Введение к работе
Приоритетными задачами в области ревматологии на современном этапе развития медицинской науки являются: изучение конкретных механизмов и этапности развития клеточного и гуморального иммунного ответа с целью проведения поиска точечного влияния на отдельные компоненты иммуновос-палительного процесса и разработка новых технологий по раннему выявлению и прогнозированию течения хронических заболеваний суставов и позвоночника, являющихся причиной ранней инвалидности, высокой временной нетрудоспособности и, как следствие, серьезных социально-экономических последствий для государства (Прогноз развития медицинской науки на период 2000-2005 года, РАМН, Москва, 1999).
В настоящее время остеоартроз считается наиболее распространеным заболеванием опорно-двигательной системы, приводящим к потере трудоспособности и инвалидизации населения в большинстве развитых стран мира (Цветкова Е.С., 1998; Насонов Е.Л., 2001; Caremer P., Hochberg М.С., 1997; Lawrence R.C., Hehnick CO., Arnett F.C, 1998).
Эпидемиологические исследования позволяют сделать заключение, что дегенеративные изменения в хряще коленных суставов выявляются у 65-75% лиц в возрасте 40 - 50 лет и у 100% людей старше 60 лет (Фоломеева О.М., Амирд-жановаВ.Н., 1997; Мануйлова О., 1998).
Данные научной литературы свидетельствуют, что этиология и патогенез остеоартроза до настоящего времени остаются до конца не выясненными, что приводит к определенным проблемам в лечеіши данного патологического процесса, которое до сих пор является симптоматическим (Цветкова Е.С., 1998; Боровиков Н.Н., 1999; Kolarz G., Adlassnig К.Р., 1995; Oliw Е., Wollheim F.A., 2000; Svensson О., 2000).
В последние годы в научной литературе появились отдельные публикации, посвященные изучению патогенеза остеоартроза, которые позволили констатировать, что в основе заболевания лежит не только старение суставного хряща, но и нарушение баланса в процессах деструкции и репарации суставной ткани. Кроме того, не исключается значимость воспалительных и аутоиммунных процессов в патогенетических механизмах развития заболевания (Кочетков А.Г., Сорокин А.П., Стельникова И.Г., 1994; Mffller-Fassbender Н., Bach G.L., Haase W., 1994; Mow V.C, Setton LA., Fuilak F., 1995; Poole A.R., 1995; Holderbaum D., Haqqi T.M., Moskowitz RW, 1999; Nakamura K, Patterson R.M., Moritomo H., ViegasS.F.,2001).
Важную роль в патогенезе остеоартроза играет интерлейкин ір (ИЛ-ір) -основной провоспалительный цитокин, способный стимулировать секрецию латентных металлопротеиназ и плазминогена, повышенное содержание которых приводит к разрушению хрящевой ткани (Nakamura S., Kamihagi К., Satakeda Н. et al, 1996; Ryan M., Greenwald R., Golub L., 1996; Kubota E., Imamura H., Kubota Т., Shibata Т., Murakami K., 1997; Woessner J., 1997). Также в научной литературе дискутируется значимость при ревматологических заболеваниях полифункционального белка лактоферрина, способного участвовать в процессах деструкции хрящевой ткани (Guillen С, Mclnnes I.B., Brock J.H.,
1997; Guillen С, Mclnnes I.B., Brock J.H., 1998). Неоднозначной и требующей дальнейшего изучения является роль ИЛ-4 - цитокина, обладающего противовоспалительными свойствами и отвечающего за синтез антител, развитие гуморального иммунного ответа и аутоиммунных реакций при различных формах артритов, в том числе и остеоартрозе (Murray K.J., Grom А.А, Thompson S.D, Lieuwen D, 1998; Loza E., Tinture Т., Sanchez-Ibarrola A.,1999; Van der Graaff W.L., Prins A.P., Niers T.M., Dijkmans B.A.,1999; Yin Z., Siegert S., Neure L., Grolms M., Liu L., 1999).
Роль воспалительных процессов и развития иммунного ответа в патогенезе остеоартроза до конца не раскрыта: так, в ряде научных публикаций показано отрицательное влияние высоких концентраций отдельных иммуноглобулинов, цитокинов и других иммуноактивных субстанций на развитие патологического процесса, а также то, что продукты распада хондроцитов и синовиального воспаления способны вызывать развитие аутоиммунных реакций (Horiuchi Т., Yoshida Т., Koshihara Y.,1999; Nivbrant В., Karlsson К., Karrholm J.,1999; Alaaeddine N., Di Batrista J.A., PeHetier J.P., 1999; Verbruggen A., De Clerck L.S., Bridts C.H., Breedveld F.C., 2000).
Одним из универсальных маркеров развития деструктивных и аутоиммунных процессов в организме является повышение уровней аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК. При остеоартрозе такого рода исследований не проводилось, хотя в научных публикациях авторами представлены их высокие уровни в сыворотке крови при ревматологических заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка). Авторы считают их высокие уровни маркером активности процесса и неблагоприятным прогностическим критерием (Грейскоп И.А., Крюков М.Е., Киселева Г.И., 1997; Кудрявцева И.В., 2000; Чижов Н.Н., 2002).
Таким образом, патогенетические механизмы развития остеоартроза, заболевания, имеющего высокую медико-социальную значимость, остаются до конца не изученными, а научных публикаций, посвященных комплексному изучению развития иммунного ответа, уровней биохимических маркеров воспалительных, аутоиммунных и деструктивных процессов, явно недостаточно, что определяет актуальность такого рода исследований.
Вышеизложенное позволило сформулировать цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования. Изучить взаимосвязь между активностью воспалительных, деструктивных, иммунных процессов у пациентов с остеоартрозом коленных суставов.
Задачи исследования:
-
Провести ультразвуковое исследование коленных суставов у пациентов с остеоартрозом для выявления воспалительно-деструктивных процессов.
-
Определить концентрацшо ИЛ-ір, ИЛ-4 и лактоферрина в сыворотке крови и синовиальной жидкости у пациентов с остеоартрозом коленных суставов.
-
Определить содержание аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК в сыворотке крови и синовиальной жидкости у пациентов с остеоартрозом коленных суставов.
-
Тестировать концентрации иммуноглобулинов класса М, G, А и содержа-
ниє циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови и синовиальной жидкости у пациентов с остеоартрозом коленных суставов. НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ
Впервые показано, что у пациентов с остеоартрозом коленных суставов повышены концентрации основного провоспалительного цитокина ИЛ-ір в сино-
вишіьнойЗкиякости и"сыворотке ""крови,-причем~уровень"его концентрации-в
синовиальной жидкости в два раза превышает содержание в сыворотке крови. Полученные данные свидетельствуют об участии процессов воспаления в патогенезе остеоартроза коленных суставов на организменном и местном уровнях.
Установлено, что у обследованных больных тестируется активация гуморального звена иммунной системы, проявляющаяся высокой концентрацией IgA в сыворотке крови и синовиальной жидкости, повышенным в 4 раза уровнем циркулирующих иммунных комплексов и высокой концентрацией ИЛ-4 в сыворотке крови. Концентрации IgA в исследуемых биологических жидкостях достоверно не различались между собой.
Впервые установлено, что у пациентов с остеоартрозом коленных суставов определяется высокое содержание аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК в сыворотке крови и синовиальной жидкости. Полученные высокие значения тестируемых показателей свидетельствуют о выраженных деструктивных и аутоиммунных процессах у обследованных больных.
Впервые проведена оценка размеров ЦИК в сыворотке крови и синовиальной жидкости у больных с остеоартрозом коленных суставов. Полученные данные свидетельствуют о преобладании у них мелкомолекулярньгх иммунных комплексов, способных вызывать развитие аутоиммунных реакций.
Выявленные прямые коррелятивные взаимосвязи между содержанием ИЛ-1р и ИЛ-4, IgA и ЦИК, ИЛ-ір и аутоантител к антигенам нДНК, ИЛ-4 и аутоантител к антигенам нДНК, IgA и уровнем аутоантител к антигенам нДНК, ЦИК и аутоантител к антигенам нДНК в сыворотке крови, между содержанием IgA и ЦИК, ИЛ-1[3 и IgA, ИЛ-4 и ЦИК, аутоантител к антигенам дДНК и ЦИК в синовиальной жидкости отражают патогенетическую взаимосвязь между развитием деструктивных, воспалительных процессов и активацией гуморального иммунного ответа у больных с остеоартрозом коленных суставов.
Выявленная прямая коррелятивная взаимосвязь между ИЛ-1(3 и лактофер-рином в подгруппе больных с повышенной концентрацией этого цитокина в сыворотке крови, позволяет считать высокие значения лактоферрина маркером активации воспалительных процессов при остеоартрозе коленных суставов.
Установлено, что наиболее информативными и доступными показателями, свидетельствующими об активации гуморального звена иммунной системы у пациентов с остеоартрозом коленных суставов, являются достоверно высокие концентрации IgA и резко повышенные уровни циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови.
Показано, что метод ультразвукового исследования при остеоартрозе коленных суставов обладает высокой диагностической значимостью и позволяет выявлять, наряду с дегенеративными изменениями в костной ткани, структур-
но-функциональное состояние синовиальной оболочки и мягких тканей, окружающих сустав, наличие воспалительных процессов в суставе.
ВНЕДРЕНИЕ Теоретические и практические аспекты, разрабатываемые в диссертационном исследовании, внедрены в научную и практическую деятельность муниципального диспансера клинической иммунологии г. Новосибирска.
-
При остеоартрозе коленных суставов существует взаимосвязь между деструктивными, воспалительными и иммунными процессами.
-
Выявленные изменения содержания и коррелятивные взаимосвязи между показателями, отражающими деструктивные воспалительные процессы и развитие иммунных реакций в сыворотке крови и синовиальной жидкости при остеоартрозе коленных суставов, свидетельствуют об аналогичности процессов, происходящих в организме и на местном уровне.
Основные положения диссертации доложены: на совместном семинаре кафедры патологической фииологии НГМА МЗ РФ и лаборатории экологической иммунологии НЦ клинической и экспериментальной медицины СО РАМН (Новосибирск, 2002 г.); на 11 и 12 научно-практических конференциях "Актуальные вопросы современной медицины (Новосибирск, 2001, 2002); на Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты» (Новосибирск, 2002); на межлабораторном семенаре Научного центра клинической и экспериментальной медицины СО РАМН (Новосибирск, 2002).
По теме диссертационной работы опубликовано б печатных работ. СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 122 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы, глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы; содержит 2 таблицы, 11 рисунков и 6 фотографий. Список литературы включает 211 источников отечественных и зарубежных авторов.
