Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением: полимерные микросферы (обзор литературы)
1.1. Лекарственные средства для лечения алкогольной зависимости 11
1.2. Лекарственные системы с модифицированным высвобождением 13
1.3. Микросферы как системы лекарственной доставки и методы их получения
1.3.1. Методы получения микросфер 19
1.4. Механизмы высвобождения лекарственного вещества из полимерной матрицы
1.5. Параметры процесса микрокапсулирования 26
1.5.1. Природа основных компонентов 26
1.5.2. Соотношение основных компонентов и фаз 28
1.5.3. Свойства жидких дисперсной фазы и дисперсионной среды 32
1.5.4. Геометрия реактора и параметры эмульгирования 34
1.5.5. Внешние условия 35
1.6. Обработка полимерных микросфер 35
1.6.1. Удаление остаточного растворителя 36
1.6.2.Отделение микросфер от дисперсионной среды, их очистка 36
и высушивание
1.6.3. Стерилизация и хранение микросфер 37
Заключение 39
ГЛАВА 2. Объекты и методы исследования 40
2.1. Объекты исследования 40
2.1.1. Налтрексона гидрохлорид и налтрексона основание 40
2.1.2. Вспомогательные вещества 41
2.2. Методы исследования 45
ГЛАВА 3. Разработка состава, технологии получения и методов контроля инъекционной лекарственной формы налтрексона с модифицированным высвобождением
3.1. Разработка состава инъекционной лекарственной формы налтрексона
3.1.1. Изучение физико-химическиx свойств субстанций налтрексона гидрохлорида и налтрексона основания
3.1.2. Изучение факторов, влияющих на характеристики полимерных микросфер при инкапсулировании налтрексона гидрохлорида
3.1.3. Изучение факторов, влияющих на характеристики полимерных микросфер при инкапсулировании налтрексона основания
3.1.4. Сравнительная оценка характеристик полученных полимерных микросфер с полимерными микросферами препарата Вивитрол
3.1.5. Разработка состава жидкой дисперсионной среды для приготовления суспензии для внутримышечного введения
3.2. Разработка методов анализа и контроля качества инъекционной лекарственной формы
3.3. Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы с модифицированным высвобождением «Налтрексон пролонгированного действия для инъекций»
3.3.1. Радиационная стерилизация полимерных микросфер 95
3.3.2. Разработка технологии получения лиофилизата поли мерных микросфер и жидкой дисперсионной среды для приготовления суспензии, входящих в состав инъекционной лекарственной формы «Налтрексон пролонгированного действия для инъекций»
3.4. Контроль качества и исследование стабильности в процессе 105
хранения инъекционной лекарственной формы
3.5. Сравнительное изучение безопасности и эффективности инъекционной лекарственной формы «Налтрексон пролон гированного действия для инъекций» и препарата Вивитрол
Выводы 114
Список сокращений 116
Список литературы
- Механизмы высвобождения лекарственного вещества из полимерной матрицы
- Налтрексона гидрохлорид и налтрексона основание
- Изучение физико-химическиx свойств субстанций налтрексона гидрохлорида и налтрексона основания
- Разработка технологии получения лиофилизата поли мерных микросфер и жидкой дисперсионной среды для приготовления суспензии, входящих в состав инъекционной лекарственной формы «Налтрексон пролонгированного действия для инъекций»
Механизмы высвобождения лекарственного вещества из полимерной матрицы
Алкогольная зависимость остается одной из наиболее актуальных проблем современного общества, включающей медицинские (вопрос о будущем генофонда), социальные (формирование субкультур, изменение общественной психологии), правовые, экономические, педагогические и другие аспекты. Опасный характер явлению придает его социальная устойчивость, способность приспосабливаться к применяемым мерам [27].
Снижение эффективности экономики, уменьшение трудовых ресурсов и расходы на лечение лиц, страдающих болезнями, вызванными неумеренным употреблением спиртных напитков, превращают алкоголизм в одно из дорогостоящих современных заболеваний [38].
В настоящий момент в государственном реестре лекарственных средств зарегистрировано около сотни препаратов для лечения алкоголизма. Часть их используется для снятия алкогольной интоксикации, вывода из запоя и купирования симптомов похмелья. Существуют препараты, которые уменьшают тягу к алкоголю, другие позволяют контролировать его употребление и созданы для профилактического приема [35].
Одним из основных проявлений низкой эффективности лечения алкоголизма служит принципиальная невозможность достижения продолжительной ремиссии болезни в большинстве ее случаев. Показано, что не менее 75 % больных алкоголизмом возобновляет употребление спиртных напитков в течение первого года лечения. По этой причине лечение алкоголизма, с точки зрения достигаемых результатов, нередко носит не столько противорецидивный, сколько поддерживающий характер. В тех случаях, когда продолжительное полное воздержание от алкоголя оказывается невозможным, целью терапии становится смягчение болезни с уменьшением частоты алкогольных эксцессов, снижением количества употребляемых спиртных напитков и уменьшением тяжести неблагоприятных последствий злоупотребления алкоголем [38].
Противорецидивная и поддерживающая терапия алкогольной зависимости в большинстве развитых стран проводится с применением трех основных лекарственных средств: дисульфирама (сенсибилизирующая терапия), налтрексона (блокатор опиоидных рецептеров) и акампросата [55, 115].
Дисульфирам препятствует распаду алкоголя, блокируя фермент ацетальдегиддегидрогеназу. Это приводит к аккумуляции ацетальдегида, вызывая головную боль, резкое покраснение лица, сердцебиение, тошноту и рвоту. Дисульфирам был популярен в 50–60-е годы и провозглашался “средством излечения” от алкоголизма. Этот энтузиазм пошел на убыль после получения результатов более поздних исследований. Большинство исследований оказались некорректными, к тому же сообщалось об отсутствии значимого эффекта при применении дисульфирама. Отсутствовали также убедительные данные в пользу имплантации таблеток дисульфирама. После более 50 лет применения дисульфирам остается непроверенным препаратом [83].
Акампросат (ацетилгомотауринат кальция), представляет собой структурный аналог гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и высший гомолог таурина. Он демонстрирует высокую способность к связыванию с рецепторами ГАМК и повышает функциональную активность при проведении прямых и косвенных тестов активности ГАМК. При проведении доклинических исследований установлена способность акампросата влиять на уменьшение дозы употребления алкоголя пациентом, а также на снижение процента рецидива в общем употреблении алкоголя [23]. Однако акампросат не лицензирован на территории Российской Федерации.
Налтрексон как антагонист опиоидных рецепторов предотвращает возникновение эйфории и прочих субъективно притягательных эффектов этанола и других психоактивных веществ [55, 122]. Субстанция налтрексона гидрохлорида зарегистрирована на территории РФ.
Проблема низкого комплаенса у больных алкоголизмом (которая особенно выражена у пациентов с неблагоприятным течением болезни в связи с крайне слабой мотивацией к лечению) может быть в той или иной степени разрешена при использовании пролонгированной инъекционной формы налтрексона, позволяющей добиться клинического эффекта при ежемесячном внутримышечном введении препарата [38].
Для решения проблемы комплаенса была создана инъекционная форма налтрексона с модифицированным высвобождением - препарат Вивитрол (Алкермес, Инк. США). Данная лекарственная форма поддерживает стабильную концентрацию налтрексона в крови на протяжении 4 недель. Более того, инъекционная форма позволяет избежать эффекта «первого прохождения» через печень при метаболизме налтрексона и улучшить его биодоступность. Налтрексон содержится в микросферах, что позволяет ему высвобождаться медленно и стабильно в течение месяца. Такое плавное поддержание необходимой концентрации в крови дает возможность снизить частоту развития побочных эффектов, вызванных пиковыми концентрациями налтрексона, имеющими место при пероральном приеме [3].
Лекарственные системы с модифицированным высвобождением Модифицированное введение лекарственных веществ в организм в требуемых дозах позволяет устранить многие ограничения, налагаемые пероральным, инъекционным, аэрозольным и другими способами введения. Среди подобных ограничений чаще всего встречаются повышенная токсичность и нестабильность веществ, неравномерная скорость их подачи, неэффективный расход лекарственного вещества и т.п. Используя полимерную матрицу с лекарственным веществом, можно изменять время контролируемого высвобождения от нескольких минут (наночастицы) до нескольких месяцев (матрицы и резервуары), что повышает эффективность терапии. Несмотря на ряд достоинств полимерных систем с модифицированным высвобождением, имеются и ограничения к использованию: токсичность полимерной матрицы, биологическая несовместимость, нежелательные побочные продукты биодеградации, необходимость в имплантации и последующем извлечении полимерных систем, а также более высокая стоимость таких систем по сравнению с традиционными лекарственными формами [26, 77].
В настоящее время проводится большое количество исследований, посвященных созданию пролонгированных систем на основе синтетических биоразлагаемых и биосовместимых полимерных материалов. Термин «биоразлагаемые» подразумевает, что компоненты разлагаются до безвредных компонентов, которые метаболизируются или экскретируются. «Биосовместимый» подразумевает, что компонент должен быть физиологически толерантен и не должен вызывать нежелательный локальный или системный ответ после применения. Диапазон применяемых в качестве полимерной основы материалов чрезвычайно широк и включает в себя: полиамиды, полиакриламиды, сополимеры на основе винилацетата, полиакрилаты, производные целлюлозы, поликапролактон, полиуретан и некоторые другие полимерные материалы [20, 21].
Налтрексона гидрохлорид и налтрексона основание
Состав фаз и их соотношение между собой – важнейший фактор, определяющий свойства и действие формирующихся микросфер. Состав дисперсной фазы эмульсии описывается соотношением между ЛВ, полимером и растворителем; если микросферы формируются методом двойного эмульгирования, то дополнительно рассматривается содержание воды во внутренней фазе. Состав дисперсионной среды (чаще всего, воды) рассматривают с точки зрения содержания в нем стабилизатора [44].
Концентрация лекарственного вещества в дисперсной фазе
С увеличением исходной концентрации ЛВ в дисперсной фазе его абсолютное содержание в готовых микросферах увеличивается. В то же время эффективность инкапсулирования изменяется более сложным образом. До определенного предела эта характеристика может улучшаться, причем потери активного вещества в дисперсионную среду примерно постоянны. Однако при достижении некоторой предельной концентрации эффективность инкапсулирования падает, что обусловлено тремя причинами [43, 44]: - существует предел растворимости ЛВ в растворителе, свыше которого нарушается гомогенность раствора; - при слишком высоком содержании ЛВ формируются излишне пористые микросферы нерегулярной формы, что способствует его потере; - при слишком высокой концентрации ЛВ полимера недостаточно, чтобы связать его после удаления растворителя и отвердевания. Свободное же ЛВ склонно покидать микросферу [44].
Исходное содержание ЛВ влияет и на морфологию микросфер. Микросферы из L - ПМК (молекулярная масса 285 кДа) с налтрексоном при содержании последнего до 40 мас. %, имеют ровную гладкую поверхность; при увеличении концентрации налтрексона до 50 % поверхность микросфер становится неровной, покрытой кристалликами активного вещества и дефектными частицами [66].
Связь между исходным объемным содержанием ЛВ (Nas) и размерами микросфер (диаметром условно сферической капли дисперсной фазы Д//), при условии, что ЛВ равномерно распределено в объеме дисперсной фазы, а расстояние между каплями - одинаковое, выражается уравнением: - длина стороны условного куба, содержащего одну каплю дисперсной фазы.
То есть, с увеличением содержания ЛВ размеры микросфер возрастают. При увеличении исходного содержания налтрексона г/хл на 5-30 % средний размер микросфер, сформированных на основе D,L-ПМК ([г]=3.6 дл/г) методом двойного эмульгирования, увеличивается от 261 до 328 мкм [65].
Расстояние между двумя соседними каплями дисперсной фазы в эмульсии можно Таким образом, расстояние между каплями дисперсной фазы эмульсии уменьшается с уменьшением размера капли и увеличением концентрации ЛВ. В свою очередь, чем больше расстояние между каплями и меньше их размер, тем более эмульсия стойка к коалесценции, так что исходная концентрация ЛВ может косвенно влиять и на эту характеристику [44].
Концентрации полимера в дисперсной фазе Считается, что с увеличением исходной концентрации полимера в дисперсной фазе возрастают вязкость капель, массовый выход и средний размер микросфер, а также распределение частиц по размерам становится более широким [46, 116]. Однако, не всегда этот эффект носит выраженный характер.
Кроме того, концентрация полимера в дисперсной фазе определяет степень уменьшения капли вследствие удаления растворителя [113].
Содержание растворителя в дисперсной фазе С увеличением исходного содержания растворителя в дисперсной фазе содержание ЛВ в микросферах возрастает, по крайней мере, для частиц, получаемых двойным эмульгированием [43]. Это обусловлено тем, что для эмульсий типа «вода/масло/вода» присутствие растворителя препятствует выходу водорастворимого активного вещества во внешнюю водную среду, тем самым повышая концентрацию ЛВ в итоговых микросферах.
Средний диаметр микросфер с увеличением начального содержания растворителя падает, что, вероятно, обусловлено снижением вязкости дисперсной фазы (раствора полимера, возможно с ЛВ), которое способствует формированию более мелких капель при эмульгировании [108].
На характеристики микросфер также может оказывать влияние состав смесевого растворителя. Однако было обнаружено, что добавление в метиленхлорид хлороформа при изготовлении микросфер из СМГК не оказывает значительного влияния на размер микросфер и их распределение по размерам [116].
Содержание воды во внутренней водной фазе
Для эмульсий типа «вода/масло/вода» существенное влияние оказывает содержание воды во внутренней водной фазе. С увеличением этого параметра, т.е. уменьшением концентрации водного раствора ЛВ, содержание последнего в микросферах понижается. Помимо прямого объяснения это может быть обусловлено возрастанием потерь ЛВ вследствие улучшенного контакта внутренней и внешней водной фаз за счет большего объема раствора лекарственного вещества [43]. Показано, что с уменьшением объемного содержания внутренней водной фазы в двойных эмульсиях типа «вода/масло/вода» увеличивается скорость осаждения полимера при удалении растворителя. Однако, с другой стороны, в отсутствие внутренней водной фазы микросферы имеют гомогенную непористую поверхность и монолитную внутреннюю структуру, а при наличии внутренней водной фазы этого не наблюдается. При сравнительно небольшом ее количестве (5,6%) поверхность микросфер – гладкая и без видимых пор, но внутри частица – полая, а в присутствии большего количества внутренней водной фазы поверхность частицы становится более неровной, пористой и «губчатой» [62].
Для удаления позволяет эффективно осушить микросферы, однако при этом полимерная оболочка микросфер частично разрушается [62]. Концентрация стабилизатора внутренней водной фазы из микросфер используется ультразвук. Такой прием
Из концентрационных характеристик дисперсионной среды (чаще всего – водной фазы) основной является концентрация стабилизатора. Стабилизатор образует на поверхности капель эмульсии защитную пленку и с увеличением его концентрации средний размер частиц уменьшается: так, при включении кетопрофена в сополимеры метакриловых сложных эфиров с малым содержанием СООН-групп (0,72 - 9,21 %) увеличение концентрации стабилизатора (тристеарата алюминия) позволяет уменьшить средний диаметр микросфер на порядок (от 1000 до 100 мкм). При использовании низкоскоростной мешалки эффект в области низких концентраций стабилизатора (0,72 - 1,43 % тристеарата алюминия) более выражен, чем в области более высоких (1,43 - 9,21 %). Использование высокоскоростной мешалки может способствовать усилению эффекта и в области высоких концентраций стабилизатора [46, 84, 87].
Изучение физико-химическиx свойств субстанций налтрексона гидрохлорида и налтрексона основания
Прибор: «Кристалл 2000М» (Россия). Используемые реактивы: N,N-диметилформамид (Fluka, кат. № 72438 или аналогичного качества), метиленхлорид (Fluka, кат. № 04778 или аналогичного качества). Приготовление исходного стандартного раствора
В мерную колбу вместимостью 50 мл вносят 30 мг N,N-диметилформамида, закрывают пробкой и взвешивают. В колбу прибавляют примерно 2,5 г метиленхлорида, закрывают пробкой, тщательно перемешивают и взвешивают. По разнице навесок определяют массу метиленхлорида. Содержимое колбы доводят до метки N,N-диметилформамидом и тщательно перемешивают (концентрация метиленхлорида около 50 000 мг/л). Приготовление стандартного раствора 1
В мерную колбу вместимостью 100 мл вносят 1,0 мл исходного стандартного раствора, доводят содержимое колбы до метки N,N-диметилформамидом и тщательно перемешивают (концентрация метиленхлорида около 500 мг/л). Приготовление стандартного раствора 2 В мерную колбу вместимостью 50 мл вносят 5,0 мл стандартного раствора № 1, доводят содержимое колбы до метки N,N-диметилформамидом и тщательно перемешивают (концентрация метиленхлорида около 50 мг/л). Приготовление стандартного раствора 3 В мерную колбу вместимостью 50 мл вносят 5,0 мл стандартного раствора № 2, доводят содержимое колбы до метки N,N-диметилформамидом и тщательно перемешивают (концентрация метиленхлорида около 5 мг/л). Приготовление испытуемого раствора
В пробирку с герметично завинчивающейся крышкой вместимостью 6 мл помещают навеску 50 мг исследуемого лиофилизата полимерных микросфер, прибавляют 5 мл N,N-диметилформамида, закрывают крышкой и обрабатывают ультразвуком до полного растворения навески.
Оборудование: хроматограф, оснащенный пламенно-ионизационным детектором и кварцевой капиллярной колонкой размером 60 м х 0,32 мм, с неподвижной фазой типа CP Select 624 CB, толщина слоя неподвижной фазы 1,8 мкм. Допускается использование альтернативной колонки, удовлетворяющей требованиям пригодности хроматографической системы.
Расход вспомогательного газа: 30 мл/мин Объем анализируемой пробы: 1,0 мкл. Продолжительность анализа: 20 мин. Приготовление исходного стандартного раствора В мерную колбу вместимостью 50 мл вносят 30 мг N,N-диметилформамида, закрывают пробкой и взвешивают. В колбу прибавляют примерно 2,5 г метиленхлорида, закрывают пробкой, тщательно перемешивают и взвешивают. По разнице навесок определяют массу метиленхлорида. Содержимое колбы доводят до метки N,N-диметилформамидом и тщательно перемешивают (концентрация метиленхлорида около 50 000 мг/л). Проведение анализа
В хроматограф, выведенный на рабочий режим, последовательно вводят 5 раз стандартный раствор 1. На хроматограммах идентифицируют пики метиленхлорида и определяют их площади. Хроматографическая система считается пригодной, если среднеквадратичное отклонение площадей пиков определяемых веществ составляет не более 5 %.
В хроматограф последовательно вводят N,N-диметилформамид, стандартный раствор 3, стандартный раствор 2, стандартный раствор 1. На хроматограммах идентифицируют пики метиленхлорида и определяют их площади. Строят график зависимости концентрации метиленхлорида в мг/л от площади пика.
В хроматограф вводят испытуемый раствор. На хроматограммах идентифицируют пики метиленхлорида и определяют их площади. Используя график зависимости концентрации метиленхлорида от площади пика, рассчитывают концентрацию анализируемого вещества в испытуемом растворе.
Исследуемый образец полимерных микросфер добавляют в ячейку микромодуля анализатора до тех пор, пока не будет достигнут необходимый уровень затемнение (5 - 7 %). Затем закрепляют ячейку на стойке микромодуля и проводят измерение размера частиц в соответствии с руководством по пользованию. 2.2.6. Тест «Высвобождение»
Прибор: спектрофотометр СФ-104 (Аквилон, Россия). Среда растворения 2,76 г натрия дигидрофосфата моногидрата (Fluka, кат. № 71504 или аналогичного качества), 11,36 г натрия гидрофосфата (Fluka, кат. № 71640 или аналогичного качества), 1,6 г натрия хлорида (х.ч., ГОСТ 4233-77 или аналогичного качества), 0,18 мл Tween 20 (J.T.Baker, кат. № Х251-07 или аналогичного качества) и 0,2 г натрия азида (Fluka, кат. № 71290 или аналогичного качества) помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, прибавляют 950 мл воды. Содержимое колбы перемешивают до полного растворения навесок. рН полученного раствора должен быть в пределах от 7,35 до 7,45. В случае необходимости корректируют значение рН с помощью раствора едкого натра или 10 % раствора кислоты ортофосфорной. Объем раствора доводят водой до метки и перемешивают.
Испытуемый раствор В стеклянную мерную колбу вместимостью 200 мл помещают по 600 ± 10 мг (точная навеска) лиофилизата полимерных микросфер. Прибавляют 200 ± 2 мл среды растворения. Колбу закрывают пробкой, затем несколько раз переворачивают, перемешивая её содержимое. Колбу помещают на водяную баню с температурой 37,0 ± 0,3 С. Уровень воды в водяной бане должен быть выше уровня среды растворения в колбе. Время растворения 1 день (± 1 час), 7 и 14 дней (± 2 часа), 28 дней (± 3 часа). Через указанные промежутки времени, с помощью стеклянной пипетки вместимостью 5 мл, отбирают пробу (раствор над осадком), примерно 5 мл. После отбора пробы, объем среды растворения в колбе восполняют, добавляя к её содержимому 5 мл среды растворения, подогретой до температуры 37,0 ± 0,3 С, и перемешивают.
Разработка технологии получения лиофилизата поли мерных микросфер и жидкой дисперсионной среды для приготовления суспензии, входящих в состав инъекционной лекарственной формы «Налтрексон пролонгированного действия для инъекций»
На базе ФГБУН «Институт токсикологии» ФМБА России (Санкт-Петербург) для инъекционной ЛФ «Налтрексон пролонгированного действия для инъекций» проведено экспериментальное сравнительное изучение безопасности (общетоксического действия, раздражающих свойств) в сравнении с зарегистрированным препаратом Вивитрол (Приложение 8).
Результаты токсикометрии, данные наблюдений за экспериментальными животными на протяжении 14 дней после острого введения, а также данные некропсии позволяют отнести ЛФ «Налтрексон пролонгированного действия для инъекций» к IV классу малотоксичных лекарственных веществ.
Близость по показателям острой токсичности (их ЛД50 отличаются менее чем на 10 %), одинаковая картина интоксикации, отсутствие у обоих макро- и микроскопически выявляемых признаков поражений внутренних органов позволяет заключить, что инъекционная лекарственная форма «Налтрексон пролонгированного действия для инъекций» и зарегистрированный препарат по показателям острой токсичности являются эквитоксичными.
Результаты исследований подострой токсичности ЛФ «Налтрексон пролонгированного действия для инъекций» при его внутримышечном введении один раз в сутки в течение 14 дней в дозах 55 и 220 мг/кг у крыс обоих полов в сравнении с зарегистрированным препаратом показали, что обе лекарственные формы не вызывают каких-либо заметных сдвигов биохимических показателей крови за исключением увеличения уровня трансаминаз. Кроме этого наблюдались физиологические сдвиги в уровне ректальной температуры и состоянии сердечнососудистой системы, характерные в целом для группы наркотических анальгетиков.
Изучение фармакологической активности показало, что ЛФ «Налтрексон пролонгированного действия для инъекций» оказывает выраженное противоалкогольное действие, которое проявляется снижением тревожности и ослаблением алкогольной мотивации в условиях экспериментального алкоголизма.
1. Разработан состав и технология получения инъекционной лекарственной формы налтрексона.
2. Установлено, что наибольшее влияние на свойства полимерных микросфер, содержащих инкапсулированный налтрексона г/хл, оказывали соотношение ЛВ и сополимера, соотношение внутренней водной фазы и дисперсионной среды и тип стабилизатора. Наибольшее влияние на свойства полимерных микросфер с инкапсулированным налтрексона основанием оказывал тип стабилизатора в дисперсионной среде и скорость механического воздействия.
3. Сравнительное изучение полученных полимерных микросфер и микросфер, входящих в состав препарата Вивитрол, показало, что полимерные микросферы с инкапсулированным налтрексона г/хл характеризуются более высокой скоростью высвобождения ЛВ (более 40 % за первые сутки), что делает невозможным использование субстанции налтрексона г/хл для получения пролонгированной ЛФ.
4. Установлено, что полимерные микросферы с инкапсулированным налтрексона основанием наиболее близки к показателям препарата Вивитрол по следующим параметрам: количественное содержание налтрексона и кинетика высвобождения.
5. Разработан состав и технология получения инъекционной ЛФ (Патент РФ № 2471478) на основе полимерных микросфер, имеющих распределение частиц по размерам, обеспечивающее более равномерное высвобождение налтрексона в сравнении с препаратом Вивитрол.
6. Разработаны методы анализа и контроля качества инъекционной ЛФ на основе полимерных микросфер: «Количественное определение», «Посторонние примеси», «Остаточные органические растворители» и тест «Высвобождение».
7. Изучена стабильность инъекционной ЛФ при температуре от 2 С до 8 С в течение 2,5 лет, позволившая установить срок годности препарата – 2 года. Изучение стабильности продолжается.
8. Проведены сравнительные исследования безопасности и фармакологический активности инъекционной ЛФ и препарата Вивитрол, показана их эквитоксичность и выраженное противоалкогольное действие, которое проявляется в снижениии тревожности и ослаблении алкогольной зависимости в условиях эксперимента.
9. Разработан проект НД (апробирован ЗАО «Институт фармацевтических технологий», 04.09.13) и лабораторный регламент (апробирован ЗАО «Институт фармацевтических технологий», 16.09.13) на инъекционную ЛФ «Налтрексон пролонгированного действии для инъекций».
