Введение к работе
Актуальность исследования
В настоящее время ММ является наиболее исследованным гемобластозом, однако этиологические и патогенетические механизмы развития данного заболевания полностью не установлены (J. Mehta et al., 2002; К.М. Абдулкадыров, 2004). Медико-социальная значимость этой патологии обусловлена неуклонным прогрессированием заболевания, широкой вариабельностью клинических проявлений, низким уровнем качества жизни при средней выживаемости не более 3-5 лет, неизбежным развитием многочисленных осложнений (C.С. Бессмельцев, К.М. Абдулкадыров, 2004D. Joshua et al., 2002).
Одним из основных клинических проявлений ММ является поражение костей, которое в развернутой стадии ММ наблюдается у всех больных. Костные изменения проявляются остеолизисом (ОЛ), остеопорозом (ОП) и патологическими переломами (N. Giciliani at al., 2006). Патофизиологические механизмы ОП заключаются в секреции миеломными клетками остеокластактивирующих факторов. Под воздействием возросшего числа активных остеокластов происходит полное разрушение костной матрицы без последующего ее замещения (Н.В. Любимова, Н.Е. Кушлинский, 2006; В.Л. Матлан, 2006; L. Ehrlich et al., 2005). ОП в свою очередь характеризуется прогрессирующим снижением костной массы в единице объема кости, нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящим к повышенной хрупкости костей (М. Вуд, П. Банн, 2001; N.Giciliani at al. 2006; R. Berenson, 2002). Это связано с дисбалансом процессов костного ремоделирования, обусловленного нарушением резорбции и формирования костной ткани. Ранняя диагностика и своевременное лечение поражений костей скелета при ММ остается актуальной проблемой многих разделов клинической медицины. В настоящее время нельзя говорить не только о полном излечении ММ, но и надежном предотвращении костных осложнений болезни. Поэтому дальнейшее изучение патофизиологических механизмов развития остеодеструктивного синдрома у больных ММ является одним из важнейших аспектов данной патологии, решение которого необходимо для поиска более эффективных программ терапии.
На современном этапе многие вопросы патогенеза гематологических заболеваний рассматриваются с позиции нарушений процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), антиоксидантной защиты (АОЗ) организма и поражения клеточных мембран (В.Н. Титов, Д.М. Лисицин, 2005; И.И. Антонеева, 2006). Накопление продуктов ПОЛ в мембранах клеток с угнетением ферментативных систем и нарушением целостности самой мембраны при ММ происходит за счет многих патологических процессов, к которым, главным образом, можно отнести анемию, гипоксию, эндогенную интоксикацию, поражение почек и печени, аномальный остеогенез, пролиферацию плазматических клеток, а так же и цитостатическое действие применяемой химиотерапии (ХТ) (A. M. Even, 2004; A. Trojan et al., 2003).
Данные о состоянии системы ПОЛ-АОЗ у больных ММ носят ограниченный характер. Вместе с тем, в доступной литературе нам не встретилось работ, в которых бы освещалась роль процессов ПОЛ у больных ММ во взаимосвязи с остеодеструктивным синдромом. В связи с этим изучение костной патологии при ММ с оценкой роли оксидативного дисбаланса является актуальным для более глубокого понимания механизмов патогенеза остеодеструктивного синдрома. Новые данные будут способствовать разработке патогенетически обоснованных методов профилактики и лечения синдрома костной патологии у больных ММ.
Цель исследования состояла в изучении состояния системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты (ПОЛ-АОЗ) у больных множественной миеломой во взаимосвязи с показателями костного метаболизма и костной денситометрии для выяснения некоторых механизмов патогенеза остеопенического синдрома на различных стадиях заболевания.
Задачи исследования:
-
Изучить особенности перекисного окисления липидов в эритроцитах крови у больных множественной миеломой на различных стадиях заболевания.
-
Оценить характер изменений активности антиоксидантной системы в эритроцитах и плазме крови у больных множественной миеломой на различных стадиях заболевания.
-
Оценить минеральную плотность костной ткани методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии у больных множественной миеломой в зависимости от стадии заболевания.
-
Определить характер нарушений костного метаболизма у больных множественной миеломой в зависимости от стадии заболевания.
-
Оценить влияние окислительно-антиокислительной системы на процессы костной резорбции и костеобразования у больных множественной миеломой при различных стадиях заболевания.
Научная новизна
Впервые проведено комплексное исследование окислительно-антиокислительной системы, минеральной плотности костной ткани и показателей костного метаболизма у больных ММ в зависимости от стадии заболевания.
Впервые показано, что у больных ММ имеет место дисбаланс системы ПОЛ-АОЗ. Выявлены особенности перекисного окисления липидов и функционирования антиоксидантной системы у больных ММ на различных стадиях заболевания. В дебюте заболевания на фоне угнетении антиоксидантной активности плазмы крови нарастает уровень продуктов перекисного окисления липидов. Установлена активация пероксидации липидов, которая зависит от тяжести заболевания. Более тяжелое течение ММ (III стадия), переход в терминальную фазу заболевания характеризуется значительным угнетением активности антирадикальной защиты, снижением концентрации молекулярных продуктов ПОЛ, в частности МДА. Полученные результаты расширяют представления о патофизиологических механизмах развития ММ.
Впервые выявлено, что практически у всех больных ММ вне зависимости от стадии заболевания развивается остеопенический синдром. Наиболее часто клинически выраженный ОП у больных ММ регистрируется в поясничном отделе позвоночника, причем у женщин, страдающих ММ, снижение МПКТ имеет более значимый характер.
Впервые был проведен анализ динамики изменений маркеров костного метаболизма у больных ММ в зависимости от стадии заболевания. Выявлено наличие двух типов метаболизма костной ткани: для II стадии ММ характерно интенсивное костеобразование при высокой остеокластической активности, при III стадии костный метаболизм ассоциирован со значительным остеобластическим подавлением на фоне усиления костной резорбции.
Впервые показано существенное патофизиологическое значение дисбаланса системы «перекисное окисление липидов-антиоксидантная защита» на развитие и прогрессирование остеопенического синдрома при миеломной болезни.
Личный вклад автора состоит в сборе первичных клинических данных, планировании исследования, личном проведении исследования окислительно-антиокислительной системы у лиц контрольной группы и больных ММ, обработке данных денситометрии, биохимических маркеров костного метаболизма, статистическом анализе материала и оценке полученных результатов.
Практическая значимость
Проведенное исследование позволило уточнить некоторые механизмы патогенеза остеопенического синдрома у больных множественной миеломой.
Показатели ПОЛ-АОЗ с учетом их тесной корреляции с тяжестью заболевания можно рассматривать как дополнительные информативные критерии, характеризующие особенности течения ММ. Исследование показателей костного метаболизма и минеральной плотности костной ткани позволит подобрать оптимальную программу антиостеопоротической терапии, обеспечить объективный контроль и оценку эффективности лечения костных осложнений при данном заболевании.
Основные положения, выносимые на защиту
-
У больных ММ наблюдается характерная динамика изменений системы ПОЛ-АОЗ в зависимости от стадии заболевания. В дебюте заболевания на фоне угнетения антиоксидантной активности плазмы крови, проявляющейся снижением уровня общей АОА%, Акат, СОД% и СОДакт, нарастает концентрация малонового диальдегида. При хроническом течении ММ и, особенно, в терминальной фазе заболевания на фоне значительного угнетения активности антирадикальной защиты достоверно снижается концентрация малонового диальдегида, что может свидетельствовать об истощении системы ПОЛ-АОЗ.
-
Остеопенический синдром является облигатным проявлением ММ, коррелируя с тяжестью и длительностью патологического процесса, а также с полом обследованных.
-
При ММ имеется разнонаправленный характер процессов костного ремоделирования в зависимости от стадии заболевания: интенсивное костеобразование при высокой остеокластической активности характерно для II стадии, а усиление процессов костной резорбции на фоне подавления костеобразования – для III стадии заболевания.
-
Дисбаланс в системе ПОЛ-АОЗ является важным патогенетическим механизмом в развитии остеопенического синдрома у больных ММ.
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы были представлены на Тихоокеанских научно–практических конференциях студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2003-2009 гг.), V Украинской конференции, посвященной памяти В.В. Фролькиса (Киев, 2004 г.), II и III Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2007, 2008 гг.).
По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, из них в центральной печати – 1.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список использованной литературы включает 308 источника, из них 138 отечественных и 170 зарубежных. Диссертация содержит 41 таблицу и 14 рисунков.
