленке [121]. Раствор полимера и лекарственного вещества в этаноле/метилен хлориде приливают к предварительно взболтанному водному раствору поливинилового спирта. Этанол быстро переходит во внешнюю водную фазу, а полимер коалесцирует около капель метилен хлорида. Последующее удаление летучего метилен хлорида приводит к образованию полости внутри микросферы [137].
Плавающие гранулы получают экструдированием в 0,34M растворе кальция хлорида растворов пектина, альгината и др. веществ, способных взаимодействовать с ионами кальция [87]. Для обеспечения плавучести таких гранул необходимо введение либо газообразующего компонента, либо веществ липидной природы (масла и воски), обладающих низкой плотностью. Также липидоподобные вещества можно использовать в качестве связующего вещества при влажном гранулирование для получения гранул. Sriamornsak и др. создали восковые эмульсионные гелевые гранулы на пектиновой основе модифицированного эмульсионно-желатинового метода. Эмульсионные гелевые гранулы получали путем приготовления раствора пектина и его дальнейшего гомогенизирования с оливковым маслом. Восковые эмульсионные гелевые гранулы получали экструдированием гомогенизированной эмульсионно-восковой смеси в 0,34 М растворе кальция хлорида, охлажденного до 5С, предварительно расплавляя воск на водяной бане при 60-85С, в зависимости от температуры плавления используемого воска. Гранулы, содержащие легкий метоксипектин (без масла), не плавали в среде, имитирующей желудочный сок, так как насыпная плотность таких гранул меньше чем плотность тестируемой среды [91,135]. Однако если добавить необходимое количество масла, эмульсионные гелевые гранулы незамедлительно всплывают и сохраняют плавучесть в течение 24 часов. Включение различных восков значительно не влияет на плавающее поведение восковых эмульсионных гранул, тогда как увеличение содержания воска в гранулах значительно снижает высвобождение лекарственных веществ. Эмульсионные гранулы содержащие 20% оливкового масла, медленнее высвобождают лекарственное вещество из-за наличия масла, которое закупоривает каналы. Включение гидрофильных восков (ПЭГ) увеличивает высвобождение лекарственного вещества по сравнению с эмульсионными гранулами, а включение гидрофобных восков (глицерил моностеарат) замедляет высвобождение лекарственных веществ. Существуют различия в скорости высвобождения внутри группы гидрофобных восков [80]. Так, высвобождение из гранул, содержащих стеариловый спирт, немного быстрее, чем из гранул, содержащих другие гидрофобные воска. А белый и карнаубский воск, имея схожую структуру, показывают различную скорость высвобождения. Так, высвобождение лекарственных веществ из гранул с белым воском медленнее, чем из гранул с карнаубским воском, из-за высокого содержания в белом воске свободных жирных кислот и низкого содержания эфиров жирных кислот, по сравнению с карнаубским воском [151].
Альгинаты – нетоксический биоразлагающийся линейный сополимер остатков L- глюкуроновой и D- маннуроновой кислот. Альгинаты кальция образуются из альгиновой кислоты в присутствии ионов кальция. Альгинатные гранулы разрабатывались как плавающие системы доставки для пролонгирования в ЖКТ с 1980г. Однако эффективность включения гидрофильных лекарственных веществ в альгинатные гранулы низка и высвобождение лекарственного вещества не может быть задержано более чем на 4 часа, даже после модификации кальций-альгинатных гелевых гранул. Альгинат растворяют в дистиллированной воде до получения 3% раствора, тщательно перемешивают, затем добавляют лекарственное вещество и кальция карбонат. Затем раствор альгината экструдируют в гелеобразную среду, полученную путем растворения кальция хлорида в 2% ледяной уксусной кислоте, используя хирургическую иглу 21G [101,130]. Таким образом, получают кальций-альгинатные гранулы. Взаимодействие между натрия альгинатом и кальция хлоридом незначительно, следовательно, полученные микросферы имеют высокую степень пористости, что обеспечивает плавучесть гранул. Хитозан - альгинатные гранулы получают аналогичным методом с добавлением в гелеобразную среду хитозана, который соединяется с молекулой альгината посредством электростатического взаимодействия между отрицательно заряженной –СОО- группой альгината и положительно заряженной –NH3+ группой хитозана [97]. Альгинат - хитозанный комплекс блокирует большие поры кальций-альгинатной матрицы и формирует полиэлектролитическую комплексную мембрану на поверхности микросфер, тем самым уменьшая проницаемость микросфер и замедляя высвобождение лекарственных веществ [81].
Choi и др. получал плавающие альгинатные гранулы, используя в качестве газообразующего компонента натрия бикарбонат либо кальция карбонат и изучал влияние выделяющегося СО2 на физические свойства, морфологию и скорость высвобождения [127]. Результаты исследования показали, что количество газообразующего компонента оказывает незначительное влияние на размер, плавающую способность, пористую структуру, морфологию, скорость высвобождения и механическую прочность плавающих гранул. Однако кальция карбонат формирует маленькие, но устойчивые гранулы по сравнению с натрия бикарбонатом. Также, несмотря на то, что он является менее эффективным газообразующим компонентом, гранулы с кальция карбонатом имеют лучшую плавучесть и улучшенный контроль скорости высвобождения лекарственного вещества [81].
Методики определения физических свойств и технологических характеристик порошков и таблеточных масс
Получение лекарственной формы с необходимыми физико-химическими, структурно-механическими, биофармацевтическими свойствами, способствующих достижению требуемых фармакокинетических и фармакодинамических показателей, определенных уровней качества готовых лекарственных средств является основной целью введения вспомогательных веществ [9,17].
При разработке состава и технологии получения твердых лекарственных форм использовали следующие вспомогательные вещества (таблица 2.3):
Лактоза (ВР). Ввиду своей тонкодисперсности лактоза не обладает хорошей текучестью, но имеет большую площадь поверхности, что делает ее хорошо сжимаемой. Поэтому лактоза используется, главным образом, в процессе влажного гранулирования при производстве таблеток и капсул, а также сфер методом экструзии-сферонизации [62, 68]. Микрокристаллическая целлюлоза- Microcel MC 102 (Blanver Farmoquimica Ltda) – это очищенная, частично деполимеризованная альфа-целлюлоза, получаемая в результате частичного кислотного гидролиза. Обладает хорошей прессуемостью и сыпучестью, рекомендуется для прямого прессования [153].
Ludipress, BASF (Германия). НД-42-8803-98. Белый гранулированный порошок, без вкуса и запаха, обладающий высокой сыпучестью и низкой гигроскопичностью, содержащий 91,0-95,0% лактозы + 3,0-4,0% Kollidon 30 + 3,0-4,0% Kollidon CL. Легко растворим в воде, практически нерастворим в этаноле. Используется в технологии прямого прессования, обеспечивает высокую прочность и быструю распадаемость таблеток.
Кальций фосфорнокислый двузамещенный двуводный (Eur.ph) - порошок белого цвета, растворимый в воде [68]. Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) (USP, BP, Ph.Eur.) – частично О-метилированная и О-(2-гидроксипропилированная) целлюлоза [67, 94].
В ходе исследований использована ГПМЦ следующих марок: Methocel: A15 Premium LV, E6 Premium LV, K100 Premium LV, K4M Premium CR; K4M DC; K100 Premium CR (The DOW Chemical Company, США) Продукция Methocel имеет различные химические и физические свойства. Основные химические различия проявляются в степени метоксильных замещений, гидроксипропоксильных замещение и степени полимеризации (измеряется как 2%-ный раствор вязкости) (таблица 2.2) [95,103]. Таблица 2.2 - Характеристика вспомогательных веществ марки Methocel
Молекулярная масса полимера ГПМЦ в матриксе таблетки существенно сказывается на скорости высвобождения лекарственного вещества. В целом считается, что высвобождение лекарственного вещества из таблеток протекает медленнее для полимеров ГПМЦ большего молекулярного веса [163]. Walocel HM 15 PA и 100000PA (Wolf Cellulosics GmbH & Co. KG) - представляют собой модифицированную целлюлозу без вкуса и запаха, растворимую в воде при низких температурах, обладающая высокой химической инертностью и относительной устойчивостью к микробной контаминации [113,118]. Kollidon SR, BASF (USP). Смесь полимеров поливинилацетата и повидона в соотношении 8:1,9, полученная распылительной сушкой. Представляет собой белый или слегка желтоватый сыпучий порошок с насыпной плотностью - 0,45 г/мл, хорошо прессуемый. Из-за наличия гидрофобных винилацетатных групп нерастворим в воде, хорошо растворим N-метилпирролидоне. Высвобождение включенного в матрицу лекарственного вещества является рН-независимым. Это делает его подходящим для применения в матричных формах с модифицированным высвобождением активного компонента, с использованием технологии прямого прессования, влажной грануляции или экструзии [66].
Carbopol 71G NF (Noveon, США). Карбополы представляют собой редкосшитые акриловые полимеры (РАП), высокомолекулярные полимеры акриловой кислоты поперечно сшитые эфирами сахаров или полиспиртов. Они являются очень слабыми кислотами и довольно легко переходят в соли. В зависимости от концентрации их водные дисперсии имеют величину рН от 2,8 до 3,3. Увеличение концентрация полимера в дисперсии приводит к увеличению значений рН из-за большего числа карбоксильных групп. Марка «Карбопол 71G» имеет величину вязкости 0,5% водного раствора карбопола – 4000-11000 сПз при температуре 20 – 25 0С, рН=7,5 [119].
Композиционный полимерный носитель (КПН) (ФСП 42-0354196501) Предназначен для использования в качестве носителя в лекарственных препаратах пролонгированного действия. Обеспечивает защиту лекарственного вещества от инактивации желудочным соком и равномерное поступление лекарства в течение длительного времени. Нетоксичен. Представляет собой интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля в эквимолярных соотношениях [6].
Натрия бикарбонат (Natrii hydrocarbonas) – NaHCО3 (ГФ XI, ЛС-000485). Белый кристаллический порошок без запаха, соленощелочного вкуса, устойчив в сухом воздухе, медленно разлагается во влажном. Водные растворы имеют щелочную реакцию. Растворим в воде, практически нерастворим в 95% спирте [133].
Магния стеарат (ФС 42-1324-97). В фармацевтической промышленности используют в качестве скользящего вещества, которое препятствует налипанию таблеточной массы на рабочие поверхности таблеточного пресса, улучшает их сыпучесть за счет снижения электростатического заряда с частичек порошка или гранулята [25].
Физико-химические и технологические свойства субстанции, а именно: сыпучесть, насыпная плотность, угол естественного откоса, форма и размер частиц, прессуемость, смачиваемость, удельная поверхность, имеют большое значение при выборе вспомогательных веществ и методов получения таблетированных лекарственных форм. Немаловажное значение имеет также плотность вещества [7, 17].
Лаг-фаза плавания и время плавания. In vitro плавучесть определяли периодом плавания таблетки. Таблетку помещают в стеклянный стакан, содержащий 900мл 0,1М хлористоводородной кислоты и нагретый на водяной бане до 37±0,5С. Период плавания таблеток определяется визуально. Лаг-фаза определяется периодом времени от начала погружения таблетки в среду растворения до момента её всплытия.
Индекс набухания. Определение индекса набухания проводят в аппарате для проведения теста растворения. Таблетку помещают в 900 мл 0,1М раствора хлористоводородной кислоты, нагретой до 37±0,5С. Через определенные интервалы времени таблетку извлекали, излишки влаги удаляли с помощью фильтровальной бумаги и взвешивали. Изменение массы таблетки рассчитывали по следующей формуле (2.7): ИН = (Wt –Wo)/ Wo 100, (2.7) где Wt - масса таблетки в момент времени «t»; Wo - начальная масса таблетки
Разработка состава и технологии получения таблеток тропоксина методом влажного гранулирования
Разработка твердой лекарственной формы тропоксина требует выполнения следующих условий: изучения физико-химических и технологических свойств лекарственного вещества; разработки методов его стандартизации; научно-обоснованного использования вспомогательных веществ; использования современных фармацевтических технологий. Таким образом, нами составлена программа исследований, состоящая из трех этапов, в которую вошли все условия, обеспечивающие получение качественных таблеток тропоксина.
Первый этап программы исследования заключается в выборе основной гипотезы и определение методов её осуществления. Для выбора основной гипотезы произведен анализ современного состояния исследований в области разработки твердых лекарственных форм и рынка лекарственных препаратов для лечения мигрени. Лекарственные формы веществ с противомигреневой активностью включают: спреи, суппозитории, растворы для инъекций, однако самой распространенной лекарственной формой является таблетка.
В связи с тем, что иногда пароксизм мигрени случается более 2 раз в месяц и очень тяжелые приступы с осложнениями длятся более 48 часов, целесообразным является создание таблеток с модифицированным высвобождением. Поэтому в качестве направлений и предмета исследований выделяем разработку подхода к созданию таблеток тропоксина, в т.ч. таблеток с модифицированным высвобождением.
Исследовательская часть включает два этапа: разработка таблеток тропоксина 50 мг и разработка таблеток тропоксина с модифицированным высвобождением 100 мг. При разработке лекарственной формы проводят изучение технологических и физико-химических свойств субстанции тропоксина фармакопейными методами.
На основании данных о субстанции тропоксина можно судить о необходимости введения вспомогательных веществ, при выборе которых можно использовать дисперсионный анализ, позволяющий выявить математические зависимости между составом таблеточной смеси и показателями качества таблеток и таблеточных смесей. Для выбора оптимального диапазона давления прессования возможно использование математической модели прессования Хеккеля. Далее таблетки проверяют на прочность на сжатие и распадаемость, а также проводят тест «Растворение». Исходя из результатов теста «Растворение» осуществляется выбор матрицы для таблеток тропоксина с модифицированным высвобождением. Следующим шагом является анализ качества таблеток, удовлетворяющих требованиям ГФ и проекту ФСП. Завершающей стадией является разработка нормативной документации на таблетки тропоксина.
При разработке состава и технологии получения таблеток тропоксина необходимо учитывать физические и технологические свойства субстанции тропоксина, такие как сыпучесть, насыпная плотность, прессуемость и др. Данные параметры определялись согласно методам, указанным в главе «объекты и методы исследования».
С помощью электронной микроскопии определяли размер и форму частиц субстанции тропоксина (рисунок 3.1).
Кристаллы имели анизометрическую форму с небольшим интервалом распределения частиц по размерам, что позволило нам предположить наличие плохих реологических свойств у порошка субстанции тропоксина.
Средний размер частиц порошкового материала определяли по значению удельной поверхности частиц. В таблице 3.1 представлены данные, полученные при исследовании удельной поверхности частиц тропоксина методом воздухопроницаемости на приборе ПСХ-8АК.
Субстанция тропоксина не обладала сыпучестью, поскольку субстанция не высыпалась из воронки и прилипала к её стенкам. Неудовлетворительные показатели сыпучести, вероятно, обусловлены анизометрической формой частиц, неоднородностью размера частиц и высоким содержанием остаточной влаги [35,42].
Удельная масса и пористость материала, размер и форма частиц, плотность укладки частиц и состоянием их поверхности определяют значения насыпной плотности. Значение насыпной плотности субстанции тропоксина без уплотнения составило 0,40±0,01 г/смЗ, а с уплотнением 0,55±0,02 г/смЗ.
Индексы прессуемости (индекс Carr) и Hausner определяли исходя из насыпной плотности субстанции тропоксина. Значение индекса прессуемости выше 25 указывало на плохую сыпучесть, а ниже 15 – на хорошую. Также о плохой сыпучести порошка свидетельствовало значение коэффициента Hausner выше 1,25. Значения индекса прессуемости и коэффициента Hausner подтверждают неудовлетворительную сыпучесть субстанции. Индекс прессуемости составил 27,27, а коэффициент Hausner - 1,38.
Прессуемость субстанции тропоксина составила 0,51±0,02 Н. Пористость равна 68,26±1,51%. Истинная плотность - 1,26±0,06 г/смЗ. Содержание остаточной влаги в порошке составило 8,2±0,6%. Высокое содержание остаточной влажности способствовало дополнительному сцеплению частиц при наложении давления и ухудшению сыпучести субстанции тропоксина.
Заключение: полученные результаты изучения технологических и физико-химических характеристик субстанции тропоксина показали, что тропоксин представляет собой порошок с низкой сыпучестью, небольшой насыпной массой, высокой остаточной влажностью, с частицами, различающимися по форме и размерам. Наличие у субстанции вышеуказанных отрицательных свойств затрудняло процесс таблетирования, так как снижалась скорость поступления порошка в матрицу таблеточного пресса и уменьшалась точность дозирования. В связи с этим целесообразно введение вспомогательных веществ с хорошей сыпучестью, а также возможно, включение технологических этапов, таких как гранулирование или брикетирование, для получения однородных смесей по размеру и форме частиц [32].
Влажное гранулирование является наиболее широко используемым методом изготовления таблеток. Целью влажного гранулирования является уплотнения порошка, имеющего плохую сыпучесть и недостаточную способность к сцеплению между частицами. и получения равномерных гранул, обладающих хорошей сыпучестью. В таблеточную массу добавляют связующие растворы, чтобы связать частицы порошка и предотвратить нарушение поверхности готовых таблеток, т.е. повысить прочность таблеток и устойчивость к истиранию. Соединение частиц происходит за счет молекулярных, электростатических и капиллярных сил. Связующая (гранулирующая) жидкость попадает на твердые частицы порошка, смачивая его и образуя жидкие «мостики». При высушивании смеси активного и вспомогательных веществ с гранулирующей жидкостью связующие жидкие «мостики» постепенно превращаются в твердые «мостики» и в результате образуются агломераты [54,69].
Обоснование выбора вспомогательных веществ и технологии таблеток тропоксина с пролонгированным высвобождением
С целью выбора диапазона давления прессования при получении таблеток, применили математическую модель прессования Хеккеля. Уравнение Хеккеля позволило определить начало пластической деформации, возникающей в процессе прессования, и определить изменения, происходящие в таблеточной массе при наложении давления.
Плотность таблеточной массы равна 1,47712 г/см3. Таблеточную массу прессовали на ручном таблетпрессе (ПРГ-1-50). Наложение давления происходило постепенно, примерно с одной и той же скоростью. Время экспозиции составило 20 с. Далее таблетки извлекали из матрицы выталкиванием нижнего пуансона и оставляли на 15 мин.
Таблетирование происходило при различных значениях давлениях прессования, затем производили оценку технологических характеристик полученных таблеток. Данные представлены в таблице 4.8. Таблица 4.8 - Зависимость между давлением прессования и характеристиками полученных таблеток
Давление прессования, Мпа Прочность таблетки на сжатие, Н Плотность таблетки, г/см3 Пористость таблетки Ln(1/)
По полученным данным строили график зависимости натурального логарифма пористости таблетки от давления прессования. Угол наклона линии тренда k определяли регрессионным анализом линейного участка прямой Хеккеля с коэффициентом корреляции равным 0,9916 (рисунок 4.6)
Тангенс угла наклона линии тренда k показывает пластические свойства частиц. Значение коэффициента А свидетельствует о преобладание процесса фрагментации частиц в ходе прессования. Значение DA больше, чем значение показателя DB, что свидетельствует о существенном вкладе перераспределения частиц на втором и третьем этапах прессования. Высокое значение коэффициента корреляции свидетельствует о преобладании процесса пластической деформации частиц при таблетировании.
На основании проведенных исследований можно сделать вывод, что оптимальный диапазон давления прессования находился в интервале от 20 до 160 МПа.
Таким образом, проведенное изучение позволило разработать состав таблеток тропоксина 100 мг с пролонгированным высвобождением:
Общая масса таблетки 0,30 4.1.3. Технологическая схема производства пролонгированных таблеток тропоксина Предложенный нами состав позволил получать таблетки тропоксина с пролонгированным высвобождением методом брикетирования (сухого гранулирования). Технологическая схема получения таблеток тропоксина с пролонгированным высвобождением 100мг представлена на схеме 4.1. На стадии подготовки сырья все ингредиенты просеивали через капроновое сито №23.
Предварительно отвешенные порошки КПН, кальция фосфата двузамещенного, тропоксина (с учетом влажности) и часть кальция стеарата помещали в V-образный смеситель Erweka YB5 для получения таблеточной массы. Смесь порошков перемешивали в течение 10-12 мин. Затем полученную порошковую смесь брикетировали на таблетпрессе Korsch с диаметром пуансонов 15 мм при давлении прессования 120 МПа. Фракционировали с помощью сит с диаметром отверстий 1мм и опудривали кальция стеаратом. Определение количественного содержания тропоксина проводилось в каждой серии путем отбора средних проб. После получения положительных результатов опудренную таблеточную массу передали на таблетирование.
Сыпучесть гранулята составила около 4,35±0,03г/с. Таблетирование проводили на таблеточном прессе «Korsch» (Германия), с диаметром пуансонов 10 мм. Устанавливали необходимую массу таблетки (0,3 г) и давление прессования. Контроль качества получаемых таблеток осуществляли по следующим показателям: средняя масса, прочность на сжатие и истирание. Установлено, что прочность на сжатие полученных таблеток более 80 Н, а истираемость не более 2%.
Полученные таблетки отсеивали от пыли при помощи сит. Наработанные в соответствии с предложенной технологией таблетки тропоксина с пролонгированным высвобождением отвечают требованиям ФСП.
По результатам исследования разработан лабораторный регламент и подана заявка на патент №2014103572 «Фармацевтические композиции гидрохлорида 3-(3,4,5-триметоксибензоилоксиимино)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1] с пролонгированным высвобождением».
Процесс высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы в ЖКТ моделируется in vitro тестом «Растворение», характеризующим фармацевтическую доступность лекарственного препарата. Данное испытание применяли при разработке таблеток тропоксина с пролонгированным высвобождением с целью выбора рационального состава лекарственной формы. В качестве среды растворения использовали в первые два часа 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты, в последующие 8 часов – фосфатный буфер (рН=6,8). Содержание растворившегося вещества определяли спектрофотометрическим методом.
Высвобождение тропоксина из таблеток с пролонгированным высвобождением через 8 ч составило 95,00% (рисунок 4.7).
Плавающие таблетки представляют собой гидродинамически сбалансированную систему, имеющую плотность меньше чем желудочный сок и, таким образом, плавающие на поверхности в течение длительного времени. Пока таблетка плавает, лекарственное вещество медленно высвобождается с необходимой скоростью. После высвобождения лекарственного вещества матрица удаляется из желудка. Плавающие таблетки являются разновидностью гастроретентивной системы доставки лекарственных веществ, которая обеспечивает значительное пролонгирование времени пребывания лекарственного вещества в ЖКТ за счет удерживания лекарственной формы в желудке в течение нескольких часов. плавающих таблеток целесообразно для лекарственных веществ, неустойчивых при высоких значениях рН, лекарственных веществ с узким “окном всасывания” с целью увеличения времени всасывания, лекарственных веществ, оказывающих терапевтический эффект в желудке и лекарственных веществ, плохо растворимых при высоких значениях pH среды с целью увеличения их биодоступности.
Ранее Поповой А.И. проведен анализ водных растворов тропоксина с различными значениями рН, который показал, что тропоксин в щелочной среде разлагается в 3-4 раза быстрее, чем в кислой и нейтральной средах [61]. Аналитической лабораторией ОТО под руководством д.ф.н. Грушевской Л.Н. проведено аналогичное исследование, подтверждающие зависимость количества примесей от рН среды растворения (рис. 4.8). Определение количества примесей проводили с помощью ВЭЖХ с УФ-детектором и использованием в качестве свидетелей продуктов гидролиза тропоксина: оксима тропинона, 3,4,5-триметоксибензойной кислоты, этилового эфира 3,4,5-триметоксибензойной кислоты [29]. Как видно из рисунка 4.8, количество образующихся примесей в среде фосфатного буфера значительно больше, чем количество примесей образующихся за то же время в кислой среде. Так за 8 ч в растворе с рН 6,8 подвергалось разложению до 16,08% тропоксина, а в растворе с рН 1,0 - 1,78%. Рисунок 4.8 - Зависимость количества примесей тропоксина от рН среды растворения.
На основании проведенного исследования можно сделать вывод, что с увеличением рН среды растворения увеличивается количество образующихся примесей. Следовательно, необходимо создание лекарственной формы, задерживающейся в желудке. Поэтому перед нами встала задача создания плавающих таблеток тропоксина.
