Введение к работе
Актуальность проблемы. Глюкозамин (аминосахар природного происхождения), в настоящее время широко используется в качестве лекарственного средства, стимулирующего регенерацию хрящевой ткани. Многие заболевания опорно-двигательного аппарата (ОДА) связаны с нарушением синтеза глюкозамингликанов, в состав которых входит глюкозамин, поэтому востребованность глюкозаминсодержащих лекарственных средств, БАДов и космецевтических композиций с глюкозамином постоянно возрастает.
В нашей стране разработкой лекарственных препаратов на основе глюкозамина стали заниматься в 80-е годы XX века. Учеными Пятигорской государственной фармацевтической академии был внесен большой вклад в разработку данной проблемы. Источником сырья для производства глюкозамина служит хитин, который получают из панциря креветок и других ракообразных в рамках малоотходной технологии. Технология получения глюкозамина гидрохлорида была разработана Пятигорской государственной фармацевтической академией совместно с АО "Севрыбтехцентр" и АО "Севрыба». Кроме того предложены технологии различных монопрепаратов глюкозамина (таблетки, гранулы и раствор для инъекций).
Анализ использования лекарственных препаратов, содержащих глюкозамин в качестве базового терапевтического средства при лечении заболеваний ОДА, выявил ряд серьезных нерешенных вопросов в рамках проблемы по лечению и предотвращению заболеваний ОДА: глюкозамин относится к медленно действующим лекарственным средствам, так что для достижения стойкого терапевтического эффекта требуется прием его монопрепаратов в течение 6-12 месяцев. В то же время длительный прием лекарственных препаратов глюкозамина из-за высокой кислотности его растворов иногда вызывает у пациентов нежелательные осложнения со стороны ЖКТ.
Наблюдается также недостаточная конкурентоспособность монопрепаратов глюкозамина в связи с появлением на фармацевтическом рынке импортных комбинированных высокоэффективных хондропротекторов, содержащих в своем составе помимо глюкозамина хондроитин, растительные экстракты, аминокислоты, витамины, микро и макроэлементы.
Анализ опыта производства и использования глюкозамина показал, что для эффективного решения вопроса создания хондропротекторов на основе глюкозамина необходимо в значительной степени усовершенствовать технологию получения субстанции глюкозамина и разработать технологию новых многокомпонентных лекарственных препаратов с глюкозамином. Эти два вопроса определяют актуальность темы исследования.
Степень разработанности темы определяется значительными литературными сведениями в отношении глюкозамина и возможностями его использования. И в то же время подробных экспериментальных материалов по совершенствованию технологии собственно субстанции не было, не было и систематизированных исследований по разработке лекарственных препаратов, поиску и выбору оптимальных ВВ и их сравнительного всестороннего изучения. Поэтому разработку темы следует проводить по вышеуказанным направлениям.
Уровень изученности и разработанности темы позволили сформулировать цели и задачи исследований.
Целью настоящего исследования является экспериментально и теоретически обоснованное совершенствование технологии получения субстанции глюкозамина и создание новых лекарственных препаратов на ее основе.
Для достижения этой цели необходимо решение следующих задач:
оптимизация технологии производства субстанции глюкозамина гидрохлорида в рамках существующей в настоящее время технологической схемы;
изучение вероятности взаимодействия глюкозамина с вспомогательными веществами различной структуры для создания твердых лекарственных форм;
разработка твердых лекарственных форм: таблеток глюкозамина – однокомпонентных и многокомпонентных;
разработка состава и технологии гранул с глюкозамином, в том числе сложного состава – с фитоэкстрактами, сравнительные фармакологические исследования;
разработка мягких лекарственных форм с глюкозамином - мази стоматологической и суппозиториев. Изучение технологических и реологических показателей, фармакологических свойств;
разработка методик аналитического обеспечения технологического процесса для предложенных лекарственных препаратов и создание для них нормативной документации;
создание методологической схемы исследования и производства глюкозамина и его лекарственных препаратов.
Научная новизна. Проведен анализ различных способов получения глюкозамина и обоснована необходимость изменения технологии с целью увеличения экономичности, снижения энергозатрат, ресурсосбережения, повышения экологической и пожарной безопасности.
На основе термодинамических характеристик произведен прогноз путей расщепления хитина и доказано, что основным направлением гидролиза хитина является его дезацетилирование и расщепление углеводной цепи. С помощью компьютерного моделирования показана зависимость скорости гидролиза от температурного режима, найден оптимальный режим значений данного показателя.
С целью оптимизации процесса очистки глюкозамина изучена сорбционная активность различных сорбентов. Показано, что сорбция основных примесей (гидрокисметилфурфурол и его аналоги) на активированных углях различных модификаций подчиняется уравнению Фрейндлиха. Это позволило прогнозировать возможность выбора оптимальных сорбентов.
Теоретически обоснован и экспериментально апробирован новый способ получения субстанции глюкозамина гидрохлорида из раствора. Показано, что для выделения глюкозамина из раствора необходимы условия, обеспечивающие максимальный массоперенос за счет увеличения удельной поверхности контакта высушиваемого объекта, возможность снижения температуры сушки и времени пребывания глюкозамина в растворенном состоянии.
Изучена и теоретически обоснована с помощью ИК-спектроскопии и визкозиметрии возможность взаимодействия глюкозамина с ВМВ, что определяет пролонгированное высвобождение глюкозамина из предложенных композиций. Проведено моделирование процесса взаимодействия глюкозамина на репрезентативных фрагментах молекул основных вспомогательных веществ: пектине, целлюлозе, амилозе, полиамилакрите, поливинилсилане, полиэтиленоксиде, полиметилметакрилате и поливинилпирролидоне. Проведенные рaсчеты для мoдели изучаемого процесса показали, что энeргия связывaния глюкозамина с фрагментом пектина характеризуется наиболее благоприятными динамическими признаками и наибольшей энергией связывания, гарантирующей устойчивое комплексообразование.
Впервые предложены таблетки глюкозамина, покрытые оболочкой, позволяющие повысить стабильность глюкозамина и исключить его влияние на изменение кислотности желудочного сока. Обоснован соответствующий состав вспомогательных веществ.
В ходе исследований по совершенствованию технологии, состава фармакологически активных компонентов, дизайна таблеток глюкозамина было предложено два комбинированных состава. Впервые изучена возможность совместного использования кетопрофена с глюкозамина сульфатом для создания таблеток анальгетического действия. Aнализ состава зарегистрированных средств, пoказал возможность обоснования российского многокомпонентного противоартрозного лекарственного препарата с глюкозамином, метилсульфонилметаном, кальция аскорбатом, марганца цитратом, экстрактом ивы. Проведена технологическая валидация соответствующего производственного процесса.
Основываясь на результатах комплексных физико-химических, физических и биофармацевтических испытаний обоснован состав и технология получения сложных гранул с солями глюкозамина и различными растительными компонентами, для которых составлена комплексная технологическая схема. Технологические показатели и органолептическая характеристика гранул позволили использовать их для получения гидрогелей.
Обоснована возможность применения глюкозамина в виде ректальных суппозиториев в том числе, в композиции с диклофенаком натрия, позволяющая снизить ульцерогенное действие НПВП и усилить противовоспалительный эффект многокомпонентного ректального препарата.
Новизна исследований подтверждается наличием 6 патентов на изобретение.
Теоретическая и практическая значимость работы. Все основные результаты работы теоретически обоснованы и проанализированы, что позволило сделать обобщающее заключение о возможности использования настоящего дизайна исследования для работы с другими объектами, близкими глюкозамину по физико-химическим, технологическим и фармакологическим свойствам.
На основании всего комплекса экспериментально-теоретических исследований удалось усовершенствовать технологию производства субстанции глюкозамина и разработать для него оригинальные лекарственные формы:
таблетки «Флексипрофен», содержащие кетопрофен и глюкозамина сульфат;
таблетки «Флексиэктив», содержащие глюкозамина сульфат, сухой экстракт коры ивы, марганца цитрат, кальция аскорбат;
гранулы «Сустанорм», содержащие глюкозамина сульфат (гидрохлорид), сухой экстракт коры ивы или (листьев березы, или корней лопуха);
гранулы «Уроцелин», содержащие глюкозамина сульфат и порошок корневищ с корнями марены красильной;
мазь стоматологическая, содержащая глюкозамина гидрохлорид, сок крапивы и сок коланхоэ;
суппозитории, содержащие диклофенак и глюкозамина гидрохлорид;
суппозитории с глюкозамина гидрохлоридом.
Для таблеток «Флексипрофен» и «Флексиэктив» на предприятии ООО «ВИК-Здоровье животных» разработаны и утверждены промышленные регламенты производства данной продукции (Акт № 00000003 от 20 июля
2006 г.). Разработаны и утверждены ТУ и ТИ 9197-003-73679658-2009 на гранулы «Сустанорм», освоено производство данных гранул ООО «научно-производственным предприятием «Демиург» (СГР RU. 77.99.11.003.Е.022236.05.11 от 25.05.2011 г.).
Разработанные проекты ФСП на «Гранулы глюкозамина сульфата (гидрохлорида) с сухим экстрактом листьев березы для приготовления гидрогеля», «Суппозитории диклофенака 0,025 г с глюкозамина гидрохлоридом 0,5 г», «Мазь стоматологическая», таблетки «Флексипрофен», и «Глюкозамина гидрохлорид, таблетки, покрытые оболочкой» апробированы и получили положительную оценку от ГУП Ростовской области «Фармацевтический центр».
Разработаны и утверждены ТУ и ТИ 9296-001-99753644-2010 на гранулы «Уроцелин», для ООО «Научно-производственное предприятие «МиКо» по заказу ООО «ВИК-Здоровье животных».
Рассмотрены и одобрены Россельхознадзором ТУ 9328-037-47611900-2008 на таблетки «Флексиэктив» для использования в ветеринарии, № рег. удостов. ПВИ-2-7.8/0-2551 от 15.10.2008г; ТУ и ТИ на мазь стоматологическую ООО НПО «ФИТОДЕНТ», Ставрополь.
Результаты исследования по созданию таблеток «Флексипрофен» включены в отчет по НИОКР «Разработка премиксов и ветеринарных препаратов противоартрозного действия» по Инвестиционному договору №1 от 04 мая 2005 года и сданы ООО «ВИК – здоровье животных».
Методология и методы исследований. Настоящие исследования проводились в рамках существующих современных нормативных документов.
Методология исследований включала все необходимые подходы, характеризующие как дизайн исследований, так и производственные особенности, в т.ч. валидационные характеристики, о чем свидетельствует завершающая методологическая схема.
Использованные в работе способы исследования были разнообразны и современны, касались вопросов компьютерного моделирования, отражали физико-химические, технологические методы, а также биофармацевтические, фармакологические. Методы при этом использовались как «классические», так и модернизированные. Использовались оригинальные методики, разработанные для данных исследований и апробированные в лабораторных и производственных условиях.
В ходе работы удалось теоретически обосновать и апробировать методологический подход, основанной на методе «Древа решений», а так же использовать данный метод для предварительного планирования экспериментов в отдельных главах диссертации.
Положения, выносимые на защиту.
Результаты совершенствования технологии получения субстанции глюкозамина гидрохлорида;
результаты исследования по теоретическому и экспериментальному обоснованию состава и технологии разработанных лекарственных препаратов с глюкозамином и валидационная оценка их производства, создание технологических схем;
результаты фармакологических исследований, подтверждающие правильность выбора и соотношения компонентов в составе ЛС «Флексиэктив», «Флексипрофен», гранул глюкозамина с сухими экстрактами ивы, или лопуха, или березы, с порошком корневищ и корнями марены, «Суппозитории диклофенака с глюкозамином», мази стоматологической;
методики качественного и количественного анализа компонентов предлагаемых лекарственных средств. Результаты изучения стабильности предлагаемых лекарственных препаратов с глюкозамином и обоснование срока их годности;
методологическая схема и основные алгоритмы исследования и производства лекарственных препаратов и БАД с глюкозамином.
Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов исследований подтверждается использованием математических, статистических методов обработки результатов, использованием компьютерных методов, анализом полученных результатов, их подробным обсуждением после каждой главы, тщательностью постановки эксперимента, объемным табличным и графическим материалом. Статистическая обработка данных исследования проводилась с использованием встроенных функций программы Excel из пакета Office XP (Microsoft, США) (среднее арифметическое значение, стандартная ошибка средней арифметической).
Основные результаты исследований представлялись и докладывались на различных выставках, конференциях, научно-практических семинарах, в частности: V, VI и VII Московском международном салоне инноваций и инвестиций (г. Москва), ежегодной специализированной выставки "Эстетическая медицина 2005" (г. Кисловодск), II Международном форуме (конференции) "Здоровье нации здоровый город", курортно-медицинского форума "Югздравница" (г. Кисловодск), Х и ХI международной выставке-конгрессе "Высокие технологии. Инновации. Инвестиции" (г. Санкт-Петербург), Южно-Российском курортном форуме "Кавказская здравница" (г. Кисловодск), конкурсе Национальной премии ТПП РФ в области предпринимательской деятельности "Золотой Меркурий" (г. Ставрополь, 2006 год), в рамках заседаний экспертных комиссий Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (г. Москва), 58-62 региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (г. Пятигорск).
