Содержание к диссертации
ОГЛАВЛЕНИЕ.............;......,...........:...................,.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..............:............................
ВВЕДЕНИЕ..^.................... .....................:..........
ГЛАВ А 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Современные возможности оптимизации восстановительного лечения
больных с постинфарктной дисфункцией сердца и
перенесших реваскуляризацию,.,
1.1. \ Пути повышения эффективности восстановительного
лечения больныхИБС
Новые представления об ишемической дисфункции сердца, патогенезе инициирования и становления ИБС........ ..
Синдром оглушенного миокарда. .:...
Ишемический синдром гибернации миокарда.
Синдром прерывистой ишемии (прекондиционирования) миокарда .....;. ;.......
1.1.5. Синдром невозобновления кровотока (no-reflow).......
Г. 1.6. Дисфункция эндотелия в патогенезе ИБС и ХСН.
Механизмы ишемии миокарда при дисфункции эндотелия..
NO и атерогенез... ..;................
Патогенетические механизмы развития метаболического синдрома у больных ИБС с ИНСД. ..............:..:.......
Возможности оптимизации восстановительного лечения в отдельных группах больных тяжелых ФК ИБС и подвергшихся реваскуляризации.....
1.3 1. Реваскуляризация больных старших возрастных групп (старше
70 лет)
1.3.2. Особенности течения ИБС с сахарным диабетом типа 2 и
эффективность коронарной реваскуляризации.
1.3.3. Неблагоприятное влияние сахарного диабета на отдаленные ,
.,3
результаты коронарного шунтирования 30
1.3.4. Улучшение прогноза больных с постинфарктной дисфункцией
ЛЖ со сниженной фракцией выброса. 31
1.4. Стратегия антиишемической медикаментозной терапии и вто
ричной профилактики ИБС 32
Влияние (3-адреноблокаторов нового поколения во вторичной профилактике коронарной недостаточности, постинфарктной дисфункции ЛЖ, ХСН у больных ИБС 32
Механизмы положительного действия Р-адреноблокаторов при ишемической дисфункции ЛЖ с ХСН 32
Основные принципы назначения БАБ... ; 33
Метаболические эффекты БАБ нового поколения 34
Особенности фармакодинамики липофильных БАБ. 35
Особенности фармакодинамики гидрофильных БАБ 35
Влияние БАБ на улучшение сократительной функции миокарда 36
Влияние БАБ на повышение физической толерантности. 36
Влияние БАБ на улучшение качества жизни больных ИБС 36
1.4.10. Применение метопролола при реабилитации больных ИБС 40
1.5. Коррекция дислипидемии у больных сахарным диабетом типа 2,
ассоциированным с коронарным атеросклерозом и ИБС 43
Дислипидемия как фактор риска у больных ИБС с СД типа 2.... 44
Пути повышения эффективности и безопасности антиишемической кардиопротекции у больных с использованием ингибитора ГМК КоА- редуктазы симвастатина: по данным Исследования защита сердца 45
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Клиническая характеристика обследованных больных 48
Методы исследования 51
Методы статистического анализа 57
ГЛАВА 3. ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 2 НА ОТ-
. 4 ' ...-.
ДАЛЕННЫЕ (3 ГОДА) РЕЗУЛЬТАТЫ РЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЬІХ ИБС ПОСЛЕ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ МИОКАРДА
3.1. Клинико-ангиологические особенности ишемии миокарда,
ассоциированной с сахарным диабетом типа 2............ ....57
3; 1.1. Влияние сахарного диабета типа 2 на коронарную недостаточность, перфузию миокарда и физическую толерантность у
пациентов, подвергшихся КШ............. .. 57
3.1.2. Клинико-ангиологическое состояние коронарного русла у боль
ных ИНСД.......... .„:.:.........................: 62
3.2. Динамика проявлений коронарной недостаточности и оценка
антиишемической эффективности КШ у больных ИНСД........ 65
ГЛАВА 4. ОЦЕНКА АНТИИШЕМИЧЕСКИХ И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ Р-АДРЕНОБЛОКАТОРА НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ НЕБИВОЛОЛА В СРАВНЕНИИ С МЕТОПРОЛОЛОМ CR/XL У БОЛЬНЫХ ИБС, АССОЦИИРОВАННОЙ С ИНСУЛИННЕЗАВИСИМЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА
Антиишемическая и гемодинамическая эффективность небиво-лола у больных с сахарным диабетом типа 2... ;.... 72
Антиишемическая и гемодинамическая эффективность 2-месяч-
ной терапии р-адреноблокатором метопрололом CR/XL у боль-
ныхИБС в сочетании с СДтипа2............:... ! 83
ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ НА РАЗВИТИЕ
КОРОНАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ, РЕЦИДИВЫ СТЕНОКАРДИИ
ПОСЛЕ АКШ, ДИСЛИПИДЕМИЮ И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ КОРРЕК
ЦИИ КАР ДИОСЕЛЕКТИВНЬІМргАДРЕНОБЛОКАТОРОМ ;
НЕБИВОЛОЛОМ....... ..............:...............„...:...;...............;... 92
ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ АТЕРОГЕННОЙ ДЦСЛИПИДЕМИИ НА СОСТОЯНИЕ КОРОНАРНОГО РУСЛА, ПРОХОДИМОСТЬ КОРОНАРНЫХ ШУНТОВ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОЙ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ И ГИПО-ЛИПИДЕМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДЛИТЕЛЬНОЙ (12-36 МЕС.)
ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ СИМВАСТАТИНОМ 109
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.. 130
ВЫВОДЫ 150
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.......... 152
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............. 154
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертензия
АД - артериальное давление
АКШ - аортокоронарное шунтировании
Ао - аорта
АПФ — ангиотензинпревращающий фермент
БАБ - Р-адреноблокатор
ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения
ВТК - ветвь тупого края
ВЭМ - велоэргометрия
ДА - диагональная артерия
ДАД - диастолическое артериальное давление
ЖЭС - желудочковая экстрасистолия
ЗСЛЖ — задняя стенка левого желудочка
И.А. - индекс атерогенности
ИАПФ — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИМ - инфаркт миокарда
ИММ ЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка
ИНСД — инсулиннезависимый сахарный диабет
КА - коронарные артерии
КДД - конечно-диастолическо давление
КДО - конечно-диастолический объем
КДР - конечно-диастолический размер
КСО - конечно-систолический объем
КСР - конечно-систолический размер
КШ - коронарное шунтирование
ЛЖ - левый желудочек
ЛКА - левая коронарная артерия
ЛП - левое предсердие
МЖП — межжелудочковая перегородка
МКШ — маммарокоронарное шунтирование
ММ ЛЖ - масса миокарда левого желудочка
НТГ - нитроглицерин
ОА - огибающая артерия
ОПСС — общее периферическое сосудистое сопротивление
ОХС - общий холестерин
ОЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография
ПЖ - правый желудочек
ПКА — правая коронарная артерия
ПНА — передняя нисходящая артерия
САД — систолическое артериальное давление
СД - сахарный диабет
СДД — среднее динамическое давление
CH - сердечная недостаточность ТГ - триглицериды
ТФН - толерантность к физической нагрузке у.е. - условные единицы УИ - ударный индекс УО - ударный объем
ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка ФК - функциональный класс ХСН— хроническая сердечная недостаточность ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиограмма ЭхоКГ — эхокардиография Статистический анализ М - среднее значение показателя m - стандартная ошибка среднего
Л % - различие величины средних значений сравниваемых показателей, выраженное в процентах
р — статистическая достоверность различий между показателями: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.
Введение к работе
Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является исходом многих заболеваний. По расчетам, распространенность ХСН в общей популяции составляет 1,5-2%, однако среди лиц старше 65 лет она достигает 6-10%. Несмотря на значительные достижения в лечении сердечнососудистых заболеваний, распространенность ХСН не только не снижается, но и неуклонно возрастает. Отчасти это связано с постарением населения развитых стран мира в связи с увеличением продолжительности жизни. Ожидается, что в ближайшие 20-30 лет распространенность ХСН возрастет на 40-60%.
Сахарный диабет типа 2 представляет собой серьезную медицинскую и социальную проблему XX века. Фатальные и нефатальные сердечнососудистые осложнения у больных ИНСД встречаются не менее чем в 70% случаев [113,123,131]. В исследовании ВАШ 5-летняя смертность пациентов в СД, находившихся на лечении инсулином и гипогликемическими препаратами, составила 26,9%, что было гораздо выше аналогичного показателя у остальных больных - 8,7% [83]. Однако в этом же исследовании смертность больных СД, не получавших медикаментозной противодиабетической терапии, через 5 лет наблюдения после операции КШ достоверно не отличалась от смертности пациентов без СД и равнялась 6,7 и 8,9% соответственно. По данным исследования CASS, проведение КШ диабетикам пожилого возраста (> 65 лет) влечет за собой снижение смертности на 44%.
Возрастанию риска развития неблагоприятных клинических событий у больных ИБС с СД способствуют такие факторы, как повышение уровня ОХС, ХС-ЛПНП, ТГ, снижение уровня ХС-ЛПВП, плохой контроль углеводного обмена, АГ, избыточная масса тела, ретинопатия, курение и альбуминурия [113,123,131].
9
Новые теоретические представления о патогенезе ишемической и (или)
постинфарктной дисфункции, патологическое ремоделирование
терминального кровообращения с тяжёлыми расстройствами функции
миокарда (например, «оглушение» или «гибернация») в генезе
левожелудочковой сердечной недостаточности (СН) представляют
исключительный интерес при длительном проспективном наблюдении за
рассматриваемой категорией пациентов, а также при исследовании динамики
патологического ремоделирования ишемизированного миокарда,
исследовании взаимосвязи расстройств внутрисердечной гемодинамики с состоянием коронарного кровообращения и перфузии миокарда в условиях фармакологических воздействий новых классов лекарственных средств, в частности Р-адреноблокатора (БАБ) метопролола с замедленной формой высвобождения и суперселективного Рі-адреноблокатора с NO-модулирующей активностью - небиволол. Особенно важным в теоретическом и практическом отношениях представляется научно обоснованная оценка динамики компенсаторных механизмов насосной функции сердца, физической толерантности и качества жизни на ранних стадиях развития ХСН.
Цель исследования. Оценить на основе новых теоретических представлений клинико-метаболические механизмы развития ишемической дисфункции и сердечной недостаточности у больных ИБС, ассоциированной с сахарным диабетом, а также возможности эффективной, безопасной вторичной профилактики симвастатином у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) и реваскуляризацию ишемизированного миокарда. Задачи исследования:
Оценить влияние сахарного диабета типа 2 на отдаленные (3 года) результаты реабилитации больных ИБС, перенесших ИМ и прямую реваскуляризацию миокарда.
Изучить антиишемическую, гемодинамическую и метаболическую эффективность, влияние на показатели центральной гемодинамики,
10 перфузию миокарда, а также на качество жизни (3-адреноблокатора третьего поколения с дополнительными NO-модулирующими свойствами небиволола в сравнении с метопрололом сукцинатом с замедленным высвобождением у больных с постинфарктной дисфункцией сердца, ассоциированной с сахарным диабетом типа 2.
Изучить влияние тканевой инсулинорезистентности на прогрессирование коронарной и миокардиальной недостаточности, а также эффективность применения кардиоселективного Рг адреноблокатора третьего поколения небиволола (с дополнительными NO-модулирующими свойствами) для вторичной профилактики проявлений метаболического синдрома у больных ИБС с сахарным диабетом типа 2, перенесших коронарное шунтирование (КШ).
Изучить влияние атерогенной дислипопротеинемии на рецидивы стенокардии, состояние нативных коронарных артерий, проходимость коронарных шунтов после хирургической реваскуляризации и оценить гиполипидемическую эффективность длительной (12-36 мес) вторичной профилактики ингибитором ГМК Ко А - редуктазы симвастатином.
Разработать и внедрить в кардиологическую практику научно обоснованные рекомендации по рациональному, безопасному и эффективному использованию Р-адреноблокатора с дополнительными NO-модулирующими свойствами небиволола и метопролола сукцинатата с замедленной формой высвобождения, а также оценить гиполипидемическую эффективность симвастатина в целях вторичной профилактики ХСН у больных с ИБС, перенесших КШ.
Научная новизна. Впервые оценено влияние сахарного диабета (СД) типа 2 на отдаленные (3 года) результаты реабилитации: коронарную недостаточность, перфузию миокарда, физическую толерантность, рецидивы стенокардии, качество жизни у больных ИБС, перенесших ИМ и КШ.
У больных ИБС, ассоциированной с СД, перенесших ИМ изучена антиишемическая, антигипертензивная эффективность, а также влияние на качество жизни (Згадреноблокатора третьего поколения с дополнительными NO-модулирующими свойствами небиволола в средней дозе 3,9±0,3 мг/сут, в сравнении с метопрололом сукцинатом с замедленным высвобождением (средняя доза 55,4±6,8 мг/сут) и установлено их влияние на динамику миокардиальной недостаточности, качество жизни, а также на показатели липидного спектра крови у пациентов с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСНII ФК (по NYHA) и АГ І-ІГ степени.
Впервые изучено влияние - тканевой инсулинорезистентности на прогрессирование коронарной недостаточности, а также эффективность применения суперселективного (Згадреноблокатора небиволола для вторичной профилактики метаболического синдрома при реабилитации больных СД типа 2, перенесших ИМ и КШ.
Определены эффективные и безопасные рекомендации вторичной медикаментозной профилактики для предотвращения прогрессирования коронарной недостаточности - длительным (12-36 мес) использованием статинов у больных с ИБС после КШ.
Практическая значимость. Для кардиологической практики обоснована возможность использования в целях вторичной профилактики прогрессирования коронарной и миокардиальной недостаточности суперселективного (3-адреноблокаторов небиволола и метопролола сукцината с замедленным высвобождением у больных ИБС, перенесших ИМ с умеренной ХСН, ассоциированной с СД.
Оценена гиполипидемическая эффективность и безопасность симвастатина в процессе длительной (12-36 мес) вторичной профилактики ХСН у больных с ИБС, перенесших хирургическую реваскуляризацию.
Доказано влияние тканевой инсулинорезистентности на прогрессирование коронарной недостаточности, а также эффективность применения суперселективного (Згадреноблокатора небиволола для вторичной
12 профилактики метаболического синдрома у больных ИБС, ассоциированной с СДтипа2. Основные положения, выносимые на защиту:
По данным 3-летнего проспективного наблюдения выявлено, что у больных ИБС, ассоциированной с СД типа 2 имеется большое влияние таких факторов риска как: артериальная гипертензия (АГ), избыточная масса тела, инсулинорезистентность, атерогенная дислипидемия на развитие тяжелого стенозирующего коронарного атеросклероза, обусловливающего неуклонное прогрессирование коронарной и миокардиальной недостаточности, снижение качества жизни и выживаемость больных. В этой группе пациентов диагностируется низкая физическая толерантность, у них чаще развиваются повторные ИМ, после перенесенного КШ — чаще регистрируются послеоперационные осложнения и рецидивы стенокардии.
Восьминедельная курсовая терапия кардиоселективными рг адреноблокаторами нового поколения небивололом в средней дозе 3,9±0,3 мг/сут и метопрололом сукцинатом (CR/XL) с замедленным высвобождением в средней дозе 55,4±6,8 мг/сут у больных ИБС, ассоциированной с СД обеспечивают выраженные антиишемический и гемодинамический эффекты (р<0,01-0,001), снижая частоту и тяжесть стенокардии на 67,4% и 45,1% соответственно, уменьшая на 38,3% и 26,7% объем ишемических дефектов перфузии ЛЖ, повышая физическую толерантность на 40,8% и 26,8%, в конечном итоге улучшая качество жизни пациентов. При этом эти препараты не оказывают негативного влияния на нарушенные липидный и углеводный обмены.
У пациентов с наличием тканевой инсулинорезистентности с гипреинсулинемией и: повышенным индексом НОМА имеет место больший стаж ИБС, более тяжелая коронарная недостаточность и высокий ФК стенокардии, у них чаще регистрируются ИМ. Использование в этой группе больных ИБС с СД типа 2 с целью
13
вторичной профилактики (Зрадреноблокатора третьего поколения
небиволола в дозе 1,25-5 мг/сут обеспечивает антишемический и
антигипертензивный эффект, повышая ФВ ЛЖ на 5,9%, уменьшая
. тяжесть стенокардии на 54,7% и показатели САД на 22,2%, ДАД на
18,1%, увеличивая толерантность к физической нагрузке на 36,2%, а
качество жизни на 25%.
4. Курсовая 36-месячная терапия симвастатином в средней дозе 21,2±2,7
мг/сут у пациентов перенесших ИМ и КШ, обеспечивает контроль
показателей липидного спектра крови. Использование концепции
умеренной гиподипидемической терапии в целях вторичной
профилактики коронарного атеросклероза способствует
предотвращению риска развития тяжелых коронарных клинических событий в виде рецидивов стенокардии, повторных ИМ, снижает потребность в повторных КШ или эндоваскулярных вмешательств.
Внедрение полученных результатов. Результаты исследования используются в отделении сердечной недостаточности и в клинике ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии СибГМУ (г. Томск).
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на XI научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии», Тюмень, 23-25 октября 2004; Российском национальном конгрессе кардиологов "Российская кардиология: от центра к регионам", Томск, 12-14 октября 2004). Апробация работы состоялась на заседании ученого совета ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН 24 июня 2005 года.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ, среди которых 2 статьи в центральной печати.
