Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Предикторы и возможности прогнозирования неблагоприятных исходов при остром коронарном синдроме: современное состояние проблемы. подходы к профилактике осложнений.21
1.1 Острый коронарный синдром и его исходы 21
1.2 Известные клинические предикторы неблагоприятных исходов при остром коронарном синдроме 22
1.3 Современные лабораторные маркеры в определении прогноза при остром коронарном синдроме 25
1.3.1 Прогностическое значение маркеров повреждения миокарда, дисфункции эндотелия и других лабораторных показателей в оценке риска осложнений при остром коронарном синдроме и в определении долгосрочного прогноза 25
1.3.2 Роль процессов воспаления и ремоделирования, и прогностическая значимость ассоциированных с ними лабораторных маркеров 28
1.3.3 Роль матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в развитии неблагоприятных исходов после перенесенного острого коронарного синдрома 32
1.4 Инструментальные исследования в определении прогноза при перенесенном остром коронарном синдроме39
1.4.1 Роль структурных и функциональных изменений в миокарде для оценки риска осложнений у пациентов, перенесших острый коронарный синдром .39
1.4.2 Оценка результатов отсроченного контрастирования при проведении магнитно-резонансной томографии сердца в определении риска неблагоприятных исходов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда .40
1.5 Использование прогностических шкал и моделей для определения прогноза при остром коронарном синдроме 42
1.6 Качество медицинской помощи при остром коронарном синдроме 44 CLASSГлава 2. Материалы и методы исследования .49CLASS
2.1 Критерии включения и исключения из исследования 50
2.2 Методы клинического исследования .52
2.3 Материалы и методы проведения экспертной оценки качества медицинской помощи при остром коронарном синдроме .60
2.4. Методы статистической обработки данных .62
Глава 3. Клиническая характеристика больных и анализ конечных точек исследования64
Глава 4. Предикторы и прогнозирование кардиальной смерти у больных с острым коронарным синдромом70
4.1 Влияние клинико-демографических факторов на развитие кардиальной смерти и анализ тактики ведения пациентов с острым коронарным синдромом 70
4.2 Роль воспаления и ремоделирования миокарда (по результатам оценки содержания биомаркеров) в развитии кардиальной смерти у больных, перенесших острый коронарный синдром 80
4.3 Значение объемных, размерных и функциональных характеристик левого желудочка для риска развития кардиальной смерти.89
4.4 Прогнозирование кардиальной смерти у больных, перенесших острый коронарный синдром 94
Глава 5. Предикторы и прогнозирование повторной острой ишемии миокарда у пациентов, перенесших острый коронарный синдром102
5.1 Вклад клинических предикторов в развитие повторной острой ишемии у пациентов, перенесших острый коронарный синдром .102
5.2 Результаты лабораторных исследований и прогностическое значение лабораторных предикторов .104
5.3 Иммунологические методы в оценке функциональной активности тромбоцитов у больных, перенесших острый коронарный синдром 107
5.4 Прогнозирование повторной острой ишемии миокарда у пациентов, перенесших острый коронарный синдром.111
5.5 Прогнозирование кардиальной смерти и повторной острой ишемии миокарда у пациентов, перенесших острый коронарный синдром .113
Глава 6. Предикторы и прогнозирование неблагоприятного течения ремоделирования левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда117
6.1 Прогностическая значимость лабораторных маркеров и морфофункциональных предикторов для развития неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования 117
6.2 Математическая модель прогнозирования постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка с учетом лабораторных показателей 131
6.3 Оценка эффективности предложенного способа прогнозирования
постинфарктного ремоделирования с учетом прогностического показателя ремоделирования 136
6.4 Морфофункциональные предикторы неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования140
6.4.1 Роль контрастных исследований в оценке риска неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования (по результатам магнитно-резонансной томографии сердца) 140
6.4.2 Вклад структурных и функциональных изменений в миокарде у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, в развитие неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования 161
6.4.3 Взаимосвязь между содержанием биомаркеров и показателями, характеризующими постинфарктное ремоделирование, по данным магнитно- резонансной томографии сердца с контрастированием .165
6.5 Алгоритм обследования больных, перенесших инфаркт миокарда, и стратификация пациентов по группам риска неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования .169
Глава 7. Возможности влияния на течение постинфарктного ремоделирования миокарда174
7.1 Влияние терапии омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами на течение постинфарктного ремоделирования .174
7.2 Тактика ведения больных, перенесших инфаркт миокарда, в соответствии с предложенной риск-стратификацией, и оценка ее эффективности 183
Глава 8. Роль качества медицинской помощи при остром коронарном синдроме, как фактора, влияющего на прогноз187
8.1 Качество медицинской помощи при остром коронарном синдроме .187
8.1.1 Анализ выполнения основных компонентов лечебно-диагностического процесса при остром коронарном синдроме 191
8.1.2 Оценка влияния управленческих решений и других мер, направленных на улучшение качества медицинской помощи при остром коронарном синдроме, при проведении повторной экспертизы .200
8.2 Оценка качества медицинской помощи на амбулаторном этапе .211
8.2.1 Анализ выполнения основных компонентов лечебно-диагностического процесса при перенесенном остром коронарном синдроме на амбулаторном этапе 211
8.2.2 Анализ состояния качества медицинской помощи на амбулаторном этапе больным, перенесшим острый коронарный синдром, после реализации мер, направленных на улучшение качества помощи .218
Заключение .223
Выводы .235
Практические рекомендации 238
Список сокращений и условных обозначений .240
Список литературы 245
- Инструментальные исследования в определении прогноза при перенесенном остром коронарном синдроме
- Значение объемных, размерных и функциональных характеристик левого желудочка для риска развития кардиальной смерти
- Прогнозирование повторной острой ишемии миокарда у пациентов, перенесших острый коронарный синдром
- Морфофункциональные предикторы неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Заболеваемость острыми формами ишемической болезни сердца (ИБС) и
смертность при них остается высокой во всех странах мира, несмотря на достижения в
области профилактики, ранней диагностики и внедрение высокотехнологичных
методов лечения острого коронарного синдрома (ОКС). В России ежегодно
регистрируется до 520000 случаев ОКС (Концевая А.В. и соавт., 2013). Заболеваемость
инфарктом миокарда (ИМ) с впервые установленным диагнозом в 2010 г. составила
133,6 случаев на 100000 населения, в 2011г. – 130,4 случаев на 100000 населения;
повторным ИМ – 25,5 и 25,2 на 100 000 населения соответственно (Заболеваемость
взрослого населения России в 2011 году. Статистические материалы). Из
диагностированных в 2009 г. 189228 случаев ИМ, более 68000 привели к смерти
пациентов (Клименков А., 2013). При ИМ госпитальная летальность в Российской
Федерации составляет в среднем 13,2%, что в два раза выше, чем в Европейских
странах (Клименков А., 2013). В России отмечается рост смертности от ИМ за 2000 –
2009 гг., увеличившейся с 52,3 до 55,9 случаев на 100000 популяции у мужчин и с 34,9
до 41,1 – у женщин, а экономический ущерб от ОКС за 2008-2009гг. превысил 70 млрд.
руб. в год (Концевая А.В. и соавт., 2013). Пациенты, перенесшие ОКС, относятся к
группе очень высокого кардиоваскулярного риска; у них имеется крайне высокая
вероятность кардиальной смерти (в том числе внезапной), развития повторных случаев
острой ишемии миокарда (ИМ или нестабильной стенокардии), других ранних и
поздних осложнений (Национальные рекомендации по кардиоваскулярной
профилактике, 2011; Go A.S. et al., 2013). На основании обобщенных данных, полученных в исследованиях FHS, ARIC и CHS Национального института сердца, легких и крови (США) и опубликованных в Отчете Американской ассоциации сердца в 2013 г., были сделаны выводы о том, что в течение первого года после ИМ в возрасте старше 45 лет умирает 19% мужчин и 26% женщин, а в возрасте старше 65 лет – 25% женщин и 30% мужчин. В то же время после перенесенного ИМ в течение 5 лет у 8% мужчин и 18% женщин в возрасте от 45 до 64 лет и более чем у 20% в возрасте старше 65 лет развивается хроническая сердечная недостаточность (ХСН) (Go A.S. et al., 2013).
Одним из краеугольных вопросов, лежащих в основе профилактики
кардиальной смерти и других осложнений при ОКС, является прогнозирование их
развития, уточнение роли новых предикторов, появление которых обусловлено
развитием медицинской науки. К числу известных предикторов летальности при ОКС
относятся следующие: старший возраст, гипотензия, острая левожелудочковая
недостаточность (ОЛЖН) (выше II класса по Killip), передняя локализация ИМ, ИМ в
анамнезе, тахикардия, гипергликемия, высокое содержание креатинина (Эрлих А.Д.,
2010; Каретникова В.Н. и соавт., 2012; Травникова Е.О. и соавт., 2012; Montalescot G.
et al., 2007; Steg Ph. G. et al., 2012). В последние годы для прогнозирования
неблагоприятных исходов у пациентов с ОКС широко используются шкалы GRACE,
TIMI и другие (Morrow D.A. et al., 2000; Fox K.A. et al., 2006; Tang E.W. et al., 2007;
Scherff F. еt al., 2011; D’Ascenzo F. еt al., 2012; Flores-Rios X. et al., 2013). В то же время
современные медицинские технологии дают основание для анализа значимости таких
новых предикторов неблагоприятных исходов при ОКС, как высокое содержание
матриксных металлопротеиназ, низкая концентрация их тканевых ингибиторов,
молекулярно-генетические факторы (Боева О.И., 2008; Dhillon O.S. et al., 2010; Els W.
еt al., 2013; Wang K.F. et al., 2013). Современные методы инструментальной
диагностики, в частности магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с контрастированием, позволяют оценить не только морфологические характеристики инфарктной зоны, но и реперфузионное повреждение миокарда у пациентов с ОКС, которые были подвергнуты чрескожным вмешательствам и/или перенесли тромболитическую терапию (Hombach V. et al., 2010; Marra M.P. et al., 2011; Lombardo A. et al., 2012). Исходя из этого, появляется возможность более раннего и точного прогнозирования кардиальной смерти, ранних и поздних осложнений у пациентов, перенесших ОКС.
Другим приоритетным направлением в оптимизации подходов к профилактике
неблагоприятных исходов у пациентов, перенесших ОКС, является улучшение
состояния качества медицинской помощи (КМП). В последние годы к этой проблеме
приковано внимание кардиологов, специалистов в области организации
здравоохранения. На европейских и российских кардиологических конгрессах широко обсуждаются вопросы логистики при ОКС, выделены индикаторы КМП при ОКС, особый акцент был сделан на аспекты фармакотерапии, реперфузионной стратегии и время оказания помощи (Национальные рекомендации по диагностике и лечению больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ, 2007; Steg Ph. G. et al., 2012). В то же время остаются нерешенными вопросы, связанные с КМП при ОКС в российских стационарах: состояние КМП, его индикаторы, дефекты оказания помощи и возможности оптимизации профилактики фатальных и нефатальных осложнений в результате улучшения КМП при ОКС.
Степень разработанности темы исследования
Вопросы прогнозирования кардиальной смерти и других осложнений, развивающихся у пациентов с ОКС всегда привлекали внимание исследователей и практикующих врачей в силу значимости этих осложнений для конкретного больного и общества в целом. За последние десятилетия произошел прорыв в подходах к прогнозированию неблагоприятных исходов при ОКС. В результате проведения крупных исследований, в том числе многоцентровых, регистров был разработан ряд прогностических шкал и моделей, которые дополняются с учетом включения новых предикторов неблагоприятных исходов (содержание натрийуретических пептидов, цистатина С, электролитов), что несомненно повышает точность прогноза при ОКС (Сайгитов Р.Т. и соавт., 2006; Харченко М.С. и соавт., 2012; Morrow D.A. et al., 2000; Sabatine M.S. et al., 2002; Eagle K.A. et al., 2004; Tang E.W. et al., 2007; Khan S.Q. et al., 2009; Subherwal S. et al., 2009; Mathews R. еt al., 2011; Manzano-Fernndez S. еt al., 2012; Lim P. et al., 2013). К сожалению, в большинстве исследований есть целый ряд недостатков. С одной стороны, в ряде случаев выборка больных, включенных в исследование, была ограничена клиническим исследованием (возрастом больных, использующимися методами диагностики или обследования, проводимым лечением). В значительную часть исследований, к сожалению, не были включены больные с первичным чрескожным вмешательством или составляли небольшую часть (Болдуева С.А. и соавт., 2007; Л.Л. Берштейн, 2010; Kelly D. еt al., 2008). С другой стороны, появились новые, малоизученные факторы, влияние которых на прогноз при ОКС окончательно не определено. Предыдущие исследования доказали бесспорную значимость для прогноза таких факторов, как возраст, повторные инфаркты миокарда, низкая фракция выброса левого желудочка (Шляхто Е.В. и соавт., 2002; Болдуева С.А. и соавт., 2008; Симулин В.Н. и соавт., 2009; Эрлих А.Д., 2010; Гарганеева А.А. и соавт., 2012; Хайрутдинова Г.М., 2013; Fox K.A. et al., 2006). Однако, прогноз
пациентов, не имеющих таких известных предикторов остается неопределенным и
часто крайне неблагоприятным. Одним из перспективных, но недостаточно изученных
направлений является анализ влияния на прогноз при ОКС содержания матриксных
металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов (наряду с другими предикторами).
Остается не ясным содержание каких металлопротеиназ и в каком соотношении с
ингибиторами играет наиболее важное значение в оценке прогноза, данные,
полученные в отечественных и зарубежных исследованиях весьма противоречивы
(Волков В.И. и соавт., 2006; Труфанов К.В. и соавт., 2012; Inokubo Y. et al., 2001; Kelly
D. еt al., 2008; Dhillon O.S. et al., 2010; Peeters W. еt al., 2011). Следует отметить, что в
некоторых исследованиях используется комбинированная конечная точка
(кардиальная смерть, повторные инфаркты миокарда, госпитализация в связи с
тяжелой сердечной недостаточностью) при анализе влияния матриксных
металлопротеиназ на прогноз (Kelly D. еt al., 2008). Не достаточно изучено влияние
содержания матриксных металлопротеиназ на течение постинфарктного
ремоделирования. Особенно, учитывая, что одной из важных причин развития ХСН
является перенесенный ИМ, а летальность и инвалидизация при ХСН достаточно
высоки (Берштейн Л.Л., Гришкин Ю.Н., 2010; Bello D. еt al., 2005; Roger V.L. et al.,
2011; Go A.S. et al., 2013). Весьма малочисленны исследования, касающиеся
возможностей фармакологического влияния на содержание матриксных
металлопротеиназ у больных, перенесших ОКС. Несмотря на известные виды действия
омега-3 полиненасыщенных жирных кислот у больных, перенесших инфаркт миокарда
(антиаритмический, противовоспалительный, антиагрегантное действие)
(Арболишвили Г.Н., 2008; Бурбелло А.Т., Гайковая Л.Б. 2009; Торшин И.Ю. и соавт.,
2011; Tavazzi L. et al., 2008;), до сих пор не ясно их влияние на течение
постинфарктного ремоделирования миокарда, что обуславливает необходимость
проведения исследований в этом направлении. Не определены сроки одного из
современных методов выявления морфофункциональных предикторов
неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования - магнитно-резонансной
томографии сердца с контрастированием, которая наряду с высокой
информативностью, является безопасным методом исследования, по сравнению с другими методами лучевой диагностики (Синицин В.Е. и соавт., 2007; Salerno M., Beller G.A., 2009; Tsai W.K. et al., 2010). Не достаточно изучены влияние характеристик инфарктной и периинфарктной зоны, микроваскулярной обструкции на развитие осложнений у пациентов, перенесших ИМ, подвергнутых чрескожным вмешательствам. Остается открытым вопрос какое сочетание факторов может наилучшим способом прогнозировать такие серьезные осложнения после перенесенного ОКС, как кардиальная смерть, повторная острая ишемия миокарда, неблагоприятное течение постинфарктного ремоделирования.
В последние годы широко обсуждаются вопросы качества медицинской помощи при ОКС. Целями регистров ОКС, в том числе российских, были краткосрочный и долгосрочный прогноз при ОКС, оценка подходов к лечению, выявление путей улучшения лечения ОКС (Эрлих А.Д., 2009; Провоторов В.М., Шевченко И.И., 2012; Ощепкова Е.В. и соавт., 2012; Гарганеева А.А. и соавт., 2013). В настоящее время широко используется система индикаторов качества, применяемая с целью улучшения исходов при ОКС, через улучшение состояния качества медицинской помощи на госпитальном этапе (Tu J.V. et al., 2008; De Vos M. et al., 2009). Однако, использующийся в большинстве случаев при проведении исследований индикаторный контроль качества медицинской помощи при всей своей актуальности и относительной
простоте, позволяет фиксировать невыполнение отдельных элементов лечебно-диагностического процесса, но не дает возможности анализировать их взаимосвязи, определять причинно-следственные связи между дефектами обследования и лечения, лечения и преемственности. Сегодня внимание кардиологов сосредоточено на выявлении новых и мониторинге известных критериев качества помощи, которые, являясь динамичной частью системы контроля состояния качества медицинской помощи, меняются по мере совершенствования тактики ведения больных ОКС, основанной на доказательной медицине. Таким образом, применение методов оценки качества медицинской помощи, позволяющих объединить достоинства методов индикаторного контроля и экспертных методов анализа, остается актуальным, особенно для российских стационаров. Важным направлением исследований в этом ключе является определение роли качества медицинской помощи, как фактора, определяющего прогноз при ОКС и не только на стационарном этапе. Так, остаются мало изученными роль качества медицинской помощи больным, перенесшим ОКС, осуществляемой амбулаторно и прежде всего для развития таких осложнений, как кардиальная смерть, повторная острая ишемия миокарда и прогрессирование сердечной недостаточности; возможности снижения числа осложнений за счет улучшения качества помощи больным на стационарном и амбулаторном этапах ее оказания.
Цель исследования
Выявление предикторов и прогнозирование кардиальной смерти, повторной
острой ишемии миокарда, неблагоприятного течения постинфарктного
ремоделирования у пациентов, перенесших острый коронарный синдром, и оптимизация подходов к их профилактике.
Задачи исследования
1. Проанализировать структуру и частоту осложнений (кардиальной смерти,
повторных острых коронарных синдромов, неблагоприятного течения
постинфарктного ремоделирования) у больных, перенесших острый коронарный
синдром, за время проспективного наблюдения в сроки от 1-го года до 4-х лет.
2. Оценить прогностическое значение содержания матриксных
металлопротеиназ (предшественника матриксной металлопротеиназы-1, матриксной
металлопротеиназы -2 и -9), тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 и
других биомаркеров, ассоциированных с процессами воспаления и ремоделирования
миокарда, у больных, перенесших острый коронарный синдром.
-
Проанализировать влияние морфологических и функциональных изменений миокарда (инфарктной и периинфарктной зоны, микроваскулярной обструкции, конечного систолического и диастолического объемов, фракции выброса левого желудочка) на развитие кардиальной смерти и неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования.
-
Обосновать способ прогнозирования неблагоприятных исходов у больных, перенесших острый коронарный синдром, создать алгоритм обследования и разработать методику стратификации по группам риска неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования.
-
Оценить возможности некоторых методов профилактики неблагоприятных исходов у пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ранней
реваскуляризации миокарда, лечения омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами).
-
Проанализировать состояние качества медицинской помощи при остром коронарном синдроме, осуществляемой в стационарах и после перенесенного острого коронарного синдрома – в поликлинических учреждениях; выявить индикаторы качества помощи, оценить влияние качества помощи на развитие ранних и поздних осложнений заболевания.
-
Оценить возможности оптимизации профилактики кардиальной смерти, повторной острой ишемии миокарда и неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования за счет улучшения качества медицинской помощи при остром коронарном синдроме.
Научная новизна
Определены подходы к прогнозированию развития осложнений при остром коронарном синдроме: кардиальной смерти, повторной острой ишемии миокарда, неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования левого желудочка.
Впервые в прогностическую модель развития неблагоприятных исходов у больных, перенесших острый коронарный синдром, включено содержание матриксных металлопротеиназ и их ингибитора (которые являются независимыми предикторами), наряду с другими биомаркерами, клиническими и морфофункциональными предикторами, что повышает точность прогноза их развития.
Впервые проведено раннее прогнозирование прогрессирования
постинфарктного ремоделирования, развивающегося в сроки до 3-х месяцев после инфаркта миокарда и определен характер течения ремоделирования в зависимости от содержания матриксных металлопротеиназ и их тканевого ингибитора.
Впервые показано влияние омега-3 полиненасыщенных жирных кислот на содержание матриксных металлопротеиназ и их ингибитора и уточнено влияние ранней реваскуляризации на спасение миокарда периинфарктной зоны при остром коронарном синдроме.
Уточнена роль качества медицинской помощи в развитии осложнений у пациентов, перенесших острый коронарный синдром, и обоснована значимость качества медицинской помощи, как фактора, влияющего на риск развития тяжелой сердечной недостаточности.
Определены временные индикаторы качества медицинской помощи при остром коронарном синдроме и проанализировано их изменение в динамике.
Уточнены меры, направленные на улучшение состояния качества медицинской помощи, на стационарном и амбулаторном этапах ее оказания, в целях снижения числа осложнений при перенесенном остром коронарном синдроме.
Теоретическая и практическая значимость работы
Определена прогностическая значимость предикторов кардиальной смерти, повторной острой ишемии миокарда и неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования у пациентов, перенесших острый коронарный синдром.
Разработана стратификация по группам риска неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования сердца, основанная на комплексной оценке морфофункциональных изменений при инфаркте миокарда, степени активации воспалительной реакции, равновесия в системе синтеза и деградации коллагена в
экстрацеллюлярном матриксе миокарда и клинической картины в остром периоде заболевания.
Предложена тактика обследования и лечения пациентов различных групп риска, что приводит к замедлению развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (утверждены методические рекомендации «Стратификация по группам риска развития и прогрессирования постинфарктного ремоделирования миокарда и тактика ведения больных» Санкт-Петербург, 2013г.).
Определены типичные врачебные ошибки на современном этапе оказания помощи при остром коронарном синдроме и даны рекомендации по их предупреждению.
Определены временные индикаторы качества медицинской помощи при остром коронарном синдроме на современном этапе.
Методология и методы исследования
Диссертационная работа выполнена по двум направлениям: проспективное наблюдение за больными, перенесшими ОКС, и экспертная оценка качества медицинской помощи (КМП) при ОКС.
Первое направление – клиническое, включающее результаты проспективного наблюдения за 493 пациентами с ОКС (в сроки от 1-го года до 4-х лет).
При проведении проспективного исследования в качестве конечных точек были
выбраны развитие повторной острой ишемии миокарда (нестабильной стенокардии
или повторного инфаркта миокарда), все случаи смерти, кардиальная смерть (включая
внезапную кардиальную смерть), госпитализация в связи с декомпенсацией сердечной
недостаточности. У больных, перенесших ИМ, анализировали течение
постинфарктного ремоделирования.
В работе использованы методы исследования адекватные поставленным
задачам. Методы обследования больных включали: общеклиническое, лабораторное
исследование (включая исследование содержания предшественника матриксной
металлопротеиназы-1, матриксной металлопротеиназы-2 и -9, тканевого ингибитора
матриксных металлопротеиназ-1, высокочувствительного С-реактивного белка, N-
терминального предшественника мозгового натрийуретического пептида на 3-4 сутки
заболевания и через 3 месяца), ЭКГ в динамике, суточное мониторирование ЭКГ,
эхокардиографию (ЭхоКГ) по стандартному протоколу, селективную
коронароангиографию (КАГ). МРТ сердца выполняли 66 пациентам с ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST) на 9-11 сутки ИМ, и в динамике через 3 месяца. Лабораторные исследования выполняли при участии сотрудников центральной клинико-диагностической лаборатории клиники им. Петра Великого (зав. лабораторией д.м.н., Гайковая Л.Б.); МРТ сердца – при участии к.м.н., доцента Митрофанова Н.А., инструментальные исследования – при участии сотрудников лаборатории функциональной диагностики (зав. лабораторией – Кечерукова А.В.), ассистентов кафедры факультетской и госпитальной терапии – Нестеровой Н.Н., Морозовой А.М., сотрудников рентгенохирургического отделения больницы им. Петра Великого (зав. отделением – Качанов И.Н.).
Второе направление – экспертная оценка состояния КМП пациентам, госпитализированным в связи с ОКС в стационары г. Санкт-Петербурга (стационарный этап – 403 случая), а также пациентам, перенесшим ОКС (амбулаторный этап – 294 случая). Метод исследования - автоматизированная технология экспертизы качества медицинской помощи (свидетельство РосАПО №
960494 от 21.11.1996г), АТЭКМП версия 4,0. Организация и проведение исследования осуществлялись в соответствии с «Методическими рекомендациями о порядке проведения экспертизы КМП в медицинских учреждениях Санкт-Петербурга» (приложение к распоряжению Комитета по здравоохранению г. Санкт-Петербурга от 04.10.2007 N 507-р). Экспертиза КМП при ОКС проводилась при участии сотрудников кафедры организации здравоохранения и управления качеством медицинской помощи СЗГМУ им. И.И. Мечникова, в том числе в рамках городской тематической экспертизы при ОКС (зав. кафедрой – д.м.н., профессор Михайлов С.М.).
При обработке результатов, полученных в исследовании, использовали методы
параметрической и непараметрической статистики; однофакторного и
многофакторного (дискриминантного и регрессионного анализов). Для уточнения прогностического значения полученных показателей использовали логистическую регрессию, экспоненциальную регрессию с учетом выживаемости больных, дискриминантный анализ и ROC-анализ. Анализ выживания осуществляли с помощью метода Каплана-Мейера с построением кривых выживаемости (с анализом точных интервалов до времени наступления исхода в каждом случае наблюдения). За критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы принимали p равное 0,05.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Острый коронарный синдром характеризуется повышением содержания биомаркеров, ассоциированных как с нестабильностью атеросклеротической бляшки, так и с системным воспалением при развитии повреждения кардиомиоцитов и возникновением их дисфункции (матриксные металлопротеиназы, высокочувствительный С-реактивный белок, интерлейкин-6, N-терминальный предшественник мозгового натрийуретического пептида), уровень которых отражает риск развития ранних и поздних осложнений у пациентов, перенесших острый коронарный синдром.
-
Высокое содержание матриксных металлопротеиназ в сыворотке крови пациентов, перенесших острый коронарный синдром, наряду с дисбалансом в системе «матриксные протеиназы – тканевой ингибитор металлопротеиназ», являются независимыми предикторами кардиальной смерти, развития повторной острой ишемии миокарда (матриксная металлопротеиназа-2) и неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования (предшественник матриксной металлопротеиназы-1, матриксная металлопротеиназа-9).
-
Предикторами неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования миокарда у пациентов с инфарктом миокарда наряду с повышенным содержанием биомаркеров являются: большой индекс массы пораженного миокарда, наличие зоны микроваскулярной обструкции, увеличение индекса конечного систолического объема левого желудочка, а также тяжесть сердечной недостаточности по Killip выше II класса в первые сутки инфаркта миокарда, многососудистое поражение коронарных артерий, поздняя реваскуляризация миокарда.
-
Восстановление баланса в системе матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов на фоне приема омега-3 полиненасыщенных жирных кислот сопровождается торможением процессов ремоделирования. Это определяет целесообразность использования омега-3 полиненасыщенных жирных кислот у больных, перенесших острый коронарный синдром, с высоким содержанием матриксной металлопротеиназы-9 в сыворотке крови.
-
Ранняя реваскуляризация миокарда при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST способствует спасению жизнеспособного миокарда пограничной
периинфарктной зоны и предотвращает развитие неблагоприятного течения
постинфарктного ремоделирования миокарда.
-
Ненадлежащее качество медицинской помощи является самостоятельным фактором, негативно влияющим на прогноз больных, перенесших острый коронарный синдром. В динамике прослеживается изменение рисков, структуры и следствий врачебных ошибок при остром коронарном синдроме (наблюдается увеличение процента ошибок лечения, как фармакотерапии, так и связанных с эндоваскулярными вмешательствами), что определяет необходимость непрерывного мониторинга качества медицинской помощи и выбора мер, направленных на его улучшение.
-
Улучшение состояния качества медицинской помощи при остром коронарном синдроме является одним из механизмов, реализующих снижение риска развития тяжелой сердечной недостаточности.
Степень достоверности и апробация результатов
Диссертационная работа выполнена с включением 493 больных, поступивших в клинику кардиологии больницы им. Петра Великого с диагнозом госпитализации – ОКС. В подисследование по выявлению предикторов неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования по данным магнитно-резонансной томографии сердца включено 66 пациентов с инфарктом миокарда. Рандомизированное исследование влияния терапии омега-3 полиненасыщенных жирных кислот на течение постинфарктного ремоделирования включает 112 пациентов. Для оценки эффективности, разработанных способа прогнозирования течения постинфарктного ремоделирования и тактики ведения больных, перенесших ОКС, в исследование включены 2 контрольных группы по 75 человек. В рамках второго направления работы проведена оценка качества медицинской помощи 697 пациентам, перенесшим ОКС, в лечебно-профилактических учреждениях г. Санкт-Петербурга: из них 403 случая – стационарный этап, 294 случая –амбулаторный этап.
В работе использованы современные методы диагностики и прогнозирования при ОКС, включая клинические, инструментальные (ЭКГ, ЭхоКГ, КАГ), лабораторные (определение содержания КФК-МВ, тропонина Т, высокочувствительного С реактивного белка (вч-СРБ), интерлейкина-6 (Il-6) и маркеров ремоделирования миокарда (N-терминального предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), матриксной металлопротеиназы-2 (ММР-2), матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), предшественника матриксной металлопротеиназы-1 (proMMP-1), тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 (TIMP-1). Исследования содержания матриксных меаллопротеиназ (ММР) и их тканевого ингибитора проводились с использованием высоко стандартизированных методов иммуноферментного анализа.
Выводы и практические рекомендации основаны на результатах статистического анализа. Для обоснования способа прогнозирования кардиальной смерти и повторных ОКС применены методы анализа выживаемости. Для обоснования способа прогнозирования неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования применена логит-регрессионная модель. Для определения оптимального порога отсечения (прогностических значений) биомаркеров использован ROC-анализ.
Результаты проведенного исследования были представлены на всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современная кардиология: наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007); II конгрессе международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (Москва, 2010); XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); Российском национальном конгрессе кардиологов и конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2011); конгрессе европейского
кардиологического общества по сердечной недостаточности – Heart Failure Congress 2012 (Сербия, 2012); II европейском конгрессе по клинической химии и лабораторной медицине (Хорватия, 2012); Всероссийском совещании «Актуальные вопросы клинической фармакологии и лекарственного обеспечения» (Санкт-Петербург, 2012); конгрессе европейского кардиологического общества «Frontiers in CardioVascular Biology” (Великобритания, 2012); научно-практической конференции “Новые технологии оказания специализированной медицинской помощи в многопрофильном стационаре” (Санкт – Петербург, 2012); 22-ом европейском совещании «Hypertension and Cardiovascular Protection» (Великобритания, 2012); Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2013); международном VI Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2013); XX европейском конгрессе клинической химии и лабораторной медицины (Италия, 2013); XLV конгрессе общества клинической биохимии и клинической молекулярной биологии Италии (Италия, 2013), XIII конгрессе «Сердечная недостаточность, 2013».
Результаты работы внедрены в клиническую практику отделения кардиологии для
лечения больных инфарктом миокарда клиник ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова
Минздрава России, инфарктного отделения городской больницы Святой
преподобномученицы Елизаветы г. Санкт-Петербурга, СПб ГБУЗ поликлиника № 54, материалы работы используются в учебном процессе кафедры факультетской и госпитальной терапии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России.
Инструментальные исследования в определении прогноза при перенесенном остром коронарном синдроме
Структурные изменения в миокарде ЛЖ, развивающиеся в ответ на повреждение миокарда в виде ремоделирования, ассоциированы с ближайшим и отдаленным прогнозом [203]. В исследованиях, проведенных Westaby S. и соавторов было доказано, что у пациентов, перенесших ИМ, при развитии ишемической кардиомиопатии, трехлетняя летальность связана с систолической дисфункцией ЛЖ (при снижении ФВ менее 43% смертность составила 38%). Снижение сократительной функции миокарда обусловлено, c одной стороны, потерей части жизнеспособных КМЦ, а с другой – прогрессирующей экспансией и дилатацией миокарда, перерастяжением в области рубца [190, 256]. White H.D., и соавторы проанализировали прогностическую значимость увеличения КСО, КДО и снижения ФВ ЛЖ, и степень поражения коронарного русла по результатам коронарной ангиографии (КАГ) у 600 пациентов, перенесших ИМ, и выявили, что наиболее важным предиктором в отношении развития неблагоприятного исхода был повышенный КСО ЛЖ [302]. В исследовании Mistry N. и соавторов в качестве лучшего предиктора низкой ФВ была определена общая продольная деформация ЛЖ [193].
В работе Белова Ю.В. и соавторов было показано, что «пороговая» величина КДО при превышении которой компенсаторное увеличение объема ЛЖ переходит в дезадаптивную фазу составляет 182,7±3,28 мл [11]. Westaby S. в своих работах показал, что увеличение иКСО ЛЖ более 60мл/м2 приводит к повышению риска смерти у пациентов, перенесших ИМ, на 33% в течение 1 года [433]. В исследовании GISSI-III было доказано, что увеличение иКДР ЛЖ более 60 мм/м2 ассоциировалось с повышением летальности и частоты развития ХСН [351]. В работе Михайловой И.Е. получены результаты, свидетельствующие о том, что самыми ранними и устойчивыми гемодинамическими факторами риска развития ХСН в постинфарктном периоде были снижение ударного индекса и увеличение КСО ЛЖ в остром периоде ИМ [119]. Диастолическая дисфункция при отсутствии таких явных факторов риска неблагоприятного прогноза, как повышение КДО и КСО, снижение ФВ ЛЖ, также имеет прогностическое значение для развития ремоделирования и смерти [120, 236]. В работе Пракопчик И.В. было показано, что пациенты, с концентрической гипертрофией и ЭКГ-признаками ишемии миокарда по результатам стресс-теста имеют высокий риск развития ХСН [110]. К прогностически неблагоприятным факторам относятся не только объемные и размерные показатели, характеризующие ЛЖ, но и объем левого предсердия [364].
В настоящее время для оценки состояния миокарда при ИБС, в том числе после ОКС, используются различные методы лучевой диагностики. Возможности этих методов в отношении выявления нарушений перфузии и метаболизма, зон ишемического повреждения и участков нежизнеспособного миокарда, систолической и диастолической дисфункции миокарда достаточно высоки [194, 309, 419]. К достоинствам МРТ сердца при сравнении с другими методами относятся: неинвазивность, отсутствие лучевой нагрузки, высокое разрешение, отсутствие артефактов от соседних структур, возможность одновременного исследования морфологии, функции и перфузии миокарда [155, 156, 214, 378, 419, 422]. Оценка чувствительности и специфичности при оценке перфузии миокарда при проведении однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) составляет 87% и 73% соответственно, позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) – 85% и 87%, ЭхоКГ с контрастированием – 82% и 80%, МРТ – 91% и 81% соответственно [266, 383, 419]. Проведение контрастных исследований существенно расширило диагностические возможности МРТ при ОКС, проведение которой безопасно у пациентов, подвергнутых ЧКВ [8, 141, 225, 359]. Парамагнитные низкомолекулярные контрастные средства имеют внеклеточный характер распределения. Накопление их в некротической или рубцовой ткани происходит в результате увеличения в этих зонах относительного объема внеклеточного пространства при нарушении целостности мембраны КМЦ и замедлении накопления и вымывания гадолиния из-за изменения свойств рубцовой ткани [155, 337]. Значимым предиктором кардиальной смерти является размер очага гиперусиления магнитно-резонансного (МР)- сигнала. Риск смерти существенно увеличивается, если феномен «позднего усиления гадолинием» определяется в зоне, составляющей более 5% миокарда ЛЖ [357, 406]. Среди пациентов с сохраненной ФВ при количестве сегментов с гиперусилением МР-сигнала больше 4-х, выживаемость была хуже [367]. В то же время исследование в ранние сроки (менее 1 недели после ИМ) позднего усиления гадолинием не отражает размер фиброза в миокарде в последующем [241]. Результаты проведенных исследований показали, что данный феномен является сильным и независимым предиктором смертности даже при наличии известных прогностических факторов [357]. Большой объем пораженного миокарда, ассоциирован с высоким риском развития ЖНР [287]. Важное значение для прогноза при ИМ имеет характеристика периинфарктной зоны, которая представляет собой чередование жизнеспособных и нежизнеспособных кардиомиоцитов [207]. Так была продемонстрирована зависимость между размером периинфарктной зоны и риском смерти у пациентов, перенесших ИМ [210]. В исследовании Olimulder M.A. и соавторов в качестве наилучшего предиктора развития неблагоприятного ремоделирования была предложена периинфарктная зона [375]. В исследованиях, включавших, к сожалению, небольшое число пациентов, получены данные о корреляции между размерами миокарда, вовлеченного в «зону риска» и содержанием ММР-9 [292]. Так же одним из предикторов неблагоприятного прогноза у пациентов, перенесших ОКС, является наличие микроваскулярной обструкции (МВО), что по сути, отражает реперфузионное повреждение миокарда [73, 204, 276, 295, 324]. Это послужило основанием для поиска способов защиты от реперфузионного повреждения миокарда [331, 336].
ОКС характеризуется высокой летальностью и большим числом осложнений, развивающихся как в первые часы и дни, так и на постгоспитальном периоде [208, 268, 409]. С целью прогнозирования осложнений у пациентов с ОКС было создано много прогностических шкал и математических моделей [74, 81, 153, 266, 410]. Однако с учетом появления новых и более точных методов диагностики, изменения подходов к лечению больных, появляются и новые возможности прогнозирования неблагоприятных исходов при ОКС. Наиболее адекватными для прогнозирования исходов при ОКС являются шкалы GRACE, TIMI, PREDICT, GISSI, GUSTO-I и некоторые другие. Большой точностью в определении прогноза при ОКС является шкала GRACE [70, 414]. В данной шкале учитываются возраст пациента, ЧСС, наличие ОЛЖН при поступлении, содержание креатинина, наличие элевации ST, повышение кардиоспецифичных ферментов, и данная шкала подходит для прогнозирования смерти и смерти ии ИМ в срок до 6 месяцев [352, 414]. Регистр ОКС GRACE был запущен в 1999г., за истекший период появились новые данные о влиянии на прогноз различных факторов, в том числе генетической предрасположенности [183, 290]. Сравнение предсказательной способности шкал GRACE, TIMI и HFA/CS-ANZ (Фонд сердца и кардиологические общества Австралии и Новой Зеландии) показало, что все три шкалы обладают одинаковой ценностью в отношении выявления риска кардиальной смерти, повторных ОКС [223]. Выявление новых предикторов неблагоприятных исходов (в связи с ростом диагностических возможностей) предопределяет создание новых прогностических моделей и шкал, а также совершенствование имеющихся за счет введения новых переменных в модели. Так в работах Харченко М.С. и соавторов, а также Manzano-Fernandez S. и соавторов было показано, что добавление уровня цистатина С к подсчету баллов по шкале GRACE повышает точность прогноза в отношении риска кровотечений у больных ОКС и летальности [46, 426]. Кроме того, ряд предикторов шкалы GRACE входит и в шкалу CRUSADE, которая определяет риск кровотечений у пациентов с НС, что объясняет необходимость уточнения прогноза за счет введения новых предикторов и построения модели риска смерти в результате повторных тромбозов коронарных артерий, повторных эпизодов острой ишемии миокарда. В модели, предложенной Сайгитовым Р.Т. и соавторами для прогнозирования исходов при ОКС (одновременно с подъемом и без подъема сегмента ST), для мужчин в качестве предикторов летальности были значимы пожилой возраст, ранее перенесенные ИМ, случаи инсульта и хронические неспецифические заболевания легких в анамнезе, тахикардия более 110 в минуту, депрессия ST, патологический зубец Q в нижних отведениях, уровень гематокрита менее 40%, содержание калия более 4,0 ммоль/л, а для женщин, наряду с возрастом, хронические заболевания почек в анамнезе, тахикардия более 100 уд/мин, содержание калия более 4,6 ммоль/л, эритропения, а также сочетание гипергликемии (более 6,0ммоль/л) и гиперкреатинемии (более 110 мкмоль/л) [117]. Для оценки риска больших кровотечений у пациентов с ОКС, подвергнутых ЧКВ наиболее часто используются шкалы CRUSADE (при ОКСбпST), ACUITY 44 HORIZONS (ACUITY при ОКСбпST и HORIZONS при ОКСпST) и ACTION Registry-GWTG (при ОКСбпST и ACTION Registry-GWTG при ОКСпST) [198, 234, 291]. Сравнительное исследование показало, что модели CRUSADE и ACTION имеют большую предсказательную способность для оценки риска кровотечений, что объясняется использованием более широкого спектра переменных в модели риска [222]. В последнее десятилетие широко обсуждалась роль сниженной вариабельности сердечного ритма у пациентов, перенесших ИМ, как независимого предиктора кардиальной смерти, в том числе внезапной [68, 93]. Были предложены модели прогнозирования появления стенокардии у больных, перенесших ИМ [69].
Значение объемных, размерных и функциональных характеристик левого желудочка для риска развития кардиальной смерти
В нашей работе мы провели сравнение следующих ЭхоКГ-показателей на 5-7 сутки госпитализации в группах пациентов выживших и умерших после выписки из стационара: толщины межжелудочковой перегородки (МЖП), задней стенки (ЗС), индекса относительной толщины стенок (иОТС) ЛЖ, индекса массы миокарда (иММ), индекса левого предсердия (иЛП), соотношение скоростей трансмитрального потока (Ve/Va), иКДО, иКСО, иКДР ЛЖ, частота диастолической дисфункции (ДД) (таблица 23). Следующие размерные и объемные показатели: иКДР, иКСО, иКДО, ФВ ЛЖ на 5-7 сутки – существенно не различались при сравнении между группами выживших и умерших пациентов, в отличие от результатов, полученных в исследовании Я.Б. Ховаевой и соавторов [125].
В группе умерших пациентов определялась исходно были более высокие значения толщины МЖП и иОТС, иЛП, чем у выживших (16,0 (14,2; 17,2) мм, 0,56±0,11 и 22,77±3,67 мм/м2 и 12,0 (10,0; 14,0) мм, 0,43±0,09, 20,68±2,23 мм соответственно) а так же иММ (159,59 (101,23; 176,24) гр/м2 и 116,03 (98,00; 140,74) гр/м2 соответственно, р=0,008). Данные изменения свидетельствуют о наличии гипертрофии ЛЖ у умерших пациентов. Гипертрофия ЛЖ, которая развивается в ходе структурной перестройки, изменений гемодинамики и метаболизма в миокарде, имеет большое значение с точки зрения запуска аритмий, в том числе фатальных [2, 299]. Известно, что ГЛЖ развивается не только при АГ, но и в процессе постинфарктного ремоделирования, приводя к изменениям электрофизиологических свойств миокарда, что потенцирует запуск фатальных ЖНР [121, 365]. Согласно результатам, полученным в исследованиях Болдуевой С.А. и соавторов, при гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) у пациентов, перенесших ИМ, чаще выявляются поздние потенциалы желудочков, снижение вариабельности сердечного ритма, желудочковая экстрасистолия, что повидимому свидетельствует о наличии у этих пациентов аритмогенного субстрата и триггерных механизмов ЖНР [93, 121]. В работах многих авторов была подтверждена ценность определения объемных и размерных показателей ЛЖ, а также функции ЛЖ (в том числе нарушений локальной сократимости ЛЖ) для осуществления прогнозирования исходов у пациентов, перенесших ОКС, в частности ИМ [39, 132]. Было показано, что одним из наиболее мощных предикторов кардиальной смерти является иКСО ЛЖ и отношение периинфарктной зоны к рубцовой (по данным МРТ сердца) [238]. В нашем исследовании ДД по данным ЭхоКГ выявлена у большинства пациентов, перенесших ОКС, и практически у всех пациентов, перенесших ИМ, что соответствует данным литературы [63, 169]. В развитии подобных структурных изменений велика роль активации ММР, происходящая у больных, перенесших ОКС, в частности ИМ. Активация ММР приводит к дезорганизации фибриллярных белков, которые связывают пучки миоцитов и обеспечивают их структурную целостность и жесткость миокарда. Нарастание активации ММР приводит к нарушению структуры ЭЦМ, «соскальзыванию» пучков кардиомиоцитов или отдельных миоцитов и прогрессирующему истончению стенки ЛЖ, что способствует прогрессированию нарушений геометрии и функции ЛЖ [66, 310]. При проведении корреляционного анализа с использованием коэффициента Спирмена были выявлены взаимосвязи между содержанием лабораторных маркеров в сыворотке крови у пациентов, перенесших ОКС, на 3-4 сутки заболевания и структурно-функциональными изменениями в миокарде ЛЖ (таблица 24).
Была выявлена прямая корреляционная зависимость между содержанием NT-proBNP, вч-СРБ и иКСО ЛЖ (R=0,26 и R=0,23 соответственно), иЛП (R=0,34 и R=0,24 соответственно) и иКДР (R=0,24 и R=0,24 соответственно) по данным ЭхоКГ. Кроме того, выявлена обратная корреляционная зависимость между содержанием NT-proBNP, вч-СРБ и ФВ ЛЖ (R=-0,32). Выявлена слабая прямая корреляция (статистически значимая) между содержанием Il-6 и иММ (R=0,18), иКСО ЛЖ (R=0,18), иКДР (R=0,20) и обратная с ФВ (R=-0,17). Проведенный анализ корреляционной зависимости между содержанием ММР, TIMP-1 и ЭхоКГ-параметрами ЛЖ показал наличие прямой корреляционной зависимости между содержанием ММР-9 и иКСО (R=0,44), иКДО (R=0,27), иКДР (R=0,27) и обратной зависимости между содержанием ММР-9 и ФВ ЛЖ (R=-0,51) (таблица 25).
Прогнозирование повторной острой ишемии миокарда у пациентов, перенесших острый коронарный синдром
Для оценки вклада предикторов повторной острой ишемии миокарда (ИМ, НС) нами был проведен экспоненциальный регрессионный анализ зависимости продолжительности времени до наступления повторной острой ишемии миокарда 12
у пациентов от изучаемых факторов (2= 45,8101, df = 7, p =0 ,00001) (таблица 36). В данном случае при проведении регрессионного анализа были учтены случаи ранней постинфарктной стеногкардии (11 пациентов) и повторные ОКС, развившиеся у пациентов после выписки из стационара (24 пациента). В порядке убывания значимости предикторы распределились следующим образом: возраст, содержание TIMP-1, перенесенный ОКСбпST, содержание ММР-2, многососудистый характер поражения коронарных артерий, перенесенное ЧКВ, содержание вч-СРБ. Учитывая невысокую значимость содержания Il-6 для прогноза повторной острой ишемии миокарда, данный лабораторный показатель из последующего математического анализа был исключен.
Математическое уравнение функции интенсивности риска наступления повторной острой ишемии миокарда (Бповт.ОКС) у пациентов, перенесших ОКС следующее (5):
(5) Fповт. ОКС =ехр (3,4 - 0,15В + 0,09 ЧКВ - 0,09ОКСбпST - 0,29МСП -- 0,001 вч-СРБ - 0,006ММР2 + 0,005Т1МР-1) где В - возраст старше 65 лет; МСП - многососудистое поражение;
Подводя итог, необходимо подчеркнуть, что с одной стороны есть факторы, играющие важную роль в развитии повторных ОКС: возраст старше 65 лет, перенесенный ОКСбпST, высокое содержание ММР-2, вч-СРБ, многососудистое поражение коронарных артерий. Повышение концентраций ММР-2 и вч-СРБ ассоциировано с нестабильностью атеросклеротической бляшки и системным воспалением, что оказывает триггерное действие в отношении развития повторных ОКС. Данный факт скорее всего обусловлен тем, что ММР (в частности ММР-2) разрушают коллаген IV типа, который содержится в базальной мембране артерий, и кроме того участвуют в деструкции коллагена I типа, находящегося в покрышке атеросклеротической бляшки [316, 340]. С другой стороны, есть факторы, такие как выполненное ЧКВ и адекватное повышение содержания TIMP-1 сдерживающие развитие повторных ОКС.
Факторы риска кардиальной смерти и повторной острой ишемии миокарда у пациентов, включенных в наше исследование были во многом схожи. Так к предикторам неблагоприятных исходов (КС и повторных ОКС) относились следующие: возраст старше 65 лет, многососудистое поражение коронарных артерий. высокое содержание ММР-2. Другие факторы имели больший вес для риска или КС, или повторной острой ишемии миокарда. Различие в комбинации предикторов по всей видимости можно объяснить различиями в патогенетических механизмов этих осложнений. По данным патологоанатомических протоколов причинами кардиальной смерти после выписки из стационара были следующие: у 5 пациентов причиной смерти была ОЛЖН (в 4 случаях в связи с развитием повторного ИМ; в 1 - на фоне декомпенсированной ХСН); у 8 больных смерть была внезапной (в 4 случаях определены патоморфологические и гистохимические признаки ИМ). Повторные ИМ или НС, после перенесенного 1 14 ОКС, за время проспективного наблюдения развились у 24 пациентов: у 10 больных, перенесших Q-ИМ, у 8 - с не Q-ИМ и у 6 – с НС.
Для оценки значимости предикторов кардиальной смерти и повторной острой ишемии миокарда нами был проведен анализ выживаемости. Распределение продолжительности времени до наступления конечной точки (повторный ОКС или кардиальная смерть) носило экспоненциальный характер, следовательно, мы использовали метод экспоненциальной регрессии зависимости продолжительности времени до наступления неблагоприятного исхода у пациентов от изучаемых факторов (2= 45,53, df = 8, p =0,0001) (таблица 37).
В математическую модель вошли следующие предикторы: возраст, ОЛЖН выше II класса по Killip, ИМ в анамнезе, многососудистое поражение коронарных артерий, содержание ММР-2, TIMP-1, NT-proBNP. Некоторые известные прогностические факторы (высокое содержание креатинина, ФВ ЛЖ) не вошли в нашу прогностическую модель в связи с выбранными критериями исключения или в связи с корреляциями между изучаемыми предикторами (NT-proBNP и ЭхоКГ параметры).
Морфофункциональные предикторы неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования
В данное подисследование было включено 66 пациентов с ИМпST (50 мужчин и 12 женщин, средний возраст составил 55,92 ± 9,38 лет). Дополнительными критериями исключения из исследования были следующие: высокий класс СН; наличие искусственных водителей ритма и металлических имплантов; хроническая болезнь почек (при снижении скорости клубочковой фильтрации 60 мл/мин/1,73 м2 и менее); клаустрофобия. Из исследования выбыли 4 пациента: 2 умерли и 2 пациента отказались от повторного обследования. Завершили исследование 62 пациента. Всем пациентам с целью оценки степени и множественности поражения коронарных артерий была проведена диагностическая селективная КАГ. На 7–8-е сутки и через 3 месяца после ИМ всем пациентам выполнено суточное мониторирование ЭКГ. Всем больным на 9– 11-е сутки ИМ и через 3 месяца от начала заболевания была выполнена МРТ сердца на сверхпроводящем магнитно-резонансном томографе Signa EXCITE HD (GE) напряжением поля 1,5 Тл, с использованием гадолиний-содержащего контрастного вещества. 41
У пациентов, включенных в данное подисследование, из факторов риска ИБС наиболее часто встречались АГ (83,9%), курение (67,7%), отягощенная наследственность (64,5%). У 6 пациентов (9,7%) был диагностирован СД, стенокардия напряжения ранее была верифицирована у 16 (25,8%) пациентов. У 38 (61,3%) пациентов была выявлена нижняя и нижнебоковая локализация ИМ. У 54 (87,1%) пациентов сформировался Q-ИМ (таблица 53).
Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от сроков реваскуляризации миокарда: 1 группа (24 пациента) – реваскуляризация (тромболизис, первичное или спасительное ЧКВ – ангиопластика и стентирование) выполнена в первые 2 ч; 2 группа (11 пациентов) – реваскуляризация выполнена в срок от 2 часов до 12 часов (6 пациентам в срок 2 6 часов и 5 пациентам в срок 6-12 часов); 3 группа (27 пациентов) – ЧКВ выполнено позднее, чем через 12 ч (в связи с поздней госпитализацией).
При сравнении показателей, характеризующих размеры (иКДР и иКСР), объемы (иКДО, иКСО) и функцию (ФВ) ЛЖ различий между группами исходно и через 3 месяца наблюдения получено не было (таблица 54).
Однако, при проведении попарного сравнения показателей (исходно – через 3 месяца) в каждой из групп было выявлено, что только в 1 группе происходило уменьшение иКДО (с 64,32 (49,45; 76,80) мл/м2 до 61,62 (49,28; 69,26) мл/м2) и иДМ ЛЖ (с 68,59 (62,32; 79,36) г/м2 до 61,46 (58,52; 74,52) г/м2). Следует отметить, что в некоторых работах также были получены данные, подтверждающие влияние сроков реваскуляризации на размерные и объемные показатели ЛЖ [33, 82, 126]. У всех больных ИМпST через 3 месяца по сравнению с исходными данными существенно уменьшились индекс массы пораженного миокарда (иМПМ) (с 8,73 (6,45; 15,78) до 8,32 (4,12; 14,63) г/м2; p = 0,002); процент массы пораженного миокарда (% МПМ) (с 12,5 (9; 23) до 11,75 (6,75; 23) %; p = 0,02) (таблица 55).
Подобные изменения описаны в работе Pokorney S.D. и соавторов, по всей видимости они обусловлены исчезновением отека миокарда, который характерен для острого периода ИМ, процессами заживления и формированием рубцовой ткани [286]. При ИМ отек миокарда является следствием изначальной длительной 44 ишемии, затем некроза, а также реперфузии на поздней стадии ишемического повреждения, которые приводят к увеличению содержания воды внутри клетки, а затем и во внеклеточном пространстве [250]. Полное исчезновение отека в миокарде после ИМ происходит в среднем через 5 нед. Однако известно, что при ИМпST отек может сохраняться от 1 до 6 недель и даже 12 месяцев [241]. Фактически индекс спасенного миокарда определяется по разнице между размером миокарда в зоне риска и в зоне некроза в процентах [258, 389]. При сравнении иМПМ и % МПМ в 1-3 группах исходно показатели значимо не различались (р=0,38 для иМПМ и р=0,27 для %МПМ для критерия Краскела-Уолиса). Однако существенное уменьшение в динамике иМПМ и иДМ ЛЖ наблюдалось только у пациентов 1 группы. Так, иМПМ снизился с 10,00 (6,48; 16,88) до 5,95 (4,24; 16,11) г/м2 (p = 0,002); % МПМ – с 12,00 (9,70; 22,60) до 11,25 (8,0; 22,20) (p = 0,003). На отсроченных постконтрастных МР- томограммах сердца (по короткой оси) пациента С., 54 лет, с Q-ИМ нижней стенки ЛЖ на 10 сутки ИМ визуализируется зона трансмуральной задержки контрастного вещества в 14-м и 15-м сегментах (рисунок 10а), которая уменьшилась через 3 месяца (рисунок 10б).
