Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 23
1.1. Когнитивные расстройства: распространённость, определение, методы диагностики и лечения 23
1.2. Когнитивные функции и компоненты метаболического сердечнососудистого синдрома 31
1.3. Когнитивные функции и генетические факторы у пациентов с компонентами метаболического сердечно-сосудистого синдрома 41
1.4. Когнитивные расстройства и сердечно-сосудистое ремоделирование у пациентов с артериальной гипертензией 46
1.4.1 Сердечно-сосудистое ремоделирование при артериальной гипертензии 46
1.4.2 Ремоделирование сердца и сосудов у пациентов с артериальной гипертензией и когнитивными расстройствами 49
1.5. Состояние когнитивных функций у больных с артериальной гипертензией и их оценка с помощью нейропсихологического тестирования 52
1.6. Состояние когнитивных функций у больных с артериальной гипертензией и возможность их оценки с помощью когнитивного вызванного потенциала 54
1.7. Возможности оценки с помощью многовоксельной магнитно-резонансной спектроскопии состояния когнитивных функций у больных с артериальной гипертензией 58
1.8. Качество жизни у больных с артериальной гипертензией и когнитивными нарушениями 62
1.9. Антигипертензивная терапия у пациентов с артериальной гипертензией и когнитивными расстройствами 63
1.10. Гиполипидемическая терапия у больных с артериальной гипертензией и когнитивными расстройствами 68
Глава 2. Материал и методы исследования 71
2.1. Общая характеристика больных и дизайн исследования 71
2.2. Оценка когнитивных функций с помощь нейропсихологического тестирования 73
2.3. Определение тревоги и депрессии с помощью госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS) 77
2.4. Методика когнитивного вызванного потенциала 78
2.5. Магнитно-резонансная спектроскопия головного мозга по водороду 80
2.6. Методика идентификации ДНК полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента, ангиотензиногена, аполипопротеина Е, гена серотонинового транспортёра, гена метилентетрагидрофолатредуктазы, гена регулятора работы натриевых каналов, гена регулятора транспорта дофамина, гена катехол-о-метилтрансферазы, гена фактора роста нейронов 81
2.7. Определение эндогенных каннабиноидов 84
2.8. Определение уровня лептина в сыворотке крови 85
2.9. Суточное мониторирование артериального давления 85
2.10. Определение комплекса интима-медиа методом дуплексного сканирования брахиоцефальных сосудов 87
2.11. Оценка структурного состояния миокарда методом эхокардиографии 88
2.12. Биохимическое исследование крови 90
2.13. Оценка качества жизни методом SF-36 90
2.14. Статистическая обработка полученных результатов 91
Глава 3. Распространённость когнитивной дисфункции среди взрослого населения Санкт-Петербурга 94
Глава 4. Математическая модель, позволяющая прогнозировать развитие когнитивных нарушений 106
Глава 5. Ассоциация когнитивной дисфункции с молекулярно-генетическими факторами риска патологии сердечно-сосудистой и центральной нервной системы у больных с метаболическим синдромом 119
5.1. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента и когнитивные нарушения у больных с метаболическим синдромом 119
5.2. Полиморфизм гена ангиотензиногена и когнитивные нарушения у больных с метаболическим синдромом 123
5.3. Полиморфизм гена аполипопротеина Е и когнитивные нарушения у больных с метаболическим синдромом 126
5.4. Полиморфизм гена серотонинового транспортёра и когнитивные нарушения у больных с метаболическим синдромом 128
5.5. Полиморфизм гена метилтетрагидрофолатредуктазы и когнитивные нарушения у больных с метаболическим синдромом 134
5.6. Полиморфизм гена регулятора работы натриевых каналов и когнитивные нарушения у больных с метаболическим синдромом 138
5.7. Полиморфизм гена регулятора транспорта дофамина и когнитивные нарушения у больных с метаболическим синдромом 141
5.8. Полиморфизм генов катехол-О-метилтрансферазы, фактора роста нейронов и когнитивные нарушения у больных с метаболическим синдромом 144
Глава 6. Состояние органов-мишеней, уровня эндогенных каннабиноидов, лептина и биохимических параметров у больных с метаболическим синдромом и когнитивными расстройствами 152
6.1. Характеристика обследованных групп 152
6.2. Когнитивные расстройства у больных с метаболическим синдромом по результатам тестирования 153
6.3. Количественная оценка когнитивных функций у пациентов с метаболическим синдромом 155
6.4. Данные магнитно-резонансной спектроскопии у больных с метаболическим синдромом и когнитивными расстройствами 157
6.5. Уровень эндогенных каннабиноидов и лептина у больных с метаболическим синдромом и когнитивными нарушениями 163
6.6. Уровни С-реактивного белка, мочевой кислоты и фибриногена у больных с метаболическим синдромом и когнитивными нарушениями 167
6.7. Состояние показателей липидного и углеводного обменов у пациентов с метаболическим синдромом и когнитивными расстройствами 169
6.8. Особенности антропометрических показателей у пациентов с метаболическим синдромом и когнитивными расстройствами 172
6.9. Структурное состояние миокарда и сосудов шеи у пациентов с метаболическим синдромом и когнитивной дисфункцией 174
6.10. Параметры суточного мониторирования артериального давления у пациентов с метаболическим синдромом и когнитивными нарушениями 183
6.11. Качество жизни у пациентов с метаболическим синдромом и когнитивными расстройствами 186
Глава 7. Эффективность антигипертензивной и гиполипидемической терапии у больных с метаболическим синдромом и когнитивными расстройствами 190
7.1. Сравнительная оценка эффективности периндоприла, эпросартана и амлодипина 190
7.2. Влияние гиполипидемической терапии на когнитивные функции у больных с метаболическим синдромом 200
Глава 8. Анализ выживаемости больных с метаболическим синдромом в зависимости от наличия когнитивной дисфункции.(результаты трёхлетнего наблюдения) 206
Глава 9. Обсуждение результатов 216
Выводы 268
Список литературы 272
- Когнитивные функции и компоненты метаболического сердечнососудистого синдрома
- Распространённость когнитивной дисфункции среди взрослого населения Санкт-Петербурга
- Данные магнитно-резонансной спектроскопии у больных с метаболическим синдромом и когнитивными расстройствами
- Влияние гиполипидемической терапии на когнитивные функции у больных с метаболическим синдромом
Введение к работе
Актуальность проблемы. Демографические тенденции последних лет, связанные с увеличением продолжительности жизни, придают особенную актуальность проблеме когнитивных нарушений [Ferri C.P., 2005; Farias S.T. et al., 2009; Takao M., 2012]. Распространённость когнитивных нарушений в различных популяциях не одинакова. Кроме того, при статистическом анализе приводятся сведения о численности пациентов, как с умеренными, так и лёгкими когнитивными нарушениями [Захаров В. В., 2006; Староверовой Ю.К., 2010; Hanninen T. et al., 2002]. Ранее было установлено, что отдельные компоненты метаболического синдрома ассоциированы с когнитивными расстройствами и деменцией [Yaffe K. et al., 2007]. Однако патогенез формирования когнитивных дисфункций у больных с метаболическим синдромом остаётся не вполне ясным [Dik M.G. et al., 2007; Muller M. et al., 2007; Laudisio A. et al., 2008; Raffaitin C. et al., 2009; Panza F. et al., 2012]. Представляется целесообразным создать математическую модель, которая позволит охарактеризовать формирование нарушений когнитивных функций у больных с метаболическим синдромом во времени с целью разработки методов профилактики и оптимизации терапии этих нарушений.
Крайне важной представляется проблема ранней диагностики когнитивной дисфункции. В диагностике когнитивных расстройств традиционно используются нейропсихологические методы исследования [Hogervorst E. et al., 2002; de Jager C.A. et al., 2009]. Однако большое значение имеет количественная характеристика когнитивных расстройств. В связи с этим перспективным представляется определение когнитивного вызванного потенциала головного мозга. Кроме того, использование визуализирующих методик изучение метаболизма головного мозга с помощью многовоксельной магнитно-резонансной спектроскопии позволит расширить представление о патогенезе когнитивных расстройств при метаболическом синдроме [Гнездицкий В.В., 2003; Гордеев С.А., 2007; Труфанов Г.Е. и соавторы, 2008; Khedr E.M. et al., 2009; Andreana P. et al., 2010].
Всё большее внимание уделяется изучению метаболических и гемодинамических механизмов развития когнитивных расстройств у больных с метаболическим синдромом. Одним из них может быть гиперактивация эндоканнабиноидной системы [Di Marzo V. et al., 2005; Juan-Picy P. et al., 2006; Puighermanal E. et al., 2012]. При исследовании влияния экзогенных каннабиноидов у человека выявлено снижение церебрального кровотока в участках головного мозга, участвующих в формировании внимания [Guindon J. et al., 2006]. Влияние же эндогенных каннабиноидов на когнитивные функции остаётся малоизученным.
Ведётся поиск генов предрасположенности к развитию когнитивного дефицита. К возможным генам-кандидатам относятся: ген ангиотензинпревращающего фермента, ген ангиотензиногена, ген аполипопротеина Е, ген серотонинового транспортёра, ген метилтетрагидрофолатредуктазы, ген регулятора работы натриевых каналов, ген регулятора транспорта дофамина, ген катехол-о-метилтрансферазы, ген фактора роста нейронов. Вклад структурных изменений этих генов в возникновение когнитивных расстройств у больных с метаболическим синдромом требует уточнения [Zhao J.H. et al., 2005; Zhang . et al., 2010; . et al., 2011; Ruberto G. et al., 2011; . et al., 2011; . et al., 2011; . et al., 2011].
В настоящее время не разработаны оптимальные подходы к предупреждению прогрессирования когнитивных нарушений у больных с метаболическим синдромом. Отсутствуют данные, указывающие на то, что антигипертензивные препараты какого-либо класса обладают церебропротективным эффектом по сравнению с другими лекарственными средствами. Особенно, это касается пациентов молодого и среднего возраста с высоким кардиометаболическим риском [Hanon O. et al., 2004; Pathak A. et al., 2007; Saxby B.K. et al., 2008; Rothwell P. et al., 2010; . et al., 2011]. Отсутствует единое мнение о влиянии гиполипидемической терапии статинами на функциональное состояние головного мозга [Cramer C. et al., 2008; Sparks D.L. et al., 2010; Trompet et. al., 2010].
Исходя из этого, определение частоты развития когнитивных нарушений у больных с метаболическим синдром, исследование возможных механизмов развития когнитивных расстройств, ранняя диагностика и профилактика прогрессирования когнитивного дефицита является актуальной проблемой современной кардиологии и неврологии.
Цель исследования – определить распространённость, механизмы развития, прогностическое значение когнитивных нарушений у больных с метаболическим синдромом и разработать методы ранней диагностики, способы профилактики и предупреждения прогрессирования когнитивного дефицита.
Задачи исследования:
1. Изучить распространённость и выраженность когнитивных расстройств среди взрослого населения среднего возраста Санкт-Петербурга, проанализировать их связь с другими факторами сердечно-сосудистого риска и на основании этих данных разработать статистическую модель для прогнозирования развития когнитивных нарушений.
2. Разработать метод ранней диагностики когнитивных нарушений у больных с метаболическим синдромом.
3. Определить молекулярно-генетические, метаболические и гемодинамические механизмы развития когнитивных расстройств у больных с метаболическим синдромом.
4. Сопоставить состояние органов-мишеней, качество жизни и особенности метаболических параметров у больных с метаболическим синдромом с наличием и отсутствием когнитивных нарушений и определить прогностическое значение когнитивных расстройств.
5. Разработать оптимальные подходы к предупреждению развития и прогрессирования когнитивных нарушений у больных с метаболическим синдромом.
Основные положения, выносимые на защиту
Распространённость когнитивных нарушений среди трудоспособного населения чрезвычайно высока; наличие метаболического синдрома предопределяет развитие когнитивной недостаточности большей выраженности в сравнении с индивидуальными факторами сердечно-сосудистого риска. Разработана статистическая модель, позволяющая прогнозировать развитие когнитивных нарушений. У больных среднего возраста формирование когнитивных нарушений определяется не только уровнем артериального давления, глюкозы, общего холестерина, наличием абдоминального ожирения, но и видом антигипертензивной терапии. Для диагностики когнитивных расстройств у больных с метаболическим синдромом целесообразно проводить не только нейропсихологическое тестирование, но и определять когнитивный вызванный потенциал головного мозга. Нарушение церебрального метаболизма при отсутствии морфологических изменений является ранним признаком, ассоциированным с развитием когнитивных нарушений.
Молекулярно-генетические факторы риска развития патологии сердечно-сосудистой и центральной нервной системы ассоциируются с развитием когнитивных нарушений, оказывая самостоятельное влияние и опосредованное через различные сердечно-сосудистые факторы риска, являющиеся составляющими метаболического синдрома. Носительство D аллеля гена ангиотензинпревращающего фермента, LG аллеля гена серотонинового транспортёра, Т аллеля гена метилтетрагидрофолатредуктазы, С аллеля гена регулятора транспорта дофамина ассоциируется с абдоминальным ожирением, артериальной гипертензией, дислипидемией. Скорость снижения когнитивных функций ассоциируется с носительством S и LG аллеля гена серотонинового транспортёра, Т аллеля гена метилтетрагидрофолатредуктазы, С аллеля гена регулятора транспорта дофамина. Носительство генотипа СТ гена фактора роста нейронов снижает риск развития когнитивных расстройств.
Повышение уровня эндогенных каннабиноидов, лептина, а также гиперинсулинемия и воспаление способствуют формированию когнитивного дефицита у больных с метаболическим синдромом. Наличие когнитивных нарушений сопровождается более выраженными изменениями метаболизма головного мозга, метаболическими нарушениями, более значимыми структурно-функциональными изменениями сонных артерий, более выраженной диастолической дисфункцией, значительным ремоделированием левого желудочка. У пациентов с метаболическим синдромом и когнитивными нарушениями по сравнению с больными без когнитивной дисфункции отмечается снижение качества жизни, особенно показателей физического функционирования.
Когнитивный дефицит у больных с метаболическим синдромом ассоциируется с худшим прогнозом в отношении сердечно-сосудистой смертности, развития нефатальных инфарктов миокарда и острых нарушений мозгового кровообращения и требует более частых госпитализаций.
Разработаны оптимальные подходы к профилактике прогрессирования когнитивных нарушений у больных с метаболическим синдромом. У пациентов с лёгкими когнитивными расстройствами целесообразно использование антигипертензивной терапии эпросартаном и/или амлодипином и ингибиторами ГМГКоА-редуктазы аторвастатином или симвастатином, позволяющей улучшить когнитивные функции (по результатам нейропсихологического тестирования и когнитивного вызванного потенциала) и уменьшить патогенетическое воздействие компонентов метаболического синдрома.
Научная новизна. В работе получены новые данные о встречаемости лёгких когнитивных нарушений среди населения трудоспособного возраста: когнитивный дефицит выявляется у 62 % обследованных, и у 76 % пациентов с метаболическим синдромом.
В результате проведённого исследования разработана статистическая модель, позволяющая прогнозировать развитие когнитивных нарушений у лиц трудоспособного возраста.
Получены новые данные о механизмах развития когнитивных нарушений у больных с метаболическим синдромом. Впервые установлено, что в развитии когнитивных нарушений у больных с метаболическим синдромом, наряду с увеличением уровня лептина, гиперинсулинемией, повышением активности провоспалительных маркеров, значимая роль принадлежит активации эндоканнабиноидной системы. Впервые показано, что повышение уровня 2-арахидоноилглицерола ассоциируется со снижением памяти и внимания в группе пациентов с метаболическим синдромом, как по результатам нейропсихологического тестирования, так и при количественной оценке когнитивных функций.
Определены взаимосвязи между полиморфными вариантами генов и когнитивными нарушениями у больных с метаболическим синдромом. Носительство S и LG аллелей гена серотонинового транспортёра, Т аллеля гена метилтетрагидрофолатредуктазы, С аллеля гена регулятора транспорта дофамина ассоциируются с большей скоростью снижения когнитивных функций. У носителей СТ генотипа гена ангиотензиногена по сравнению с носителями СС генотипа отмечаются жалобы на нарушения памяти и внимания. Установлено, что носительство СТ генотипа гена фактора роста нейронов способствует сохранению когнитивных функций.
Впервые установлено, что носительство СТ генотипа гена регулятора работы натриевых каналов увеличивает риск появления абдоминального ожирения и дислипидемии. Носительство D аллеля гена ангиотензинпревращающего фермента, S и LG аллеля гена серотонинового транспортёра, Т аллеля гена метилтетрагидрофолатредуктазы, С аллеля гена регулятора транспорта дофамина ассоциируется с наличием метаболического синдрома.
Носительство А аллеля гена катехол-о-метилтрансферазы, 4 аллеля гена аполипопротеина E ассоциируется с более высокими результатами по шкале «HADS-тревога». Носительство 2 аллеля гена аполипопротеина Е является протективным фактором в отношении развития депрессии.
Впервые у больных с метаболическим синдромом установлена зависимость между результатами нейропсихологических тестов и когнитивным вызванным потенциалом головного мозга. Впервые продемонстрировано, что изменение когнитивного вызванного потенциала головного мозга является объективным и ранним признаком когнитивных расстройств у пациентов с метаболическим синдромом. В результате проведения магнитно-резонансной спектроскопии у пациентов с метаболическим синдромом и когнитивными расстройствами выявлено нарушение метаболизма головного мозга, связанное с увеличением лактата и инозитола. Впервые у больных с метаболическим синдромом и когнитивными нарушениями установлена зависимость между параметрами метаболизма головного мозга и когнитивным вызванным потенциалом: увеличение инозитола и лактата ассоциируется с удлинением латентного периода когнитивного вызванного потенциала.
Показано, что у пациентов с метаболическим синдромом и когнитивным дефицитом более выражена гипертрофия и диастолическая дисфункция левого желудочка, а также структурные изменения сонных артерий. Впервые установлено, что параметры качества жизни у пациентов с метаболическим синдромом связаны с когнитивными функциями, определяемыми как при нейропсихологическом тестировании, так и с помощью когнитивного вызванного потенциала: показатели физического функционирования ассоциируются с когнитивными функциями в целом, объёмом оперативной памяти, показатели по шкале психического здоровья ассоциируются с объёмом оперативной памяти, амплитуда когнитивного вызванного потенциала ассоциируется с показателями физического функционирования.
Выявлено, что антигипертензивная терапия антагонистом кальция амлодипином и антагонистом рецепторов к ангиотензину II 1 типа эпросартаном позволяет эффективно контролировать артериальное давление и приводит к снижению когнитивного дефицита у больных с метаболическим синдромом. Гиполипидемическая терапия блокаторами ГМГКоА-редуктазы аторвастатином и симвастатином ведёт к дополнительному улучшению когнитивных функций.
Получены новые данные прогностической значимости наличия лёгких когнитивных расстройств у больных с метаболическим синдромом, которые свидетельствуют о более неблагоприятном прогнозе по сравнению с пациентами без когнитивного дефицита.
Практическая значимость. Установлена большая частота когнитивных нарушений у больных с метаболическим синдромом трудоспособного возраста, что свидетельствует о необходимости их профилактики, ранней диагностики и лечения.
Результаты проведённого исследования демонстрируют целесообразность диагностики когнитивного дефицита с помощью скрининг-тестирования в среднем возрасте у пациентов с факторами сердечно-сосудистого риска. Обоснована целесообразность выполнения теста оценки когнитивных ошибок у всех пациентов с факторами сердечно-сосудистого риска и метаболическим синдромом: при выявлении отклонений от нормы при проведении теста следует выполнять углублённое изучение когнитивных функций.
Определено значение исследования когнитивного вызванного потенциала головного мозга. Данный тест может применяться в качестве скринирующего метода с целью ранней диагностики когнитивных нарушений у больных с метаболическим синдромом. Метод когнитивного вызванного потенциала может быть использован для оценки динамики когнитивных расстройств на фоне терапии у пациентов с метаболическим синдромом.
Выделена группа высокого риска развития когнитивных нарушений у пациентов с метаболическим синдромом. Носительство S и LG аллеля гена серотонинового транспортёра, Т аллеля гена метилтетрагидрофолатредуктазы, С аллеля гена регулятора транспорта дофамина ассоциируются с большей скоростью снижения когнитивных функций. При обследовании пациентов с метаболическим синдромом целесообразно проведение молекулярно-генетических исследований с целью выявления пациентов высокого риска развития и прогрессирования когнитивных нарушений.
Терапия антагонистом кальция амлодипином и антагонистом рецепторов к ангиотензину II 1 типа эпросартаном позволяет эффективно контролировать артериальное давление, приводит к снижению когнитивного дефицита у пациентов с метаболическим синдромом, что позволяет рекомендовать эти препараты к использованию у данной категории больных с целью лечения и профилактики когнитивного дефицита.
Обоснована целесообразность назначения гиполипидемической терапии пациентам с метаболическим синдромом и когнитивными нарушениями. Применение гиполипидемической терапии блокаторами ГМГКоА-редуктазы аторвастатином или симвастатином у пациентов с метаболическим синдромом ведёт к дополнительному улучшению когнитивных функций.
Неблагоприятный прогноз у больных с метаболическим синдромом и когнитивными нарушениями в отношении сердечно-сосудистых событий диктует необходимость ранней диагностики когнитивных нарушений для проведения профилактических мероприятий и выбора терапии у данной категории пациентов.
Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в учебную и лечебную работу кафедры факультетской терапии с курсом эндокринологии и клиникой ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России и ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» Минздрава России. Получена приоритетная справка по заявке на изобретение «Способ ранней диагностики когнитивных нарушений у пациентов молодого и зрелого возраста с метаболическим синдромом» от 28.11.2012 №2012151080.
Апробация работы. Материалы диссертации представлены в виде докладов на научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2008), XIX Европейском конгрессе по проблемам артериальной гипертензии (Милан, 2009), VII Всемирном конгрессе по проблеме инсульта (Сеул, 2010), 3-й Международной конференции по артериальной гипертензии, диабету, липидам и предупреждению инсульта (Берлин, 2010), VII Международном конгрессе по сосудистой деменции (Рига, 2011), (Санкт-Петербург, 2011), Международном конгрессе «Сердце и мозг» (Париж, 2012), на Итоговой сессии учёного совета Главной Геофизической Обсерватории им. А.И. Воейкова (Санкт-Петербург, 2012).
По материалам диссертации опубликовано 28 печатных работ, в том числе 16 статей в журналах, рекомендованных ВАК.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 352 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, обсуждения и выводов. Указатель литературы содержит 75 отечественных и 673 иностранных источников. В работе приведены 79 таблиц и 25 рисунков.
Когнитивные функции и компоненты метаболического сердечнососудистого синдрома
Сердечно-сосудистые факторы риска играют важную роль в развитии когнитивных нарушений и деменции [Шляхто Е.В. с соавт., 2010; Kivipelto М. et al., 2001]. В ряде исследований показано, что некоторые компоненты МС связаны с когнитивными нарушениями и деменцией [Yaffe К., 2007]. Однако генез взаимосвязи между МС и когнитивными функциями остаётся неясным.
Как известно, АГ является доказанным независимым фактором риска развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, других сердечно-сосудистых заболеваний [Верещагин Н.В., 1997; Шевченко О.П., 2001; Суслина З.А., 2006]. Роль АГ в развитии и прогрессировании нарушения когнитивных фу нкций - от легких и умеренных когнитивных расстройств до крайней степени - деменции в последние годы активно изучается. В крупных эпидемиологических исследованиях: HONOLULU-ASIA AGING STUDY, EVA GOTHENBURG была выявлена взаимосвязь между высоким уровнем артериального давления (АД), сахарным диабетом (СД) и расстройствами когнитивных функций у пожилых пациентов [Petrovitch Н. et al., 2001; Jakobsson Е. et al., 2008]. Исследование HONOLULU-ASIA AGING STUDY продолжалось около 30 лет. В нём приняли участие 3735 человек в возрасте от 45 до 50 лет. Было показано, что высокое систолическое артериальное давление (САД) в середине жизни прямо коррелировало с риском развития когнитивного снижения в пожилом возрасте: повышение САД на каждые 10 мм рт. ст. увеличивало риск развития умеренных когнитивных нарушений на 7 %, а тяжелых - на 9 % [Petrovitch Н. et al., 2001]. По данным Framingham Study повышение САД и диастолического артериального давления (ДАД) в течение 12-14 лет наблюдения связано со снижением когнитивных функций. В других исследованиях когнитивные расстройства развивались от 2 до 25 лет после выявления AT [Whitmer R.A. et al., 2005]. АГ в среднем возрасте связана с развитием когнитивного дефицита и деменции в пожилом возрасте [Elias M.F., 1993; Launer L.J., 1995; Carmelli D., 1998]. Ряд исследователей отмечают прямую связь АГ с сосудистой деменцией, но не с болезнью Альцгеймера [Skoog I. et al., 1996; Hebert R. et al., 2000; Kivipelto M. et al., 2001; Kivipelto M. et al., 2005; Luchsinger J.A. et al., 2005; Whitmer R.A. et al., 2005]. По данным Ю.А. Старинной в 2006 году показано, что когнитивные расстройства выявляются у 73% пациентов с длительной (более 5 лет) АГ среднего и пожилого возраста в виде умеренных - 26,5% и легких - 46,5% когнитивных нарушений.
У пациентов с АГ отмечаются более низкие результаты по показателям всех нейропсихологических тестов (время реакции, пространственная, слуховая и зрительная память, непосредственное и отсроченное воспроизведение запоминаемых слов, скорость реакции выбора, анализ информации, решение задач, выявление сходств и различий, обобщение, активность, мотивация, построение программы, умозаключение, произвольное внимание) [Старчина Ю.А., 2006; Harrington F. et al., 2000; Elias P.K. et al., 2004; Singh-Manoux et al., 2005]. Ряд исследований не показал ассоциации АГ в среднем возрасте и ухудшения когнитивных функций в пожилом возрасте [Morris М.С. et al., 2001; Posner Н.В. et al., 2002; Johnson K.C. et al., 2008; Obisesan T.O. et al., 2008]. В некоторых исследованиях, включавших пациентов среднего и пожилого возраста, было продемонстрировано, что АГ в большей степени связана с изменениями в белом веществе головного мозга, а не с его атрофией [DeCarli С. et al., 1995; Liao D. et al., 1997; Swan G.E. et al., 1998; Veldink J.H. et al., 1998; Dufouil C. et al., 2001; van Dijk E.J. et al., 2001; Longstreth W.T. et al., 2005]. У пациентов с АГ морфологической основой развития когнитивных нарушений может быть значительное диффузное и очаговое поражение белого вещества головного мозга; повторные инсульты, единичный инсульт в стратегически важной для когнитивных функций области головного мозга, множественные "немые" лакунарные инсульты [O Brien J. et al., 2004]. Повышенное АД провоцирует структурные изменения в сосудистой системе и органах-мишенях, которые способствуют развитию и прогрессированию атеросклероза. E.L. Schiffrin с соавторами в 2001 году пришли к заключению, что структура мелких артерий, которые поражаются еще до развития гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), является первоочередной мишенью при АГ. Структурные изменения в мелких артериях, такие как сужение просвета и увеличение соотношения между толщиной стенки и диаметром сосуда, которые возникают в результате перестройки сосудистых гладкомышечных клеток вокруг просвета сосуда, лежат в основе повышения общего периферического сопротивления на фоне АГ [Schiffrin E.L. et al., 2004; Izzard A.S. et al., 2005]. Кроме изменения структуры и функции сосудистых гладкомышечных клеток важную роль в патологическом ремоделировании мелких артерий у пациентов с АГ играет перестройка внеклеточного матрикса. Часть клеток в результате вазоконстрикции мигрирует, активируется секреция фибриллярных и нефибриллярных компонентов, что ведёт к перестройке экстрацеллюлярного матрикса [Intengan H.D. et al., 1999;- Schiffrin E.L. et al., 2004]. Перемещение коллагена и других белков способствует уплотнению и утолщению медии и перестройке компонентов сосудистой стенки вокруг просвета сосуда [Schiffrin E.L. et al., 2004]. A.D. Ruedemann в 1992 году выявил, что у пациентов с АГ наблюдается небольшое количество мелких конъюнктивальных сосудов. В результате проведённых экспериментов на животных, а также в ходе исследований, проведённых среди пациентов с АГ, было выявлено, что разрежение артериол и капилляров предшествует клиническим проявления АГ [van Swieten J.C. et al., 1991; Struijker Boudier H.A. et al., 1992; Ruedemann A.D. et al., 1997; Antonios
T.F. et al., 1999; Levy B.I. et al., 2001]. Различают функциональное и структурное разрежение артериол. Функциональное разрежение артериол заключается в ненормально большей доле анатомически существующих, но не кровоснабжаемых микрососудов. Структурное разрежение капилляров представляет собой ситуацию, когда микрососуды анатомически о тсутствуют. Это может быть связано как с активной элиминацией, произошедшей в результате тромбоза, облитерации в результате липогиалиноза капилляров, так и с недостаточным их ростом в процессе развития микроциркуляторной сети [Le Noble F.A. et al., 1992]. В экспериментах на животных было показано, что АГ вызывает разрежение микроциркуляторной сети во многих тканях. В головном мозге отсутствует резерв капилляров и слабо развита система анастомозов между ними. Таким образом, утрата даже небольшого количества микрососудов сразу отражается на перфузии головного мозга, особенно белого вещества [Feihl F. et al., 2006]. Вследствие микрососудистого разрежения уменьшается плотность артериол, что способствует повышению сосудистого сопротивления, и нарушению доставки к тканям кислорода, и может приводить к повреждению головного мозга на фоне АГ [de Leeuw F.E. et al., 2002]. Известно, что АГ вызывает адаптационные изменения в церебральной микроциркуляции. Они заключаются в повышении сосудистого сопротивления головного мозга и утрате физиологических механизмов ауторегуляции мозгового кровотока [Жилинская А.В., 2006]. На фоне АГ развивается поражение мелких пенетрирующих сосудов, которое характеризуется не только их стенозом, но и ареактивностью. В основе этого, по-видимому, находится дисфункция эндотелия. Все эти изменения приводят к диффузному поражению белого вещества [Левин О.С., 2005]. Под влиянием хронически повышенного АД ремоделирование мелких церебральных кровеносных сосудов ослабляет ауторегуляцию, что в основном отражается на перфузии белого вещества головного мозга. В связи с этим была выдвинута теория, что в развитии очагов в белом веществе головного мозга ключевая роль принадлежит колебаниям церебральной гемодинамики [Pantoni L. et al., 1997].
Ожирение является признанным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Показано, что характер распределения жира имеет первостепенное значение. Центральное (абдоминальное) ожирение связывают с развитием МС [Larsson В. et al., 1984; Pouliot М.С. et al., 1992; Kissebah A.H. et al., 1994; Bjomtorp P., 1996]. В настоящее время нет единого мнения, является ли ожирение самостоятельным фактором риска развития когнитивного дефицита. В ряде исследований было показано, что ожирение в среднем возрасте ассоциировано с развитием когнитивной дисфункции в пожилом возрасте [Gustafson D. et al., 2003; Whitmer R.A. et al., 2005; Whitmer R.A. et al., 2008]. Эта связь сохраняется, даже если такие факторы, как СД, АГ и гиперхолестеринемия исключались из аналитической модели. Ряд авторов отмечал, что при развитии ожирения в пожилом возрасте не было найдено связи с развитием деменции [Nourhashemi F. et al., 2003; Buchman A.S. et al., 2005; Stewart R. et al., 2005; Knopman D.S. et al., 2007]. He получено значимой взаимосвязи между индексом массы тела (ИМТ) и структурными изменениями головного мозга в исследовании ARIC [Knopman D.S., 2005]. В других работах авторы отмечали снижение объёма головного мозга у пациентов с ожирением [Pannacciulli N. et al., 2006; Такі Y. et. al., 2008]. Возможно, влияние ожирения на когнитивные функции в среднем возрасте может осуществляться посредством нескольких механизмов.
Распространённость когнитивной дисфункции среди взрослого населения Санкт-Петербурга
Оценка распространённости когнитивных нарушений проводилась в рамках программы по обследованию пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска. Для этого была разработана карта скрининга, в которой отражалась следующая информация - пол, возраст, наличие отягощённой наследственности по ССЗ, анамнез курения, злоупотребление алкоголем, физическая активность. Всем больным проводилось анкетирование с вопросами об образе жизни, социально-экономических факторах (образование, занимаемая должность, уровень дохода, семейное положение, количество детей). Для оценки когнитивных функций в карту скрининга был включён блок нейропсихологических тестов: MMSE, батарея тестов на лобную дисфункцию, тест «рисования часов», тест «10 слов по Лурии». Субъективные жалобы на нарушение памяти и внимания оценивались с помощью опросника CFQ. Значимая тревога и депрессия исключалась с использованием госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS).
Кроме того, рассчитывались антропометрические показатели (ОТ, окружность бёдер (ОБ), окружности шеи (ОШ), ИМТ).
Осуществлялся забор крови для определения содержания в сыворотке крови глюкозы, показателей липидного спектра. Всем пациентам проводилось «офисное» измерение АД.
Было опрошено 883 пациента (409 женщин (46,1%) и 474 мужчин (53,9%)) в возрасте от 35 до 55 лет. Средний возраст составил 47,08±6,3 лет (таблица 2). ИМТ равный или более 25 кг/м2 имел место у 584 пациентов (66,3%). У 436 пациентов (49,3%) отмечалась документально подтверждённая АГ, длительность, которой составляла 4,52±0,63 лет и уровень САД и ДАД при «офисном» измерении составил 137,8±14,5 и 86,4±9,2 мм рт.ст., соответственно. Курили 336 обследованных больных (38,18%). Высшее образование было у 410 пациентов (46,5%). По данным анкетирования когнитивные нарушения регистрировались у 546 больных (61,84%), средний возраст 48,37±5,84 лет, из них 306 мужчин (64,55%) и 240 женщин (58,67%).
Принимали антигипертензивные препараты 304 больных (69,7%). Пациенты получали терапию антагонистами кальция, мочегонными, ИАПФ, а также блокаторами рецепторов к AT II.
Все обследованные пациенты были разделены на две группы: пациенты с сохранными когнитивными функциями 337 (38,16%) и когнитивным дефицитом 546 (61,84%)(таблица 3). Сравнительный анализ показал, что группа с когнитивными-расстройствами была старше (р 0,001) и показатель ИМТ, ОТ, ОБ был больше (28,96±4,94 и 26,67±4,59 кг/м2; 99,52±12,74 и 91,18±11,96 см; 108,56±10,11 и 104,06±9,35 см, р 0,001). Уровень АД был выше у лиц с когнитивными расстройствами, чем у обследованных без когнитивных нарушений и для САД составил 143,78±14,13 и 128,20± 14,51 мм рт.ст. соответственно (р 0,001), а для ДАД 88,93±9,91 и 82,91±9,05 соответственно (р 0,001) соответственно. У больных с когнитивным дефицитом был выше уровень ОХС (5,86±1,04 и 5,45±1,00 ммоль/л, р 0,001), ТГ (1,64±0,75 и 1,39±0,89 ммоль/л, р 0,001). По результатам скрининг-тестирования у пациентов с MMSE 27 ниже были результаты теста «рисования часов» (8,53±0,78 и 9,61±0,73 баллов, р 0,05), теста «10 слов по Лурии» (6,30±1,22 и 7,70±1,93 баллов, р 0,05), FAB - теста (16,6±0,95 и 17,19±1,13 баллов, р 0,05) и выше показатель теста CFQ (1,29±0,46 и 0,91±0,25, р 0,05).
По результатам корреляционного анализа у пациентов с когнитивным дефицитом отмечалась отрицательная корреляционная связь показателя MMSE, характеризующего общее состояние когнитивных функций и возраста (г=-0,23; р 0,001), ИМТ (г=-0,22; р 0,001), ОТ (г=-0,21; р 0,001), ОБ (г=-0,22; р 0,001), САД (г=-0,34; р 0,001), ДАД(г=-0,27; р 0,001), длительности АГ (г=- 0,54; р 0,001), длительности ожирения (r=-0,44; р 0,001), ОХС (г=-0,12; р 0,001), ТГ (г=-0,20; р 0,001), глюкозы (г=-0,31; р 0,001). Более высокий уровень ХС ЛПВП соответствовал более высокому баллу по шкале MMSE (г=0,24; р 0,001). Отмечалась отрицательная связь между показателем теста «рисования часов» и ИМТ (г=-0,22; р 0,001), САД (г=-0,26; р 0,001), длительностью АГ (г=-0,23; р 0,001), длительностью ожирения (г=-0,20; р 0,001), ТГ (г=-0,31; р 0,001), уровнем глюкозы (г=-0,21; р 0,001). Результат теста CFQ возрастал с увеличением возраста (г=0,30; р 0,001), ИМТ (г=0,15; р 0,001), САД (г=0,17; р 0,001), длительности АГ (г=0,30; р 0,001), длительности ожирения (г=0,18; р 0,001), уровня ОХС (г=0,16; р 0,001), глюкозы (г=0,23; р 0,001). Отмечалась отрицательная связь между процессами запоминания, хранения и воспроизведения информации, отражающими параметры памяти и возрастом (г=-0,16; р 0,001), ИМТ (г=-0,19; р 0,001), ОТ (г=-0,22; р 0,001), ОБ (г=-0,20; р 0,001), ОШ (r=-0,21; р 0,001), уровнем САД (г=-0,33; р 0,001) и ДАД (г=-0,25; р 0,001), длительностью АГ (г=-0,28; р 0,001), длительностью ожирения (г=-0,24; р 0,001), уровнем ОХС (г=-0,18; р 0,001), ТГ (г=-0,17; р 0,001) и глюкозы (r=-0,18; р 0,001). С увеличением результата теста «10 слов по Лурии» увеличивался ХС ЛПВП (г=0,19; р 0,001). Была выявлена отрицательная корреляционная связь между результатами FAB - теста и ИМТ (г=-0,15; р 0,001), ОТ (г=-0,19; р 0,001), ОБ (г=-0,16; р 0,001), ОШ (г=-0,18; р 0,001), уровнем САД (г=-0,26; р 0,001) и ДАД (г=-0,17; р 0,001), длительностью АГ (r=-0,18; р 0,001), длительностью ожирения (г=- 0,25; р 0,001), уровнем ОХС (г=-0,22; р 0,001), ТГ (г=-0,13; р 0,001) и глюкозы (г=-0,13; р 0,001).
В группе пациентов без когнитивных расстройств отмечалась отрицательная корреляционная связь между состоянием когнитивных функций в целом по результатам теста MMSE и возрастом (г=-0,23; р 0,001). Результат при выполнении теста «рисования часов» был ниже при более высоком значении ИМТ (г=-0,23; р 0,001), длительности ожирения (г=-0,24; р 0,001), уровня ТГ (г=-0,16; р 0,001). Негативная оценка собственных когнитивных функций по результатам теста CFQ была выше при более старшем возрасте (г=0,28; р 0,001), более высоком значении ИМТ (г=0,34; р 0,001), ОТ (г=0,24; р 0,001), ОБ (г=0,20; р 0,001), САД (г=0,32; р 0,001), ДАД (г=0,27; р 0,001), длительности АГ (г=0,27; р 0,001), длительности ожирения (г=0,29; р 0,001), уровня ТГ (г=0,19; р 0,001), глюкозы (г=0,34; р 0,001). Отмечалась отрицательная корреляционная связь между результатом FAB - теста и возрастом (г=-0,23; р 0,001), ИМТ (г—-0,31; р 0,001), ОТ (г=-0,17; р 0,001), длительностью ожирения (г=-0,28; р 0,001), уровнем глюкозы (г=-0,16; р 0,001). Выявлена положительная связь между результатом теста на лобную дисфункцию и ХС ЛПВП (г=0,26; р 0,001).
По показателям теста CFQ пациенты были разделены на две группы: CFQ 1 и CFQ 1, (таблица 4). Группа пациентов с жалобами на когнитивные расстройства была старше (р 0,001) и ИМТ, ОТ был больше (29,00±4,99 и 26,56±4,46 кг/м2; 98,98±13,62 и 91,99±12,69 см, р 0,05) по сравнению с группой больных с CFQ 1.
Уровень АД был выше у лиц с CFQ 1, и для САД составил 141,90±17,38 и 131,15±18,32 мм рт.ст. (р 0,001), а для ДАД 88,38±9,68 и 83,75±9,93 (р 0,001), соответственно. У больных с более высоким показателем CFQ был выше-уровень глюкозы (5,73±0,81 и 5,33±0,63 ммоль/л, р 0,05), ОХС(5,9±1,00 и 5,37±1,02 ммоль/л, р 0,001), ТГ (1,64±0,79 и 1,39±0,66 ммоль/л, р 0,001) и ниже ХС ЛПВП (1,35±0,38 и 1,39±0,66 ммоль/л, р 0,05). По результатам скрининг-тестирования у пациентов с CFQ 1 были ниже результаты теста «рисования часов» (8,73±0,85 и 9,29±0,95 баллов, р 0,05), теста «10 слов по Лурии» (6,40±1,42 и 7,55±1,81 баллов, р 0,05), FAB - теста (16,66±0,91 и 17,10±1,10 баллов, р 0,05). Все обследованные пациенты были разделены на группы в зависимости от различных факторов сердечнососудистого риска.
Пациенты с ожирением достоверно чаще предъявляли жалобы на нарушение памяти и внимания. У лиц с абдоминальным ожирением (ОТ более 94/80 см для мужчин и женщин соответственно) отмечалось развитие когнитивного дефицита в сравнении с лицами с нормальным ОТ.
В группе пациентов с уровнем ОХС более 5,0 ммоль/л не было отмечено значимых изменений когнитивных функций по сравнению с пациентами с нормальным уровнем ОХС. У лиц с уровнем глюкозы выше 5,6 ммоль/л отмечалось достоверное снижение показателя MMSE в сравнении с пациентами с нормальным уровнем глюкозы.
Повышение уровня ТГ более 1,7 ммоль/л не приводило к когнитивному дефициту.
У пациентов с артериальным давлением выше 130/85 мм рт.ст. по сравнению с лицами с нормальным АД отмечалось достоверное снижение показателя MMSE, количества воспроизводимых слов при выполнении теста «10 слов по Лурии», уменьшение баллов при выполнении теста «рисования часов», а также увеличение субъективных жалоб на нарушение памяти и внимания.
В группе больных с МС отмечалось развитие когнитивных расстройств. Имело место уменьшение результатов по шкале MMSE. У пациентов с МС по сравнению с группой больных без этого синдрома значимо страдали процессы запоминания и воспроизведения информации. Как видно из таблицы у больных с МС показатели MMSE, теста «10 слов по Лурии» были ниже, чем у пациентов с отдельными факторами риска. Среди пациентов с МС и когнитивными нарушениями было 160 мужчин (83,33%) и 106 женщин (67,94%). Сравнительный анализ показал, что группа с МС по сравнению с пациентами без МС была старше (р 0,001) и показатель ИМТ, ОТ, ОБ был больше (31,53±4,57 и 25,83±4,12 кг/м2; 106,20±10,54 и 89,92±10,88 см; 112,46±10,52 и 103,18±10,14 см;- р 0,001). Уровень АД был выше у лиц с МС, и для САД составил 147,32±16,20 и 131,69±16,27 мм рт.ст. (р 0,001), а для ДАД 90,16±9,08 и 84,35±9,36 (р 0,001), соответственно. У больных с МС был выше уровень гликемии (5,91±0,73 и 5,37±0,72 ммоль/л, р 0,05), ОХС (6,08±1,09 и 5,46±0,94 ммоль/л, р 0,001), ТГ (2,10±0,91 и 1,18±0,77 ммоль/л, р 0,001), и ниже ХС ЛПВП (1,19±0,35 и 1,47±0,35 ммоль/л, р 0,05).
Данные магнитно-резонансной спектроскопии у больных с метаболическим синдромом и когнитивными расстройствами
В исследование был включен 21 пациент, из которых 10 больных с МС без когнитивных нарушений и 11 пациентов с МС и когнитивными расстройствами. Все больные подписали информированное согласие. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, уровню «офисного» АД, длительности АГ. Характеристика исследуемых групп представлена в таблице 53. Всем пациентам, включённым в данное исследование, проводилось определение когнитивных функций с помощью нейропсихологических тестов и когнитивного вызванного потенциала.
Нами проанализированы изменения на МР-спектре в обследованных группах пациентов, полученные при многовоксельной водородной МР- спектроскопии. На первом этапе была выполнена МРТ головного мозга, для выявления морфологических изменений.
На втором этапе оценивались не только абсолютные значения содержания различных метаболитов (N-ацетиласпартата, холина, креатинина, лактата, инозитола), но и относительные величины - соотношение к креатинину, так как он считается наиболее стабильным метаболитом при большинстве патологических изменений головного мозга (лактат/креатинин, N- ацетиласпартат/креатинин, холин/креатинин). Данные величины являются относительными, и не зависят от размеров исследуемого векселя и позволяют сравнивать результаты у различных пациентов. Результаты МР-спектроскопии отражены в таблице 54.
Как видно из полученных результатов в группе с МС и когнитивными расстройствами отмечалось незначительное снижение N-ацетиласпартата (6,75±1,02 и 6,98±1,98, р 0,05) по сравнению с пациентами без когнитивных нарушений, не достигающее достоверных значений. Отмечалось достоверное увеличение лактата (1,97±0,82 и 0,14±0,02, р 0,05), лактата/креатинина (0,56±0,04 и 0,03=1=0,01, р 0,05) и инозитола (1,52±0,92 и 1,2±0,8, р 0,05) в группе с МС и когнитивными нарушениями по сравнению с пациентами без когнитивного дефицита.
При выполнении корреляционного анализа в группе с МС и когнитивными нарушениями была выявлена ассоциация между результатами теста MMSE (r=-0,47, р 0,01), CFQ (г=0,48, р 0,01), результатами теста «10 слов по Лурии» (r=-0,42, р 0,01), латентным периодом когнитивного вызванного потенциала (г=0,58, р 0,01) и уровнем лактата. Также выявлена корреляционная связь между латентным периодом когнитивного вызванного потенциала (г=0,61, р 0,01), процессами запоминания, сохранения и воспроизведения информации (г=-0,50, р 0,01) и содержанием инозитола в головном мозге. Достоверных связей между параметрами других когнитивных функций и метаболитами и их соотношением в головном мозге получено не было.
Таким образом, результаты проведённого исследования свидетельствуют об отсутствии морфологических изменений головного мозга по данным МРТ у пациентов с метаболическим синдромом и когнитивными нарушениями, а также в группе пациентов без когнитивного дефицита. Однако, в результате проведения МР-спектроскопии головного мозга было выявлено нарушение метаболизма у пациентов с метаболическим синдромом и когнитивными нарушениями, в первую очередь связанное с увеличением лактата и инозитола по сравнению с пациентами без когнитивных расстройств.
Влияние гиполипидемической терапии на когнитивные функции у больных с метаболическим синдромом
В рандомизированное контролируемое открытое исследование включались мужчины и женщины старше 35 лет с установленным диагнозом гипертонической болезни не менее чем за один год до включения в исследование, и впервые выявленным когнитивным дефицитом, у которых на фоне антигипертензивной терапии отмечались целевые уровни АД. В исследование не включались больные с тяжелой и вторичной АГ, указанием в анамнезе на острое нарушение мозгового кровообращения, ИБС, нарушения ритма, требующие приёма антиаритмических препаратов, СН (III-IV ф.кл.), СД, наличием серьёзных сопутствующих заболеваний, значимой тревогой и депрессией, алкоголизмом, с приёмом антидепрессантов, менопаузой, беременностью или кормлением грудью, вероятностью несоблюдения расписания визитов по любой причине, повышенной чувствительностью к статинам, заболеваниями печени, стойким повышением трансаминаз, заболеваниями скелетной мускулатуры.
Длительность лечения составила один год. Всего было запланировано 4 визита: на визите В-1 после ознакомления больного с целями и задачами исследования, проводилась оценка соответствия критериям включения/исклю- чения и выполнялось подписание информированного согласия. На визите Во проводилась рандомизация методом конвертов в одну из групп терапии - I группе назначался аторвастатин в дозе 40 мг в сутки, II группа получала симвастатин в дозе 20 мг в сутки. На следующем визите В і (28±5 дней) исследователь оценивал общую переносимость препарата, проверял соблюдение пациентом режима приёма препарата, проводил измерение АД и ЧСС, фиксировал возможные побочные явления, выполнялся биохимический анализ крови и липидный спектр. При необходимости доза увеличивалась до 80 мг аторвастатина и 40 мг симвастатина. Критериями повышения дозы являлось отсутствие целевого снижения ОХС и ХС ЛПНП. На визите В 2 (1 год) оценивалась общая переносимость препарата, возможные побочные явления, соблюдение пациентом режима приёма препарата, измерялось АД и ЧСС. Регистрация АД производилось с точностью до 2 мм рт.ст. в положении сидя, после 5 минут отдыха, трёхкратно с интервалом в 2-3 минуты. В дальнейшем регистрировались средние из трёх измерений, забор биохимического анализа крови, липидного спектра, тестирование, регистрация когнитивного вызванного потенциала головного мозга проводилась исходно и по окончании лечения.
В исследование было включено 40 больных, средний возраст 46,75±5,61 лет, длительность АГ 5,83±1,62 лет. Завершили исследование в соответствии с протоколом 19 человек в группе лечения аторвастатином и 19 в группе лечения симвастатином. В этих группах причиной исключения пациентов из дальнейшего исследования послужило увеличение трансаминаз более чем в 3 раза. Сравнительный анализ групп после рандомизации не выявил различий по полу, возрасту, показателям липидного обмена, ИМТ, ОТ (таблица 74).
В группе пациентов, получавших симвастатин и аторвастатин, уровень САД был (138,68±8,92 и 137,24±8,71 мм рт.ст. соответственно, р 0,05), ДАД (86,09±6,19 и 86,23±6,27 мм рт. ст. соответственно, р 0,05), уровень глюкозы (5,54±0,61 и 5,57±0,63 ммоль/л соответственно, р 0,05).
На фоне лечения симвастатином и аторвастатином отмечалось улучшение липидного профиля в обеих группах (таблица 75). В результате терапии симвастатином и аторвастатином снизился уровень ОХС (6,45±1,14 и 5,89±0,97 ммоль/л; 6,54±1,16 и 5,83±1,17 ммоль/л соответственно, р 0,05), ХС ЛПНП (3,95±1,04 и 3,46±0,88 ммоль/л; 3,98±1,08 и 3,39±0,91 ммоль/л соответственно, р 0,05), ТГ (2,20±0,8 и 2,03±0,79 ммоль/л; 2,4±0,9 и 2,01 ±0,81 ммоль/л соответственно, р 0,05) и увеличился уровень ХС ЛПВП (1,28±0,29 и 1,42±0,3 ммоль/л; 1,25±0,28 и 1,44±0,3 ммоль/л соответственно, р 0,05).
Отмечалось снижение СРБ в группе пациентов, принимавших симвастатин (3,58±1,3 и 3,02±1,01 г/л соответственно, р 0,05) и аторвастатин (3,61 ± 1,4 и 3,14± 1,03 г/л соответственно, р 0,05).
В обеих группах отмечалось улучшение когнитивных функций (таблица 76).
Увеличивались результаты теста MMSE, FAB-теста, теста «рисования часов», однако эти показатели не достигали достоверной разницы. На фоне терапии симвастатином и аторвастатином отмечалось улучшение показателя запоминания, хранения и воспроизведения информации (5,43±1,36 и 6,75±1,11; 5,48±1,36 и 6,89±1,14 баллов соответственно, р 0,05), логической памяти и ориентировки во времени и пространстве (118,14± 17,85 и 126,65± 17,23; 119,03±17,52 и 128,41±17,43 соответственно, р 0,05), увеличение зрительно- моторной скорости (45,06±9,96 и 47,92±9,27; 45,28±9,81 и 47,81±9,38 секунд соответственно, р 0,05), семантической беглости (14,09±2,59 и 15,06±2,57; 14,02±2,47 и 15,54±2,51 баллов соответственно, р 0,05).
На фоне гиполипидемической терапии симвастатином и аторвастатином отмечалось количественное улучшение когнитивных функций (рисунок 21).
Достоверных изменений латентного периода когнитивного вызванного потенциала: на фоне терапии симвастатином (-9,8±3,41 мсек., р 0,05) и на фоне терапии аторвастатином (-9,2±3,39 мсек., р 0,05) получено не было. Динамика продолжительности когнитивного вызванного потенциала была сопоставима в обеих группах. Выявлена тенденция к увеличению амплитуды когнитивного вызванного потенциала на фоне терапии симвастатином (0,5±0,01 мкВ, р 0,05) и аторвастатином (0,4±0,01 мкВ, р 0,05). При проведении корреляционного анализа были выявлены корреляционные связи латентного периода когнитивного вызванного потенциала на фоне проводимой терапии симвастолом и ИМТ (г=0,385; р=0,012), ОБ (г=0,528; р=0,013), ОХС (г=0,365; р=0,013), латентного периода когнитивного вызванного потенциала на фоне проводимой терапии аторвастатином и ИМТ (r=0,421; р=0,012), ОХС (г=0,394; р=0,013).
Таким образом, терапия симвастатином и аторвастатином значимо улучшала липидный профиль, приводила к снижению уровня С-реактивного белка, что способствовало дополнительному улучшению когнитивных функций у пациентов с метаболическим синдромом и когнитивными нарушениями на фоне достижения целевых уровней артериального давления. На фоне терапии симвастатином и аторвастатином отмечалось улучшение показателя запоминания, хранения и воспроизведения информации, логической памяти и ориентировки во времени и пространстве, увеличение зрительно-моторной скорости, семантической беглости.
