Содержание к диссертации
Введение —_—, -.—.-... .....—Д
Глав* I.Об»|>литературы IJ
1.1. Острый коронарный синдром. Современные представления ......13
1.2 Прогнозирование неходов острого коронарного синдрома ?0
IJ. Генетические основы мшемнческой бодлив сердил 29
IJ.1 Инсеринонно-делеинонныЙ 11D) полиморфизм гена ангнотеншш
превращающего фермента 35
L3JJ- Генетический полиморфизм липопротеннлнпагы и пикническая болезнь «рдцд 42
Глакя 2, Материал и mcojij мшсдшиш ,.,.„..„4?
Ойивш характеристик* нсакШЧ>ш1Иых больных.,,., 47
Прогнозирование 1кходо острого коронарного синдрома с использованием моделей госпитального н ПОСТГОСЛНТМЫЮГО риски GRACE
.. 48
2J. Исследование ID полиморфизма гена аипготензннпреврасцакнцет фермента и HindIII полиморфизма гена липопрокинпионы
2.4, Статистический аналю * 54
23. Квртяобследования больных . .........,„56
Глиия 3. Острый коронарный енидрои. гпснн i.i.iiij период .65
Cipjwiyp» острого коронарного снилрома „,..,...,...., .65
Терапия патентов с острим коронарным синдромом, Догоспитальный и
ранний ГОСЛИТМьМЫЁ период .„ .68
3J Гостгальиис исходы острого коронарного синдрома 71 3,4. Возрастные особенности гечениа острого коронарного с тирами 75
3.4 1 Клиннко-демографическая характеристика мужчин и жшиши ратных
3.8. Анализ эффективности модем ГОСЛИХШШПЯ рискп011АСЕ^..............129
I лапа 4. (к|рмЛ киронарпыи синлром, Постгоеплга.и.11ый период 132
Постгоспитшшиые исходы больных, наблюдавшихся по пмиту острого коронарного сикпрома. „132
Факторы риска постгоспитал ню41 летальности _ . 134
4.3 Мпагофакторнн прогнозирование ностгоспитшгьиых исходов острого
Коронарного еннлрома ..»«чшнимтнм» „..148
4.4. Сравнительный анаши эффективности использования модели
поотгосшггалыгого риска ОКАСЕ ..... „153
4.5 Некоторые аспекты практического использования моделей госпитального и иостгоспнталыюго риска 156
Глава 5. Гсисш'шкш! полиморфизм в прогнозе развита тетт* острого коронарного синдрома ....163
5.1- II) полиморфизм гена лнгиотензинпревращающегофермпт) . . 163 5,1 1 Роль ТО полиморфизм* гена АПФ в прогнои: госпитальных исходов
острого хороипрногосиндрома ,.„,_. ..,.....,^..^163
5.12. Терапия артериальной гипертонии а прогнозе развития острой ишемии миокарда. Клинико-генетнчгекнй тип,... 5,1.3, ID полиморфизм rcira АПФ в оценке лостгеспитммо» риска емерта у больных, наблюдавшихся по поводу острога коронарного синдрома ..,„-173
5.2, HindllE полиморфизм гаи лип он ротення клюй
5.2.1, Роль Hindlll полнморфиги« геи« ЛНПОЦМКМММШШ прогнозе
госшпильных игаодон острого коронарного сиидромп , 178
52.2. Hindlll полиморфизм ген л лнпопротеянднпазы ц оценке поетгеслитального риска смерти у болышх, наблюдавшихся но повод)' острого KOpoirapHoro синдрома —IW
Глш б. (К^мипи реэухьтггоа , ,, 186
Вы поды 244
Иригпркскнс ptKOMimnuiui ,-,.,,, .246
Синеок сокращений, 230
Список литературы 251
Введение к работе
Актуальность проблемы
Ведущими кардиологическими обществами рекомендовано вы деля и. пациентов с предполагаемом инфарктом миокарда (ИМ) или нестабильной стенокардией (НС) в группу больных с «острым коронарным синдромом». Необходимость подобного обобщении II роди ».-г» (13 И О вожностью как можно более раннего применении среде] я тромболмтмчесхой, алтнтромботичкюй и антиишемнческоЯ терапии. Н то же время. очевидно, что интенсивность указанных мероприятии, а также длительность нахождения больного в стационаре. » итчктельиой степени, лоджия меисетъ от прогноза текущего состояния. Принимая во внимание высокую частоту случаев емертн и нефлтапышх сердеч1ю-соеуднстых осложнений, наблюдаемых к после обострения ИБС. протезирование исходов постгоспитальиого периода также может иос.чуиигп. «новой диффсрснинровдиного подкопа к «ггаркчиой профилактике лонного заболевания
Прогнозирование исходов ОКС. учитывал неопределенность причин, лежащих и осиоие pitffumtH данного состояния, д также многочисленность фа^гороп риска, сопровождающих его разлитие. задачи достаточно трудоемкая и решить се силами только врачей специализированных отделении невозможно. Так, Ebel] и сеавт., проанализировав работу врачей отделения кардиодегочной реанимации, показали. Что: «.. способность | прочей прогнозировать госпитальный ис*«л) не лучше стучаычста выбора* [76), Не отличается высокой точностью прогноз врачей н в отношении вероятных сроков наступления летального события. По мнению Chriswkis н еоавт.: »врачи неточны пры определении пролило |сроков наступления сыерш] у больных с термина.1ьноЬ normi2o.-w Owxtxo jo большинстве случаев) юкчючаепкх в ftr ч^ехм^аи №глгнн1«,иен [58]. Хотя, по мнению тех же авторов, специалисты с относительно длительным опытом работы прогнозируют исходы заболевания у подобных больных значительно точнее. Схожие результаты получены и при изучении врачебных решений оценки вероятности поетгосинтлльных исходом больных перенесших инпол острой ишемии миокарда (145, 957}. В этой святи, следует признать иерсиехтнвнымн ионмтжи мптс w а пи с с ко го иодирования исходов ОКС. С широким внедрением комимотерных технологий подобные задачи стали решать значительно актинией, используя срсдстпа как линейной (регрессионный анализ н др.), так и нелинейной (нейронные сети) статистики Вместе с тем, математическое моделирование выставляет достаточно жесткие требования к сбору информации, закладываемой в их основу Особенно важно использовать для этих целей данные рспрезента тинных выборок.
Ранее для профилирования исходов ОКС было предложено использовать такие многофакторные модели как TIM], PURSUIT н лр, [38. 176]. Однако дизайн исследований, результаты которых лежат a основе указанных моделей, не позволяет распространить результат прогноза на все едучви OKCt «т> существенно отрзничнвает их широкое применение [102, 221|. Примером моделей, основанных на данных сплошных исследований ОКС, ичзгу t служить модели госпитального н поетгосиитального риска GRACE, полученные а рамках приведения соответствующего регистра (75. 103]. Тем более что их преимущество впоследствии было неоднократно подтверждено |]02, 261] Применимость моделей GRACE в условиях отечеет&енисш кардиологической практики остается практически не изученной, Учтпывая ее особенности, а также очевилныр резервы, не использованные при построении указанных моделей, усовершенствование технологии прогнозирования представляется важным направлением по снижению неблагоприятных последствий обострения ИБС Кроме того, многофакториые модели могут бил. с успехом применены для снижения длительности госпитадмюго наблюдения у больных с приемлемо низким риском летального исхода Последнее представляется крайне важным, т.к. известно, что длительность госпитального наблюдения в отечественных стационарах карлиолопггеского профиля в 3-4 рам превышает аналогичные -»арубеясные показатели. В этом смысле, создание системы прогнозирования исполни ОКС перспективно еще и е экоиом1Р1есхоЙ точки прения.
Помимо традиционных фаяоров риска ключевым компонентом патогенеза обострения ИБС являются генепмеопв факторы Вместе с те«, необходимо приткать, что результаты исследований в этой сфере научной деятельности отличает крайни* противоречивость Показателен. в этом смысле, пример ID полиморфизма гена аигнотензкипреврапдаэошего фермента ГЛГ1Ф> (более 1,5 тысяч цитирований к электронной базе данных PubMcd [], Национальная медицинская библиотека, США). По мнению одних авторов, среди болыгых с ИМ, в сравнении со здоровой популяцией, значительно увеличена доля носителей DD генотипа данного гена [3t 48|. Другие утверждают, что укатанные различи« минимальны 1155], отсутствуют |212] или, напротив, частота DD генотип среди больных с ИМ значительно ниже, чем у здоровых людей [23), Подобная противоречивость наблюдаются и при анализе ассоциации ID подимррфюма ГНИ АПФс постгослитальнымн исходами ИМ [212.214,241] Обращает на себя внимание, что. а болыиннсте случаев, роль генов в развитии обострения ИБС изучается только на Примере ИМ н, часто, без учета возрастных особен!юстей их эффекта Подобный подход не позволяет оценить мочение генетической компоненты а индукции такого неоднородною состояния как острая ишемия миокарда, и, следовательно, требует более дифференцированного подхода при решен ни дайной (гроб.земы с учетом гетерогапюстн данного состояния и динамики era развили.
Цель исследования: создание системы прогно-шроваиия госпитальных Н поетгоспнтадьиых исходов у больных с острым коронарным синдромом на основе комплексного анализа клинических н генелркских факторов риски
ЗйДВЧЯ исследи ланий:
Изучить структуру. течение и исходи острого коронарного синдрома у болмсых, последовательно госпитализированных в течение одного гада в отделение карднореаинмацнн ПСБ №59.
Определить факторы риска неблагоприятного развития ИБС как в период, так и после обострения заболевания, и их распределение у лиц разного пола н иозраста
Разработать на основании комплексного анализа факторов риска математическую модель для прогнозирования госпитальных и. отдельно, посттоспиталыгых неходов у больных с острым коронарным еннлромоч.
В проспективном исследовании оценить применимость моделей госпитального и постгоспнталъиого риска в краткосрочном (30 дней) и долгосрочном (1 гад) прогнозе исходов острого коронарного синдрома,
Провести сравнительное исследование применимости собственник прогностически* моделей и моделей GRACE в оценке вероятности развития летального события у больных с острым коронарным синдромом» как в стшцюнпрс, так и после выписки in него.
Определить роль ID полнморфнгма гена пнгиотензннпрсвраничошего фермента и Hindi П полиморфизма гена лилопротсинлнпазы в пропиле острого коронарного синдрома
Ofibetci, предмет и методы исследовании
Объектом исследования являются случаи острого коронарного синдрома (предположительный инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия), зарегистрированные пр»г посту плении & стационар.
Предметом исследования является разработка системы прогнозирования ГОСЮТШМШХ к иостгосиитальных исходов острого коронарного синдрома у мужчин и женщин разных аоэрастных групп с учетом генетических «пи и клинических <хобснностей «то течения
Для решения поставленных задач был попользован дизайн сплошного голоного исследования случаев острого коронарного синдрома, Госпитальные и поетгосшгтлычые исходы данного состояния анализировались проспективно, в последнем случае путем телефонного опроса больных или нк родственников. Определение возрастных особенностей течения острого коронарного синдрома проводилось с использованием традиционных статистических проиед>р (метод Крускада- Уоллеса, Манив-Уитни. критерий х и точный критерий Фишера). Выделение факторов риска проводилось с ношиавшнн метола бинарной логистической регрессии, как в олнофакгор<юм, так и и многофакторном анализе. Помимо собственных прогностических моделей для определения крогпюстн легального события исполыхляднсь ангорские версии моделей госпнтилыюго и постгосниптьного риска GRACE Изучение полиморфизма генов энгнотензинпреирашпюшего фермента н липопротстинпазы проводилось с помощью полнмеразной цепной реакции
Научная новнзив
Впервые, а рамках комплексного клинического и лзбораторно- инстр} ментального исследования установлено, что факторы риска летального нехода у пациентов с ОКС группируются как переменные с независимым от пола (систолическое АД класс по KEIIip и др.), пол* зависимым (уровень мочевины, глюкозы и др.) н изолированным в пределах пола (уровень эритроцитов, фибриногена, холестерина) эффектом на прогноз данного состояния. При пол ангинные с полом различия в распределении факторов риска, в первую очередь, обусловлены отио«гтсад.ио старшим возрастом женщин.
Впервые, в условиях отечественной кардиологической практики, исследованы возможности нсполмомння для прогнозировании исходов ОКС моделей исвгамадяч « twcrrotiitrraflwiwsro риска GRACE- Предложена новая медицинская технология определения пропита госпитальных н посттоспнтапыпдх исколов у больных с ОКС, ооиолаюшак опрслслт, но данным, полненным на момент поступления в стационар, вероятность н предполагаемые сроки возникновения летального события. Дискрнминантная мощность разработанных моделей риска существенно превосходит таковую, показанную при применении моделей GRACE.
Впервые проведаю исследование ID полиморфизма гена АПФ и Hindi II полиморфизма гена липопротеннлипазы (ЛПЛ) в рамках проспективного исследования случаев ОКС. Установлено, что вссоцкацкя DD генотипа тсна АПФ it Н+/+ KHOTW» гена ЛПЛ с ратентием ИМ определяетея клинической и возрастной гетерогенностью данного состояния. Указанные маркеры связаны с риском ЮШятнии КФЮКФК-МВ позитивного ИМ преимущественно в молодом возрасте- Всроятноегь развития КФК/КФК-МВ негативною ИМ сопоставима, а НС существенно ниже, таковой у носителей ID и К генотипов гена АПФ. а также Н+/- и Ш- генотипов гена ЛПЛ. Впервые показано, что генотип DD гена АПФ ассоциирован с развитием ИМ. главным образом, при испеченной артериальной гипертонии. Лечение заболевания аннулирует эту связь. Впервые описан «феномен прогсктиимого генм, связанный с лавинообразным увеличением числа легальных событий в группе больных старческого возраста - носителей II генотипа. Представлен возможный механизм развития данного эффекта. Дзн изучения роли генов, а также характера их взаимодействия, впервые Предложено использовать величину прогнозируемой вероятности летального события как интегральный показатель тяжести состояния больною.
Впервые продемонстрировано, что возрастая и клиническая неоднородность острой ишемии мно*арда является ключевым источником противоречивости результатов, получаемых при проведении генетических исследований но типу сяучай-коаггродь Выявленные особенности позволили обоснован. предпочтительность использования при стремлении прелраеподожениоеги к развитию инфаркта миокарда данных сплошных проспективных исследований острого короиарчюго синдрома.
Тсорс! iriL-ch-au и практическая шачммосп.
Описаны особенности развития и течения ОКС в »викямостн от пола и возраста пациентов. Разработана простая, не требующая специальных диагностических процедур, система прогнозирования госпитальных и посттоспитальных исходов ОКС, которая позволяет определять риск легального события и сроки его возникновения вне зависимости от клинического варианта течения ОКС (ИМ, НС или другие сердечныо'нссердечиим причины). Показано. что прогностическая значимость предлагаемых моделей, разработанных для российской популяции пациентов. превосходят таковую у моделей риска GRACE. Применение новой медицинской технологии позволит оптимизировал, сроки госпитального веления больных с ОКС, интенсивность их лечения (решение »опросов раннего иивазияною или интенсивного фармакологического вмешательства в группах высокого риска, ранний перевод го отделений карднорсаинчашги - в случаях низкого риска), а также экономически и граты на данную категорию больных. Данные о частоте и динамике развития неблагоприятных событий в ходе посиоспитаимюго наблюдения могут послужить основой при разработке мероприятий по вторичной профилактике ИБС. а также при планировании работы муниципальных и региональных служб здравоохранения.
Генотипы DD гена АПФ и Н*/+ гена ЛПЛ могут быть жлюльэовяиы в качестве маркеров развития КФК/КФК-МВ позитивного ИМ, но не КФК'ХФК-МИ негативного ИМ или НС Наибольшее снижение риска возникновения ИМ при лечении АГ следует ожидать у больных с DD генотипом гена АПФ. МеиыВИ эффективность антигнпертекзивиой терапии у носителей ГО н, особенно, II генотипа позволит дифференцированно подходи«, к использованию лекарственных средств для профилактики неблагоприятного рчпвития ИБС. Описан возраегшшеимый «феномен нротектнпиого гена», акшиый с яаяннообразным увеличением детальных исходов у больных старческою жврастл - носителей П генотипа гена АПФ. Данное наблюдение расширяет илдие представление о роли генов в прогнозе развития ИБС и их связи с продолжительностью жизни человека.
Проведенное исследование определяет новые подходы к проведению генетических исследований, в частности, при выборе дизайна генетических» исследования, формировании адекватных групп сравнения и дает возможность проводить пилотные генетические исследования в рамгах небольших выборок.
Г-Kl II j I. O&iop лкпрпуры
1.1. Острый коронарный синдром- Современные представления
Актуальность проблемы никинческой болезни сердца (ИБС) и сфере международною и национального здравоохранения не вызывает сомнений. На по указывают не только данные ежегодной статистки, но н то внимание, которое привлекает к себе ИБС в общественном сознании. Следствием этого ялляются те грандиозные усилия. которые прылрннкыаютс* для первичной и вторичной профилактики заболевания Как результат, за последние 50 лет уровень смертности от ИБС в некоторых странах снизился почти на 60%, в в течение декады 1993-2003 гг. почти на 15% [116], И России, особенно в последнее десятилетне, отмечаются прямо противоположные тенденции Только за период с (999 по 2002 годы показатели смертности от ИБС в РФ выросли на 13%, причем рост отмечен практически во всех возростных группах [I0J.
Надо отметить особую значимость увеличение показателя смертности у лии пожилого (65-74 года) и, особенно, старческого возраста (>75 лет), доля которых в попумцин (>15 лет) составляет 10,1% и 5,1%, соответственно (РФ, 2001 п»д). И то же время, на эти возрастные группы приходится около 90% всех смертей от ИБС и около 80% от инфаркта миокарда [10]- Стагнстнчеекие данные по США указывают на аналогичное распределение лни старческого возраста в обшей популяции (около 6%). а также долю лиц >75 лет в группеумерших от ИМ (более 60%) [901]
Как любое хроническое заболевание. ИБС протекает с периодами стабильного течения и периодами обострений. Именно обострение ИБС, в большей степени, и определяет медико-социальную значимость данного заболевания. У большинства бальных течение обострения ИБС, в силу шшшнюаюетн его развития, не удастся контролировать в условиях стационара. По данным американских коллег, показатель внепкшпалмых случаев смерти от болезней сердца в 7,5 раз превосходит аналогичный похататсль по другим некоронарным заболеваниям, У больных с ИМ и анамнезе вжпклкшшш случаи смерти регистрируются соответственна и ]7 раз, а у больных с сердечной недостаточностью - в 27 раз чаше [199]. Важно отметить, что виегоеннт&пькые случаи смерти, и т.ч. н случаи внезапной тдаро«|дрноЛ смерти, могут составлять от 30% до 60% всех летальных событий. 70%-90% которых приходится на долю мужчин (116),
В части случаев, развитие острой шпемнн миокарда не удается распознать даже после контакта пациента с врачом [170, 196]. К подобным случаям могут быть прировнены, учитывая принципиальное значение ранней ренерфузиоиной терапии, и те больные, в отношении которых диагноз острого ИМ был определен с задержкой Высокая вероятность пшоднапюстнки данного состояния связана с тем. что определение «обострение ИБС» л условиях клинической практики может быть весьма расплывчатым- И это связано с невысокой специфичностью и/или чувствительностью соответствующих, диагностических критериев. В частности, наиболее типичный прима* ишемии мновярлп - боль (дискомфорт) п грудной плетке, является достаточно чувствительным (т.е. позволяет выделить максимальное число больных с ИМ), но мало специфичным. Другой критерий, стойкая элевация ST (>2 мы н о глеленнях Vl-З и>1 мм во всех остальных отведениях), напротив, более специфичен (в 75-85% случаев свидетельствует о развитии острой окклюзии коронароюй артерии), но чувствительность его ограничена не более чем половиной случаев ИМ [2t0|. Биохимические маркеры некроза миокарда (миоглобин, МВ фракция КФК, троооиин) также высоко специфичны (80-85%), но максимальная чувспигтельность (более 95%) при их применении достигается ие менее чем через 4-8-12 часов с момента развития клинического события [260], Даже комплексное использование указанных субъективных, злектрокорднограф1Р«еских (ЭКГ) н биохимических характеристик не позволяет достаточно точно диагностировать ИМ при поступлении в стационар. Ток, по данный регистра ENACT (участвовало 390 медицинских ueitTpoft in 29 европейских «ран. включено 3092 пациент*} практически каждый четвертин случаП КМ диагностируется с задержкой, рпссчатривалеь при поступлении преимущественно как случай нестабильно« стенокардии [901- Схожа* стуши* было отмечена и и результатах российского регистра - гнподнл гностика около (3% случаев ИМ среди больных, госпитализированных в первые 24 часа после возникновения приступа (16, 17] Следовательно, не исключено, что от 15 до 25% больных с ИМ не получают адекватного текущему состоянию .течения при поступлении в стационар и. потенциально, имеют больший риск развитая осложнений как в ходе госпитального наблюдения, гак н в течение поетгосщтльного периода.
В згой связи, ведущими кардиологическими обществами и было рекомендовано выделять пвцмнтов с любыми клиническими примаками или симптомами, позволяющими подогревать ИМ или нестабильную стенокардию (НС), в группу больных с «острым коронарным синдромом» (ОКС) |61 Внедрение данной рекомендации в клиническую практику продиктовано необходимостью как можно более раннего использования универсальных геролсвтаческих и хирургических приемов, способных снизить неблагоприятные последствия обострения ИБС, При этом, случаи предположительного ИМ, сопровождающиеся щдмнй! сегмента ST (ИМ СП STi, рассматриваются лишь как часть обшей когорты больных с ОКС, а тромболнтачсская терапия (ТЛТ) и методы хирургической коррекции коронарного кровотока - как средства, применение которых ограниченно особыми условиями Использование же аспирина или его аналогов, интабиторов АПФ. fJ-блоквюрав. нитратов универсально и. но сути, не тавнеитот реальных причин, лежащих в основе регистрируемого состояния
В научной литературе структуру ОКС рассматривают либо с учетом изменений иа ЭКГ (ОКС с подъемом сегмента ST. без подъема ST, с неопределенными изменениями либо с нормальной ЭКГ), либо с учетом вероятного или подтвержденного диагноза (случаи ИМ СП ST. ИМ БП ST и
НС). Пр« ттом, изучение ОКС чаще всего проводится в рачках соответствующих международных или национальных регистров, либо в ходе локальных сплошных исследований, путем включения всех больных последовательно госпитализированных в стационар с подозрением на ИМ или НС (табл. 1}
Особый интерес вызывает Изучение структуры, развития и лечения СЖС а Группах разделенных по признаку ПОЛЯ, Перспективность данного направления исследований связана с особенностями течения сердечнососудистых заболеваний, отражением которых являются понуляционцые данные о еравшпельио высокой смертности мужчин от ИБС во всех возрастных группах (рис, I), В то же время, летальность (госпитальная, 30- днеяная и постгоспитплыпш), при уже развившемся ИМ, может быть выше у женшин, преимущественно в молодом возрасте [207, 245,247|. Сравнительно высокая летальность у молодых женшин отмечается и после хирургической коррекции ишемии миокарда (246], В числе факторов риска подобного развития ИБС были определены такие как диабет, СН и инсульт р анамнезе, а также указание на нарушение функции ночек.
Рисунок 1, Смертность от ИБС в возрастных группах (А - до 65 лет, Б - после 60 лет) [103
Анализу pan н "lit и в течения ИБС y мужчин н жен шин, на сегодняшний день, ппенящено немало исследований. Так, Culic н еоавт. изучая триггеры развитии ИМ уквпян на преимущественное значение тяжелой физической и алнм ента рн о и нагрузки у мужчин и эмоционального стресса у женщин (64). В обзоре Devon было отмечены различия симптоматики, сопровождавшей развитие ОКС. е преобладанием у женшин нетипичных вариантов течения ишемии миокарда (нетипичная локализация боли, явления СИ, синкопе) (71), В исследовании Bosch и соаит. у мужчин и женщин одного возраста с ОКС, сопоставимых по наличию СД и АГ одинаково часто регистрировались стенокардия, пнгерхолестерииемня, депрессия ST и дюнзюстическос повышение КФК-МВ [41]. Вместе с тем, курение, ИБС и атеросклероз периферических сосудов, а также большее Количество сгенознро ванных коронарных сосудов отмечались преимущественно у мужчин В числе причин, препятствующих развитию иди тяжелому течению ОКС у женщин можно также указать и на ирогекгивную роль хгтрогенов [III], высокую тромболитнческую шШЯОСП сыворотки крови [229), большую способность к развитию коллатерального коронарного кровотока (I3) » сочетании с большей устойчивостью хврдномноцитов к развита» апоптвза [164]. Указанные преимущества более характерны для женшин молодого возраста. В пожилом возрасте протективное значение указанных факторов снижается, чпше регистрируются случаи АГ н ИБС [208], отмечаются отноагтелыю высокие уровни протромботичеекмх факторов и атерогеиньк липндов [44. 115), возрастает роль психосоциальных факторов, депрссснн [255] Вместе с тем. при всем изобилии исследований подобного рода возрастной аспект особенностей развитая ИБС у мужчин н жешцин нельзя при лить достаточно изученным, В большинстве еду чаев используется упрошенный вариант анализа с дихотомией в одной из традиционно используемых в&1растных точек (55, 65 или 75 лет). В ряде случаев, коррекция с учетом возраста вообще не проводится, что приводит к ошибочным представлениям о роли женского пода как независимого фактора риска И, наконец, отсутствие подробного описания клинических и биохимических характеристик, сопровождающих развитие ОКС у мужчин и женщин разных возрастных групп, затрудняет опенку нх роли в качестве лредиктороа, чей эффект ассоциирован с полом. Как следствие, мероприятия, направленных на профилактику тех или иных осложнений ИБС с учетам известных факторов риска будут эффективны в одних случаях и малополезны и других. Интересно, что по данным американских исследователей в течение последних 15-20 пет регистрируемое снижение смертности от ИБС наблюдается, главным образом, у мужчин, У жешшш, напротив, отмечается довольно устойчивая тенденция к росту этого локюателя [204], Не исключено, что подобная динамика емзана с преимуществам« «агрессивной» профилактики ИБС, эффект которой в молодом возрасте наиболее очевиден (205 J,
Возрастзависнмое увеличение смертности от сердечно-сосудистых причин явление, в целом, не удивительное. В числе причин подобного рюмпмя ИКС можно выделить увеличивающуюся с возрастом степень стнсознровання коронарных артерий [66, 171], высокую частоту случаев артериальной птертензнн (АГ) (12. IS] и сахарного диабета [18]. Кроме того, у пожилых чаше регистрируется атипичное течение ocipoR ишемии миокарда {32), отмечается высокий риск ссяожиеиий от фармакологической и хирургической коррекции ишемии |238], Нельзя не сказать и об (вменяющейся с возрастом структуре факторов риска, с увеличением роли пюлнрепаиноП систолической птлертензн», преобладанием прокоагулянтной активности крови и. напротив, уменьшением неблагоприятной роли атеро генных липндов и курения [2, 15. !80| Суммарный эффект указанных выше факторов, по всей видимости, и является причиной лавинообразного увеличения числи летальных событий, наблюдаемого у лиц старших возрастных групп. Интересно отметить, что интенсивность прироста данного показателя у женщин превышает таковой у мужчин
Таким образом, нигемнчесхая болеть сердца по-прежнему является ведущей причиной смерти, особенно срсдн пожилых лиц Анализ, связанных с полом н возрастом больных, причин обострения ИБС даст более полное представление о патогенезе данного состояния. Учет этих особенностей позволит достичь максимального эффекта от применения лечебных мероприятий в ранние сроки госпитального наблюдения. С «елью снижения неблагоприятных последствий обострения ИБС в клинической практике до момента Подтверждения диагноза рекомендовано использовать определение «больной с острым коронарным синдромом» Подобное нововведение позволяет применять лечебные средства юс зависимости от ОПИШИ причин, приведших к госпитализации. что, несомненно, сопряжено со снижением риекп летального исхода и сердечно-сосудистых осложнений,
14. Прогнозирование исходов иа рот коронарного еинзрома
Пропюзированне (от греческого ярдунмц (рпвдягаЬ] - предвидение, предсказание) или разработка прогаоы включаег о себя всякое лредскашиие, суждение о состоянии какою-либо имени* в будущем (предсказание хода болезни, пошлы» исхода выборов и т.п.), В узком смысле под прогнозированием следует понимать специальное научное исследование перспектив развития какого-либо явления Важным результатом прогнозирования является не только определение вероятное того или иного события» но н тех сроков, в которые указанное событие следует ожидать Выделяют 3 класса методов предсказания: экстраполяция, моделирование и опрос акчкртов. В условиях клинической практики предположения об исходе забояешни могут строиться II* отдельных фактах, имеющих в свое!! основе как субъективную, так ц объективную опенку врачом проявлений болезни. Подобные умозаключения имеют вероятностную природу и связаны с представлением о тяжести и ствбилмдасти течения текущего заболевания. Причем не всегда одно правило (тяжесть состояния) может определять другое (стабильность состояния)
Важность прогнозирования подчеркивали -»долго до появления методов традиционной стянигшкн Так, еще Гиппократ в своем труде «Прогносшка» (!) высказался по этому повод)' следующим образом: «,..Ам врача самое лучшее позаботиться о возможности прбдтйешш» [13], Очевидно, что точность такого предвидения, в значительной степени, зависит от уровня ШВНИЙ и опыта врача, а значит, будет варьировать от случая к случаю, В подобных условиях широкое распространение получил способ прогнозирования, основанный на мнении экспертов Причем реализовать данный подход можно как на уровне отдельных клинических подразделении (консилиумы и ТЛ-), так и на уровне рекомендаций национальных медицинских сообществ, курирующих те или иные направления практического здравоохранения,
Применение математических методов прогнозирования в медицинских исследованиях имеет менее длительную историю |144). В большинстве случаев речь идет об определении факторов риска путем изолированного анализа их рати, реже с поправкой на пол н возраст больного. Такой подход является типичным примером понимания прогнозирования в широком смысле этого слова Имеете с тем, прогноз подобного рода является достаточно грубым способом определения вероятности летального события, главным образом, из-за его низкой днекримниошной мощности, т.е. не способности разделить больных с разным риском смерти. В случае с острой ишемией миокарда, например, диагноз ИМ определяет группу высокого риска для 40-60% больных, госпитализируемых с ОКС (летальность до ] 5%), В то же время, случаи смерти среди бальных с НС могут составлять до 25% всех детальных событий, зарепктрированних в стационаре (258}, И это без учета того, что еще около четверти всех случаев ИМ диагностируется с задержкой (90), В подобной ситуации прогнозирование, реализованное в рамках узкого понимания смысла данного термина, с формированием многофакторной «одели с практической точки зрения выгладит более перспективно, Такой подход позволяет говорить не только о степени увеличения вероятное летального событии, СМШИОГО с наличием факторов рнска, ио и определять ее абсолютное значение (диапазон значений 0...I или 0%,.. 100%).
Многафлпорное моделирование течения болезни нашло широкое применение в последнее десятилетие, что, несомненно, связано с бурным развитием портативных компьютерных технологий. Суть подобных исследований достаточно проста и сводится к поиску, ассоциированных с развитием конечной точки заболевания, независимых факторов риска, что само по себе является ссрьешой технической проблемой. Кроме того, проведение подобных исследований ограничено некоторыми методологическими рамками Наиболее серьезные ограничения накладывает необходимость использования больших нг вместе с тем. репрезентативных выборок
При острой ишемии миокарда укатанные выше услою»* могут быть выполнены только в рамках регистра ОКС, основанного на сплошном исследовании всех больных, госпитализированных с подозрением на ИМ или НС. В качестве примера (хотя и с некоторыми ограничениями), можно привести ре-тудматы регистра GRACE (<М медицинских центра-участника из 14 стран) [22В], Авторы, применив, ставший уже классическим метод регрессионного анализа получили прогностическую модель, включающую 8 переменных: возраст, класс СИ 1Ю классификации Killip, уровень систолического АД (САД), число сердечных сокращений (ЧСС). уровень креатинипа, диагностический уровень бномаркероп некроза миокарда, динамика сегмента ST, остановка сердца [103]. Возможности применения модели были проанализированы как с использованием внутреннего (данные регистра), так и внешнего (данные исследования GUSTO Jtb) контроля. Причем точность прогноза практически не зависела от Tima ОКС. наличия или отсутствия диагностического подъема маркеров некроза. В тоже время.
меньшая эффективность модели била отменена у пациентом младше 65 лет. Неодолимо отметить, что а регистр не включались тяжелые больные (выраженная гавдорбнлность. травмы и хирургические операции), а также больные (доля таких случаев не указывается), у которых lie было получено информированного согласия на включение в регистр (в том числе и случаи, завершившиеся летальным неходом уже в первые часы госпитализации).
За исключением шкалы риска GRACE другие пропюонческне модели были выполнены в рамках рицумтронинш клинических исследований, либо с использованием баз данных мединннской документации по уже подтвержденным случим ИМ (тпбл 2), Не исключая некоторых преимуществ подобного рола исследований (более тщательное обследование, вй1можиость объективной оценки 1гзмснения риска при использовании гех или иных Препаратов), важно подчеркнуть существенное ограничение, накладываемое на их широкое ИСПОЛЬЭОИШИС. Речь идет об использовании большого количества критериев, снижающих представительность анализируемой выборки (иногда на 36-40%) и, как следствие, невозможность распространения результатов исследования на всю когорту больных с острой ишемией миокарда. Кроме того, во всех укатанных типах исследований (н том числе и в регистре GRACE) не учитываются мучай (кнодтаеряеденного ОКС, т.е. больные с «другим» еердечным/несердечиым клиническим диагнозом. Доля таких больных может быть весьма значительной, состав.«s от 7% до 27% всех бальных, попадающих под определение ОКС [90. 114]- H тго при том. что летальность в группе больных с «другим» диагнозом может быть даже оышс диалогичною показателя у больных с НС |90].
Таблица 2, Миопофвхторнм стратификация госпитального (ЗО-днепиого) риска при ОКС
Прнчкчяиы КОС алощцщ» под кр«во#, цжщюуст днофкмшиипиую машпееть надела I ишчскнс >0,50 говорит о ис случайности пропил«)
Еще одним аспектом прогнозирования исходов ОКС является стратификация постгоспнталыюго риска таких бальных. Как и в случае с краткосрочным прогнозом исследования в этом направленны также велись к рамках регистров ОКС, В то же время, многофакторная модель представлена только по результатам регистра GRACE. В большинстве же случаев, при получении многофакторных моделей да с гратификации посттоспитальиопэ риска были использованы результаты клинических исследований (тпбл 3) Тестирование же эффективности их использования демонстрирует явные преимущества модели GRACE перед моделями ПМ1, PURSUIT 1102,261).
Интересно, что при прогнозировании постгоспитальиых исходов эффективность оценки риска с использованием данных рандомизированных исследований, и целом, была выше аналогичной оценки, полученной но результатам регистра ОКС (дискриминанта* мощность 0,77-0,80 в сравнении с 0.70 по данным GRACE), В числе возможных причин МОЖ1ГО еще раз упомянуть о более тщательном обследовании больных, ВКЯОЧМСШХ в клинические исследования, что позволяет жпаляаоип. при прогнозировании более широкий спектр факторов риска В условиях, когда эффективность прогноза, в значительной степени, зависит от количества использованных переменных и качества описания коморбидиых состояний (болезни легких, печени, новообразования и яр.) данное преимущество может быть весьма существенным [ J 36. 167] Кроме того, указанные преимущества могут быть связаны с большей однородностью анализируемо!) в рамках клинического исследования выборки. В рамках репгстра ОКС, спектр исследованных больных, напротив, максимально широк, что и определяет относительно низкие значения дискриминантов мощности модели GRACE. В то же время, можно предположить, что в рамках одного сравнительною исследования эффективность модели, построенной на данных регистра ОКС. будет выше Тем более что косвенные подтверждения этому уже имеются [ 102].
2)6
Таблица 3. Многофакторная стратификация поеттаспитадьного рнска у больных, наблюдавшихся по поводу1 ОКС
Примечание КОС плоишь под ярияой, хвроятертует днеярщшичггпу» ыащиосп. «плели (шипение говорит о № сяучяйноепи про mou)
Важность моделирования неходов ОКС продиктована необходимостью оптимизации ведения больных (интенсивности и длительности лечения, сроков нахождения в блоке интенсивной терапии, длительности носледуюикго госпитального наблюдения) уже е первых часов их нахождения ь стационаре. При всей той неопределенности, что свойственна начальным проявлениям острой ишемии миокарда, лечение, базирующееся на величине вероятности летального события, может быть даже более эффективным, нежели лечение, определяемое предполагаемым диагнозом больного, И если условия применения ТЛТ и ясннрииа не двусмысленны, то необходимость иенояьэомим* препаратов других групп у больных с ОКС не всегда очевидна, То Же касается и форм их применения (пероральное, внутривенное), а также использование новых генераций лекарственных средств н методов инваишного восстановления коронарного кровотока. Исследований, посвященных аиаличу зависимости эффективности лекарственных препарате» и средств кардиохирургии от предполагаемой вероятности летального события немного. В числе таковых, исследование Morrow и сонат (PRISM-PLUS), продемонстрировавшее, что добавление к терапии гепарином больных с ИМ БГ1 ST тирофибана в большей степени снижает относительный риск смерти именно у пациентов е высокой персктюе-тж) летального события (>4 Балла по школе ПМ1) J)76] Интересно, что назначение тирофибана было более эффективным у больных с высоким риском и в профилактике посттоспитальных (б месяцев) событий. Причем атрлгы. связанные с его испольчование при высоком риске осложнений, были вдвое ниже таковых у больных с благоприятным прогнозом заболевания {29). Аниаппиис преимущества отмечены и при использовании у больных высокого риска клопидотреля [154|. По данным Yan и соавт (Канадский регистр ОКС) отсроченный (в течение I года) положительный эффект реваекуляри шцин, промдешмЙ в ходе госпитального наблюдения, также наблюдался только у больных с высоким риском, оцененным с номошыо модели GRACE [262].
В заключении. необходимо отметить. что применение прогностических моделей для оценки гоепнтагьиого и постгоспнтального риска может быть более эффективным, нежели оценки риска только врачами с<мпветет вующего профиля. Так, Lee и соавт. показали, »по математическая модель более точно предсказывала неходы в течение одного н трех лег ПООТГОСШХММОГО наблюдения у больных е ИБС. нежели это делали врачн-кардиологи (157]. Позже это же группа исследователей подтвердила длины!) результат, проанализировал работу уже большего числа врачей (в нервом случае их было 5. во втором - 49) f(4SJ, Причем математическая модель увеличивала точность прогноза специалистов, тогда как обратного эффекта обнаружено не было Более того, в исследовании Ebell н соавт было показано, что и краткосрочный прогноз врачей отделении реанимации (51 врач оценивали прогноз 713 больных} характеризовался практн-кски нулевой днекрнмннантиой мощностью [76]. Не оглнчмея точностью и прогноз врачей в отношении больных с терминальной патологией (343 врача, 468 пациента, наблюдавшихся в условиях хосписа} [53]. При медиане длительности наблюдения рзвной 24 дням, только 20% прогностических решений точно указывали на сроки развития летального события. Более 60% прогностических решений были признаны чрезмерно опшмнегнчными. 17% - чрезмерно пессимистичными, Вместе с тем, авторы исследования признают, что врачи с большим стажем клинической работы реже ошибаются в принятии решений подобного рода.
Таким образом, ороппзиромнве исходов ОКС является ключевым аспектом веления больных, госпитализируемых с признаками острой нисемни мнокарлл При этом, наиболее полное решение задач прогнозирования возможно лишь в рамках проведения сплошного исследования случаев ОКС Этому условию, на сегодняшний день, соответствуют только модели GRACE, предложенные для оценки как госпитального, так и постгоапггалыюго риска Внедрение моделей подобного рода в практику отделений неотложной кардиологии способно улучшил» прогноз больных с
ОКС за счет более рационального жшиоянш лечебных средств. особенно у больных с высоким риском летального нехолл Ожидаемая точность прогнои при этом может быть Существенно выше той, что регистрируется в обычных условиях только ни основании опыта специалиста.
U. Генетические оспойм июсмическон болезни еерлня
Г1о абщеяршииому убеждению, большинство сердечнососудистых ia6oicaaiuifi имеют в своей ос но не взаимодействие гснстнчсских факторов и факторов окружающей среды. Выделить весь спектр возможных причин, a также весь каскад событий приводящих к рвимтню патологического состояния сердечно-сосудистой системы на сегодняшний день не предстивлястсн возможн ым, В то же время, возможна нх суммарная оценка, получаемая по результату близнецовых исследований Так, конкордантиостъ по ИБС в близнецовых нарах может составлять от 50% до 75%, указывая на машпмьцую рать суммарного генетического :>ффскта. В свою очередь, конкордшгпюсгь по ИБС объединяет наследуемость иных факторов, лежашнх в основе данного заболевания Так. 45-75% фенотнпической вариабельности дностолического и 65-75% систолического АД определяете* генетическими факторами [SO. IM], Наследуемость уровня холестерин а, ЛПНП, ЛПВП и триглниеридов также достаточно высока и варьирует в пределах 4СМ№ [224]. Причем для лнпопротеииа (а) данный показатель может достигать уровня 90% [39]. Кроме того, наследуемость ЛПНП может иметь и этнические особенности 1134J. Вариабельность уровня гемостатческих факторов также в знач1гтельной степени определяется генами. Так, суммарный генетический эффект для фибриногена, фактора VII. VIH, XIII. фактора Вкткбрактя и активатора шюншнгсш (плазменного и тканевого) варьирует в пределах 4-754 [68], При этом максимальное значение наследуемости было показано для фактора XIII (82%), минимальное - для фактора XII и, особенно, его А-субъедпницы (38%).
Применение дизайна близнецовых исследований позволило подчеркнуть не только несомый вклад генов в роавитие ИБС. но и выявить существенные половые и возрастные особенности мияишг генов иа рис* развития заболевания и его осложнений, Так, согласно лонным шведского регистра близнецов (~24 тыс. наблюдений) риск летального события у мужчин в случае смерти брата (монознготиая пара) а возрасте до 55 лет а 13,4 раза, в возрасте 56^5 лег в 8.1 раза, превышал таковой у близнецов без подобного события (табл 4) (168] Для братя-близиеил из лизиготной пары риск увеличивался в 4.3 и 2.6 роза, соответственно У женщин риск смерти в моиознготной паре (при случае смерти Одного из близнецов в возрасте до 65 лет) увеличивался а 14,9 раз, а дкзиготной - в 2,2 раза. Риск летального события и у мужчин н у женщин вне зависимости от степени идентичности близнецовой пары е возрастом отчетливо снижался. Интересно, что коррекция по советующим факторам (год рождения, гипертония, диабет, курение. 1ШТ, семейное положение и образование) заметно снижала величину риска у моиозиготных, но не дизиготиих, мужчин-близнецов, особенно в случае смерти брата в возрасте до 55 лет (с 13,4 до 8,1), У женщин подобной закономерности отмечено не было.
Таблица -4. Риск легального событии в близнецовых парах [ 168] Результаты одвофжтериою таят
фнозиго/тыл пры Дшиготнш пары
Возраст
Мужчины Асишииы Мужчнвы Женщины
36-? 5 11,4(5 1.35.1) ! 4,Л1.&10,й|
Г Ю(\<2<>4)5 2,3 (0*5,8)
?6-65 .1(4 А 13,2)* 2.4(1.7.«)
«*"< 4,3{Д.0Л1)' «<2J6.fi/ 1.7 (и ^2) и(1.3;2Л)
"«-в? 15С1А2Л ХЗ(и.ЗЗ) 1.4(1,0.18) 1.4(1.3,2.8)
-в* 0. (0,4.1.8) I I (0,6.2.1) 0." (0.4.1.4» 1,0(0,6,1,?)
Таблица 11рололженн< Peij шматы ня^оф.млориого
Мужч нны +,cHiuiiHi.[ Мужчины Жеииишы
J6-" 8,1 (2 Л24.5) [ ЩГШн
. 15.0 ("l.il 5)s 2.6 (1.0.7.1) 6.0 (J, J; 10.8»*
66-T5 J.S (2^6,0)* J.8P.2&7)1 l.'(UJJ) L8{1,2;2.8)
2.1 (1.J.J.2) 1J (1JJ.6) 1.6 (1.2,2J) 1.4 (1,0;2,0)
--B5 0^(1X4.2,1» 1,2(0А2Л 0.' (OJ.l.i) 1.0(0.бД.7)
Твблнид 5 ПрОГНОСГИЧсСК*« тивчимостъ возраста раншти* ИМ у родителей 1219)
* р«5.05 при н ип со с*<пмн» ИМ f редктгпгй
Указанная выше закономерность отмечена и при изучении отдельных признаков, способных инициировать разлитие патологии сердечнососудистой системы (табл. 6).
Таблица 6, Коикорлаипюсть значений холестерина и era субфракпий в близнецовых парах
Примечание. МЗ - моноэиготмые блнтнецы, да - днэнготные бявзнеиы
Народу с семейным» и близиецоиымн исследованиями, при активном использовании нмш технологий, ВПрОЯО распространились и исследования отдельных тс коп, их структуры. функциональной значимости и роли и развитии широко распространенных заболевания. Вместе с тем. нереход от обшего (конкорлаитноегь. семейное накопление) к частному (полиморфизм генов) связан со значительными трудностями, возникающими при попытке полновесной опенки вклада отдельных генов п развитие заболевания, Эти трудности связаны, главным образом, с существованием огромного количества точковых (tingle imcleotidel. шщторяюшнхея н/нли протяженных (останки. делеанн) замен нуклеотндной геосдедователыюстн ДНК, Учитывая, что только точковые замети регистрируются в среднем раз на каждую тысячу пар оснований, а я целом их количество может превышать 1.5 млн на весь геном, можно только представить какие трудности предстоит преодолеть. К примеру, для определения роли аллеля. встречающегося с 11астотой 15% и предположительно увеличивающего риск развития заболевания в 1,25 раза (25%). необходимо типировать но 6 тысяч человек контрольной выборки и больных (при статистической мощности выявить ассоциацию 0% и р-;0.05) [122]. Кроме того, по нрибднзителыюй опенке общее количество генов в геноме человека может составлять более 30 тысяч, нз которых 21-27 тысяч женресеируются в миокарде |70|, причем некоторые in них могут иметь до 50 и более полиморфных вариантом [2011, Результаты сканирования генома также подтверждают »разбросанность» маркеров, ассоциированных с развитием сердечно-сосудистых заболеваний, по хромосомам человека В подобной ситуации определение полного перечня генов-кандидатов кажется весьма затруднительным. В то же время, уже проведенный анализ большого количества полиморфных состояний генов позволяет предположить функциональную инертность значительной их части и. напротив, ключевую роль лишь некоторых. Подобный взгляд на причины сердечно-сосудистых заболеваний занимает промежуточное положение и ряду теорий генетической детерминированности болезни. С од|гой стороны, не исключается аддитивность эффекта гене« (точнее их полиморфных вариантов), с другой СГОрОШК, подчеркивается потенциал лишь некоторого числа ю них.
Результаты исследования отдельных полиморфизмов, как н исследования гашнтпгов во многом повторяют результаты блнякшвых исследований Как и ожидалось, учитывая мультифакторнальиую природу ССЗ, отдельные полиморфные варианты генов ассоциированы е небольшим (tQ-40%) увеличением риска, тогда как их сочетание может увеличивать риск в разы |248| Кроме того, как и в случае с суммарной оценкой роли генов в близнецовых исследованиях, наибольший эффект полиморфных маркеров отмечается именно в младших возрастных группах, становясь минимальным mm вовсе исчезая е вотраетом Причем возрастное снижение эффект? отмечено у генов, контролирующих самые ратные компоненты обшей предрасположенности к С'СЗ (37,46.46],
1.3.1 Иисерфюи*itutaTt'ifoнный (ID) полиморфизм .-сна ангмжиюштрелращающего фермента
Антнотензинпреврштноший фермент (АИФ. киннназа II) яатяетея одним нт ключевых элементов гомсостазиса сердечно-сосудистой системы, В некотором смысле. АПФ воспрокжцит эффект «бутылочного горлышка», являясь узловым элементом ренин-акгнотеизнн-азьлостеронооого {РААС) каскада. Гидролизу* аигиотензнн I в ангиогензин II АТТФ не только реализует вазоактивный. пролиферативный и ряд иных потенциалов РААС, но и усиливает их. ннактнвируя брадикнинн {193J. Следовательно, именно количество АПФ может существенным обратом определять активность РААС
Первые попудяцноиные исследования, напрошенные на количественное изучение АПФ столкнулись с проблемой знвчзпельиых (почти пятикратных) межнндивидуштьных различий (49), В то же время, были отмечены стабильные индивидуальные значения фермента, что «пир указывало на факт активной регуляции данного прюкш. Кроме того, было отмечено явное семейное накопление КИПМН признака, те. склошюстн детей от родителей с высоким уроыкм АИФ также иметь более высокие его значения [49,225]. Все тго свидетельствовало в пользу моногеиной природы АПФ, что и было в последующем подтверждено. Кроме того, путем анализа библиотеки ДИК знлотелнального АПФ было показано, что до 50% дисперсии фермента ассоциировано с 1D полиморфизмом соответствующего гена [202].
Революционная публикация Rigat и соавт (1990) [202]. венчавшая пнкл работ по проблеме детерминированности уровни АПФ. послужила отправной точкой многочисленных исследований роли генетического полиморфизма описываемого гена в развитии сердечно-сосудистой патологии, евркомлоза, ннферпгльности и многих других ббожпний, Причем число цитируемых в электронных базах данных статей по данной проблематике неуклонно растет Необходимо подчеркнуть, что работа Rtgai н соавт., в целом, отрйжлла тенденции того времени, выражавшиеся в активном изучении феяотипнческого разнообразия как результата полиморфного состояния
гейм |131].
Топологические характеристики гсш АПФ на сегодняшний день достаточно хорошо изучены Ген располагается на хромосоме I7q23, имеет протяженность -24 тысяч по., представлен 26 экэонамн (-16% дайны гена) (201), Имеются данные о более 70 полиморфных вариантах данного гена. Инссрцнонно-делеиионный (1D) полиморфизм гена АПФ характсритуегся вставкой (инсерцней. nsertion, 1 аллель) или выпадением (делепией, deletion, D аллель) в 16 изпроне гена Л!и повтора, представленного Л ос,зед о оател н (остмо из 287 пар оснований (202|. Локализация 1юлиморф«пма в нитроне гена (кеколируютнй фрагмент ДНК) создает трудности в понимании его функционального значения. Вместе с тем имеются свидетельства о способности ннссркий самостоятельно модифицировать процесс сплайсинга мРНК пне зависимости ит локализации J 223]. Кроме того, нельзя исключать и факт неравновесного сцепления ID 1Ю,тиморфи1мз с иными полиморфными маркерами, локализованными как в кодирующей области гена АПФ. так и та сю пределами [201,209]. Хотя даже при аипли« гапдотшюв геиа ЛИФ (D полиморфизм зарекомендовал себя как независимый предиктор уровня фермента, но только у европейцев [62]. В пользу тгого говорят и результата мета-анализа, свидетельствующие о том, что у гомозигот по делении (DD генотип) уровень АПФ почти вдвое превосходит аналогичный показатель у носителей И генотипа (гомозиготы по иисерцнн), тогда как гетерозиготы {ГО ichothh) имеют промежуточные уровни фсрмс1гтл [19]. Подобная ассоциация, определяющая жтнедеятельность оргшнпма в условиях длительной персистенпии сравнительно высоких концентраций индуктора вазоконстрикини, пролиферации кардномиоцнтов и др. {анпютензина II н его аналогов), по всей видимости. и является фактором, потенцирующим развитие патологии сердечно-сосудистой системы у носителей DD генотипа.
В полной мере прямые и опосредованные эффекты АПФ можно наблюдать на примере Ьюскш мышей с ииактивироваиным синтезе« как эидотелиальной., так н теетикулярной формы фермента В результате таких экспериментов было показано. что у кгюскош мышей наиболее заметно снижается АД иариспиот признаки дисфункции почек, развивается инфсргилыюсть 1198]. Причем указанные эффекта наблюдаются преимущественно у мужских особей [Ив]. I) трансгеиных моделях, введение одной, двух или трех копий гена АПФ в геном мыши свидетельствовало о лотовом эффекте, связанным с увеличением количества фермента ив 62%- 144% от нормального. Уровень АД при этом мог существенно не меняться, тогда как отмечазось снижение числа сердечных сокращений, массы сердца и объема почечного фильтрата (148]. Использование трансгеиных технологий позволило выявить и тот факт, что циркулирующий пул АПФ являет собой лишь часть обшей массы фермента, представленного
И ре и мушестяс» I но и ют ел и (1 -с вязан ной фракцией. Последняя вероятно и определяет 0СНМН1К эффект АПФ. В частности, при неспособности экспрессировать мембранную форму фермента и резком увеличении его пламенной концентрации имитируются признаки, отмеченные у кпаскош мышей [78].
Исследование роли генетического полиморфизма у человека имеет серьезные этически«, социальные и юридические ограничения, что и накладывает отпечаток ил характер и направление исследовательской деятельности В частости, наибольшее применен*« в лой области нашел сравшгтсльный подход с анализом ассоциации полиморфизма гена с заболеванием в исследованиях но типу слу^чай-контроль. Менее часто используются близнецовый метол, семейный анализ, когорт ые исследования и др, В ограниченном числе случае» возможно привлечение добровольцев, а также лржмнн анализа аутопенйиого материала, полученного посмертно, либо из фрагментов резецированной ткани. В то же время, широкий спектр используемых методов создает трудности при обобщенш! полученных результатов, а отсутствие универсальных методологических подходов может служить источником не совсем верной интерпретации полученных данных. В последние годы, полиморфизм и ассоциированные с ннм признаки все чаше исследуются в рамках сплошных проспективных исследований, пациентов последовательно госпитализированных в стационар с симптомами заболевания. В то же время, в таких работах практически не учитывается роль клинической неоднородности вналнзирусадой Паганини, определяемой диапазоном случаев от самых благоприятных ло наиболее тяжелых. Интересен, с этой точки зрения. опыт немецких ученых, показавших еще вначале прошлого века, что наследуемый риск (анализировалась шизофрения, всего 13 851 случаев?'!), в значительной степени, определяется именно клинической гетерогенностью заболевания (140), ТТри этом максимальные значения риека были »регистрированы >' роле«пенников больных с наиболее тяжелой формой болезни
В случае с полиморфизмом генов отсутствие единых методологических принципов определяет НЮбслес ИИНЩК проблемы, В тгом смысле, результаты исследований ассоциации О аллеля с сердечно-сосудистой патологией отражают общее состояние дел. Часть исследователей полагают, что партит ге)1а с дел синей предрасполагает к развитию иболяшшя (АГ. гипертрофии ИМ) ]3Г 4в). Другие утверждают, »по указанные различия минимальны [155). отсутствуют [212] или. напротив, частота 00 генотииа среди больных с ИМ значительно ниже, чем в шэровой популяции 123]. Некоторые исследователи и вовсе указывают на протективные свойства О аллеля н рассматриваю) его в качестве фактора, ассоциированного с большей продолжительностью жизни [191]. Кроме того, публикуются результаты, свидетельствующие о негативной роли уже 1 алделя гена АЛФ, и связанной с ним предрасположенности к развитию квх сердечно-сосудистых, так и некарднальных заболеваний [92] Подобные противоречия наблюдаются и при анализе ассоциации ГО полиморфизма гена АПФ с «кходами ИМ (212, 214,241].
Попытки проанализировать такое многообразие выводов о роли Ш полиморфизма пенгл АПФ а рамках мета-аиалта предпринимались неоднократно |19, 151. 227), По данным мета-анализа 8«еамеп и соавт. (включено 145 исследований, около 50 тыс. наблюдений) ПО генотип ассоциировал с высоким уровни« АПФ (+58%). а также увеличивал риск развитая ИБС. ИМ. инсульта и диабетической иефропатии на 3294.45%, 94% Н 5б%> соответственно [227]. Риск, связанный с Ш генотипом (количество АЛФ на 31% выше аналогичного у [I носителей) был значительно ниже, составил 11%, 13%, 22% и 40%. соответственно. При *гом авторы подчеркивают, что наибольший риск развили) кардноваскуляркых событий был отмечен в группе лиц. не имевших классические факторы риска. Дтя случаев АГ, гипертрофических изменении миокарда, диабетической ретинопатии роль ED полиморфизма подтверждена не была В мета-аналнж Кузнецовой и соавт. не Была подтверждена связь ID полиморфизш и с гипертрофией ЛЖ (ГЛЖ) [151] В то же время, в группе больных АГ, иелеченных на момент проведения исследования. DD генотип ассоциировал с увеличением риска ГЛЖ на 192%, Кроме «го, именно а этой группе пациентов масса миокарда ЛЖ у носителей DD генотипа была на 1094 выше аналогичной у пациентов с II генотипом. Интересны результаты мета-анализа Agertioim-Larscn н соавт. (46 исследований, более 32 гиемч тонированных случаев) подтвердившего ассоциацию ПГ> генотипа гена ЛИФ с уровнем фермента, развитием ИБС, ИМ. инсульта, но не АГ 119|, Авторами отмечено жячктелыюе расхождение величины >ффсктя в результатах малых и больших исследований (рис, 2).
Рисунок 2. Ассоциация [D полиморфизма гена АПФ с уровнем фермента, с риском разьнгия ИБС и ИМ [19]
DL) » fj.иныпш с IB PS в r|iu«.«ni г II
"Ч"" ошрчл»
: - ЗЯОЗЛЗ! * »РВД
nw> ' 40(31:4) * ПЩЛЦ
1 * iias-.ii) *
i 1 1 1
о tee** в i и*»
Известно, что ложноположите,!иIыЛ исход наиболее вероятен для пебамших, по сгёмыу изучаемой выборки, исследований 1249). Это, по мнению некоторых авторов, является значительно большей проблемой.
нежели яож1гоотрииателы1ыс результаты исследований подобною рода (239], В свою очередь, при проведении больших генетических исследований нельзя не учитывать экспоненциально увеличивающееся с объемом выборки число гаплотипов. Предполагая, что даже редко встречающиеся комбинации генетических лпкусов могут значительно влиять на величину того или иного признака, увеличение их общего числа может являться важным источником неоднородности анализируемой выборки 8 этом качестве moivt выступать и ряд иных причин. Так, неоднократно отмечалось, что существуют этнические различия в распределении частот генотипов- В -лом смысле, обращает на себя внимание градиентный характер распределения частот Ю полиморфизма гена АПФ. При этом наименьшая частота DD генотипа регистрируется среди азиатов, коренного населения Америки, Австралии, островов Атлантического океана (около 8-15%)- Напротив, в популяции жителей средиземноморского региона, а также африканского конпшигта частота данного генотипа максимальна (до 40-45%). В Центральной Европе, России, США эти показатели, вероятно за счет панмнкеин, достигают промежуточных уровней (20-30%), Вместе с тем, этнические группы различаются не только распределением частот ID полиморфизма гена АПФ, но н распространенностью тех или иных заболеваний, с которыми анализируется ассоциация данного полиморфизма |86| В этой связи можно предположить, что в панмиктнческих популяциях результаты генетических исследований будут наиболее неоднородными. И это притом, что именно в таких популяциях и про«од1гтся большинство исследований подобного рода
Дополнительным источником ошибок, возникающих при проведении сравнительных исследований, в частности исследований по типу случай- контроль, служит несопоставимость сравниваемых выборок (опытной и контрольной) по возрасту, полу и иным ключевым характеристикам, что может существенно исказить получаемые регультпты (239). Кроме того, не совсем ясно, какая часть популяции может выступать в роли контрольной выборки. Использование в этом качестве как непораженных енбеов, так случайно извлеченной выборки имеет как смун преимущества, ток и недостатки [250].
В числе причин, влияющих на результаты исследований Ю полиморфизма можно указать и на трудности, связанные с тнпнрованнем I аллея* у гетсрозигот. В результате слабой визуализации данного оллеля после хзектрофоретичсского разделения в агарозном геле гетерозиготный вариащ гена ЛПФ может быть ошибочно принят ta DD генотип Причем при определенных условиях величина ошибки может быть весьма существенной (до 4-5% общего числа гомозигот) [161| Использование., в подобной ситуации, специфичного для i-аллеля праймера позволяет не только минимизировать технологическую ошибку, но и существенным образов i повлиять на результаты исследования. В частности, по данным мета-анализа Sceassen п coaat. использование специфического праймера асеошироиио е увеличение pilera диабетической нефропатин на 150% () и, напротив, со снижением риска развития ИБС ir ИМ ив 12% и 14%, соответственно [227J. В этих условиях применение новых технологий (real rime ПЦР и др.) представляется наиболее кардинальным способом решения данной проблемы,
I.SJ Генетический /юшиорфшм юпапратенняипаш и ишемычжкая (яыетт vpifa
ЛнпОПротСИИЛИП&за (ЛГЩ является ключевым ферментом метаболизма триглииеридиасышенных хилом|[кронов (ХМ) н липопротеинов очень ннзкой плотности (ЛОНП) (рис. 3). Эффект ЛГЩ реализуется как за счет собственной дииодитической 1ГГКМ ГОСТИ, так и при участии в рсцептор- завнеимом захвате липопротеинов [33],
Рисунок 3, Роль ЛИ J! в метаболизме триглнцернднасыщеииых хнломикронов и лнпопротениов очень ниткой плотности
Лшюпротеинлнпаза довольно широко представлена в тканях. особенно жировой л мышечной, находясь в связанном, с глнкозамннгднканамн вис пуляркою эмдотеяия. состояини. Кроме того, ЛПЛ эксирееснруется клетками нервной системы, сердца, почек и печени, участвуя при это» в выполнении гкансепсцифичеекнх функций (63, 109] В то же время, покачано, что у людеЛ. дефектных но гену ЛПЛ патологические реакции со стороны указанных органов не габлюдаютс*. исключая осложнения, связанные с гнпертриглниеридемией [172]. Это указывает на ограниченную значимость ЛПЛ в их функционировании либо на существование значительных юнпживрш возможностей организма (низкий вес. 2J2 генотип гена впоЕ) (193, 218] Учитывая огромное количество мутаций, затрагивающих только кодирующую последовательность гена ЛПЛ ("100) н первое и второе предположение весьма вероятны. В то же время, ассоциация мутаций в гене ЛПЛ с развитием гипертоник, болезни Альцтеймера, диабета [31. 119, 259] не позволяет полностью исключить функциональную значимость тканевой Л ГШ
Ген ЛПЛ локализован в хромосоме 8р22, содержит около 30 тыс. п о. н Ю лкюнов [188). Как уже говорилось, описано около 100 мутаций в ОрОЫОТОрНОА зоне и экэоках данного гена, а таю*« около десятка полиморфны ч сайтов, локализованных как в кодирующей области, так и в тронах. Бее мутации в гене ЛШ1 ведут к заметному снижению или к полной потере функциональной активности фсрме»па с развитием гиперлипопротеинемии I типа Аналогичный по направленности, но меньший по силе эффект определяют It полиморфные варианты геня (за исключением полиморфизма Ser447siop), в числе которых и llindlll полиморфизм. Указанный полиморфизм определяется отсутствием (Н- или HI) или наличием (Н+ или Н2) сайта рестрикции для рестрнктаэы Hindll] а нитроне К гена ЛПЛ [117|. Не смотря на теоретически предполагаемую функциональную инертность данного полиморфизма (ломающие в нитроне) в риле исследований показан» «га довольно стойкая, хотя и не столь значительная по величине эффекта, ассоциация с уровнем липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и триглнцерндов (ТГ). При зтом, для носителей Н+ одлеля характерен более низкий уровень ЛПВП и. напротив, высокий уровень трнглниернлов (20, 55, 193], Данный эффект, по всей видимости, связан с относительно инзкой активностью ЛПЛ. уровень которой на 9-10% меньше аналогичного у hocjлелей Н- аллея* [108, 224), что и определяет умеренную ассоциацию 11+ с уровнем ТГ (до 5-8% дисперсии признака). Вместе с тем, связь Н+ аллеля с уровнем ЛПВП может быть более заметной, определяя по отдельным субфракциям до 11-22% дисперсии признака [193]- Неяьзя исключать и то? факт, что эффект Hindi!! полиморфизма в немалой степени связан с характеристиками гиплотнпв отдельно взятого индивида. В частности, показан довольно сильный адвдгтниный эффект аллелей Pvu*, 93G and N9 гена ЛПЛ, аллсля с4 геиа алоЕ |20. 60, 107]. В свою очередь, протекпммый эффект Н- пллеля гена ЛПЛ может определяться не только отзюситслмю высокой кои№нтрацней фермента, но ti сцеплением данного аллели с другим полиморфным варимгтом данного гена - 5ет447аор [J32, 231] Причем аллельный вариант Х447 полиморфизма Sn447tp связан с относительно высокой (-30% в сравнении с таковым у носителей S447) концентрацией ЛПЛ (105, 265) и. как следствие, с высоким уровнем ЛГВП и низким уровнем ТГ, а также снижением риска развития ИБС [125. 256]. Принимая во яннманне ЛОКВЛНШЦВО HindiII полиморфизма, мнение о доминирующей роли Х447 аллели в тандеме Н-/ Х447 представляется более весомым |244{, хотя и не единственным (112. 193].
Указанные выше эффекты, ассоциированные с 11indiII полиморфизмом гена ЛПЛ, по всей видимости, и определяют высокую вероятность развития атеросклеротнчеекнх повреждений сосудов у Носителей Н+ злледя. Так. уже в первых исследованиях было покапано, что частота носителей Н+ аллеля среди больных с тяжелым коронарным атеросклерозом заметно выше, чем группе здоровых лип (0,770 и 0.579 соответственно, pO.OOl) [169, 240J. Кроме того, была показана ассоциация данного аллеля с развитием ИМ как у молодых |95, 193]. так и в общей группе больных Причем в обпкм случае риск развития ИМ у пациентов с Н+/+ и Н+А генотипами превосходил таковой у носителей Н-/- генотипа в 2. и 1,7 раза [137]. Значимость Hindlll полиморфизма в качестве участника генетической предрасположенности к развитию ИМ подтверждается и при анализе семейных случаев ИМ. Так, высокая частота носителей Н+/+ генотипа была отмечена среди здоровых лнц (457 мужчин в возрасте 40 дет) со случаями ИМ у родителей [98]. Более того, по данным Humphries у детей (18-26 лет) отцов, перенесших ИМ в возрасте до 55 лет. частота гаплопни Н-/Х447 (-20% популяции) было достоверно ниже, чем в контрольной выборке (0,11 и 0,15. соответственна) [132]. У носителей данного гвплотипа уровень ТГ был на 5,4% ниже такового у носителей гаплотипв H+S447, причем эффект был наиболее заметен у детей мужского пола (8Л% дисперсии признака п сравнении с 3,0% у девушек). Кроме того, носителей Н-/Х447 гаилотнпа с отягощенным по ИМ семейным анамнезом Отличал и сравнительно ннткнИ нагруючный уровень ТГ (-15% от значения детей с H+S447 царшиггом), Последний результат впоследствии был подтвержден и на добровольцах |162] Подобное, нагрузочное увеличение уровня ТГ, в условиях ассоциации гипертриглицеридемни со склонностью к гннеркоагуляцин н нарушению фибршюл нтнчеекоШ МПНШЮС1Н сыворотки крови [174]. может бить не менее важным, чем его отерогенные эффекты- Не исключено, что пиковое увеличение уров1м ТГ способно индуцировать коатудяцнонный каскад и. «рн определенных условиях, приводить к острому короийриому событию. Интересно, что именно факт приема лиШн является одним icr ключевых триггеров развития ИМ, преимущественно, у мужчин (у женщин в этом качестве чаше выступает эмоциональный стресс] [64). Важным дополнением к вопросу о роли НнкПИ в генетической обусловленности уровня атерогенных линндов являются результаты исследования ядерных сечей, согласно которым концентрация агер<иенных лнпидов, в большей степени, коррелирует с их уровнем у матери и сибеов, и лишь незначительно, с уровнем лнпндои у отца. Хотя только в последнем елуьзе эффект Hindllt нолнчорфпзма был очевиден [91], Ассоциация IfiiHTIl 1юлнморфнзма с развитием ИБС была подтверждена и в мета-анализе, включавшего результаты 14 исследований [126}. Изучение 15 тысяч случаев показало, что у носителей Н- адлеля гена ЛПЛ риск развития ИКС почти на 20% ниже такового у носителей Н+ адлеля Сопоставимое (на 23%) снижение риска отмечалось и у носителей Х447 аялеля. Напротив, D9 аллель D9N иодиморфитчп увеличивала риск развития ИБС п 1,59 раз (ita 5ОД). В то же время, необходимо подчеркнуть, что в значительном числе исследований результаты ассоциации Hindlll полиморфизма с уровнем лнпидов и развитием атеросклероза не находят подтверждения. В числе наиболее вероятных причин подобных разногласий, как и в случае с [D полиморфизмом гена АПФ, можно укаить на значительную гетерогенность (по полу, возрасту, тяжести анонсируемой патологии.) неследуемых выборок [95]- В частности, значимая ассоциация
Hindi II полиморфизма с уровнем лтерогеиных лнпидов н риском развития ИМ наблюдается преимущественно у мужчин, а также у женщин, по только в постмемопвумтьинй период 120, I27J. В исследовании Lanw и соавт. (683 человека, мили» липидиопо профиля после 8 дней диеты и умеренной физической нагрузки), напротив. Hindi]I полиморфизм ассоциировал только с уровне»! общею холестерина (ХЛ) и ХЛ липопротеинон низкой плотности (ЛГГНП). при лом »ффект был зафиксирован только у женщин (JS3), Не исключено, что »ффект Н+/+ генотипа может был. ограничен случаями ожирения 1217J, быть более выряженным у курильщиков (60. 21В], у пациентов с иормоглнкемней |20] Кроме того, необходимо особо подчеркнуть завышенную оценку роли полиморфизма, даваемую по результатам небольших исследований ] 19], причины и следствия, которой, были подроГяю рассмотрены в предыдущей главе.
Этические особенности и распределении частот полиморфных вариантов гена ЛПЛ также могут определять вклад в неоднородность результатов, получаемых в популяцнонных исследованиях. Так, полиморфизм T-93G (G - протектнвный аллель) в промоторной »не гена регистрируется у 76.4% коренных жителей Южной Африки и только у 1,7% белого населения [77]. Сравнзгтельный анализ частот распределения -93T/G, 1У>\ N29fS, S4-47X it HindiII полиморфизмов гена ЛПЛ показал, что в африкшккой популяции частота Н-. N9 и -93G аллелей была также существенно выше таковой у европеоидов и азиатов (107|.
Таким образом, не смотря на положительный тон результатов большого числа исследований, указывающих на ассоциацию ID полнморфшма гена АГ1Ф и Hindi II полиморфизма гена ЛПЛ с уровнем фенотнпических продуктов указанных генов, высокий риск сердечнососудистых заболеваний у носителей неблагоприятных генотипов не всегда очевиден. В числе причин, лежащих в основе лого видите*, прежде всего, крайня* неоднородность анализируемых выборок по ряду ключевых характеристик текущего заболевания.
