Введение к работе
Актуальность работы. Несмотря на достигнутые успехи в лечении сердечнососудистых заболеваний, распространенность СН не только не уменьшается, но и неуклонно растет. По данным Ю.Н. Беленкова, в России общее число пациентов с ДФ ЛЖ, включая пациентов с начальными стадиями СН, приближается к 12 миллионам человек. В странах Западной Европы клинические симптомы СН выявляются более чем у 20 миллионов человек. Прогнозируется, что именно ХСН станет ведущей проблемой кардиологии в ближайшие 50 лет.
Лица с ИБС, перенесшие ИМ, составляют одну из наиболее многочисленных групп высокого риска развития ЗСН, желудочковых аритмий, ФП и внезапной смерти. СН характеризуется неблагоприятным течением, высокой смертностью и значительными затратами, связанными с госпитализацией и лечением больных.
Работами последних лет установлена активная роль клеток иммунной системы в развитии СН. Доказано, что ФНО-а, ИЛ-1 Р и ИЛ-6 обладают кардиодепрессивным действием. Предполагают, что кардиодепрессивный эффект ФНО-а связан с изменением кальциевого гомеостаза клеток, а ИЛ-ір - с цитотоксическим действием свободных радикалов кислорода.
Вместе с тем, механизмы вовлечения клеток иммунной системы в патогенез СН к настоящему времени остаются недостаточно ясными. Одним из самых дискутабельных аспектов " цитокиновой теории" патогенеза СН остается вопрос о причинно-следственном характере взаимосвязи СН - иммунный ответ. "Воспалительная концепция" СН только начинает развиватся и многие аспекты клеточных и гуморальных механизмов ее патогенеза пока не изучены.
Применение современных клинико-иммунологических и биохимических методов позволяет осуществлять современную диагностику нарушений иммунного статуса, глубже понять процессы развития и формирования иммунного ответа у больных ХСН и определить факторы, влияющие на формирование аутоиммунного процесса у этих пациентов. Клігаико-иммунологические исследования так же позволяют оценить и обосновать возможность применения иммунотропных препаратов у больных ХСН с целью стабилизации аутоиммунного процесса.
В центре внимания ученых оказалась оценка влияния терапии не только на симптомы СН, но и на КЖ и выживаемость больных. Многие аспекты применения БАБ остаются нерешенными: предпочтительность селективных либо неселективных БАБ, наличие дополнительных (непосредственно не связанных с Р-блокирующей активностью) свойств у того или иного препарата.
Необходимость эффективной, безопасной коррекции коронарного кровообращения, желудочковых аритмий и ФП при восстановительном лечении пациентов, перенесших ИМ, обуславливают социальную важность рассматриваемого вопроса. В этом отношении исключительно перспективным представляется БАБ карведилол, обладающий дополнительным антиоксидантным свойством, что позволяет предотвращать летальность и фатальные аритмии до 30%-35%.
Имеющиеся литературные сведения указывают на возможность применения иммунокорректора полиоксидония в комплексном лечении аутоиммунных состояний, в частности, при аутоиммунном тиреоидите, СД.
В настоящее время существует точка зрения, согласно которой гиперпродукция цитокинов в ответ на патологическое воздействие усугубляет течение заболеваний человека, в связи с чем возникает необходимость коррекции цитокиновой активации посредством иммунотерапии. Иммунотерапия^ ЯЗДШйбНШЭД^ восстанавливает
УЗУ&
потенциал иммунной системы, за счет коррекции Т-клеточного звена иммунитета. Следует учитывать системную направленность факторов и механизмов адаптивного иммунитета, так как это имеет решающее значение в предотвращении дальнейшей активации Т-клеток и ослаблении цитокиновой активации, и, наконец, при этом возрастает устойчивость клеток к программированной их гибели - апоптозу, не характерному для высоко дифференцированных кардиомиоцитов в нормальных физиологических условиях. Систематизированные данные об эффективности использования ронколейкина у больных ИБС, ассоциированной с ХСН, отсутствуют.
Цель исследования. Оценить клинико-иммунологические механизмы инициации и прогрессирования постинфарктного ремоделирования ЛЖ и ЛЖ СН. Показать возможность их коррекции аг, р-адреноблокатором карведилолом и иммуиотропными препаратами полиоксидонием и ронколейкином у больных, перенесших ИМ, ассоциированный с ХСН.
Задачи исследования:
Изучить антиаритмическую и антиишемическую эффективность, а также влияние на внутрисердечную гемодинамику и физическую то іерантность аг, (3-адреноблокатора карведилола с дополнительным антиоксидантним эффектом.
Оценить влияние монотерапии карведилолом и в комбинации с иАЛФ ренитеком на эволюцию коронарной миокардиальной недостаточности и КЖ в процессе б-, 12-месячного проспективного наблюдения за больными с постинфарктной ДФ сердца, ассоциированной с умеренной СН и с нарушениями ритма сердца.
3. Изучить особенности клинико-иммунологических нарушений у больных ИБС с
ХСН и оценить эффективность использования иммунотропных препаратов
полиоксидония и ронколейкина в комплексном лечении больных ХСН, перенесших
ИМ.
4. Изучить патогенетические механизмы избыточной активации цитокинов
(ФНО-а, ИЛ-1,-2,-6,-8, ИФ-а,) у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной
с ХСН. Оценить влияние на них карведилола и иАПФ ренитека в комплексном
лечении.
5. На основе комплексных клинико-функциональных и иммуно-биохимических исследований научно обосновать рациональные рекомендации эффективной, безопасной вторичной анпшшемической и гемодинамической профилактики у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН.
Научная новизна. Впервые при длительном 6- и 12- месячном проспективном, клинически контролируемом рандомизированном наблюдении за больными, перенесшими крупноочаговый ИМ показана эволюция ишемической дисфункции ЛЖ и аритмогенез, ассоциированные с ХСН.
Изучена и представлена комплексная клинико-функциональная характеристика постинфарктной ДФ ЛЖ, ЛЖ СН и нарушения ритма сердца у больных во взаимосвязи с оценкой показателей внутрисердечной гемодинамики, физической толерантности и КЖ. Впервые в условиях клиники на основании сравнительного рандомизированного исследования сократительной способности миокарда ЛЖ, системных медиаторов воспаления и структурных характеристик клеток-эффекторов иммунного воспаления получено представление о значении иммунных реакций в патогенезе, клинических проявлениях и прогнозе СН у больных ИБС.
Установлены новые научные данные, свидетельствующие о важной роли активации цитокинов (прежде всего ФНО-а, ИЛ-1а, -2) и повышенной экспрессии аутоиммунных комплексов в патогенезе ХСН у больных с постинфарктной дисфункцией сердца: показано, что высокая активация цитокинов, сопряженная с нарастанием уровня аутоиммунных комплексов, ассоциируется с тяжестью СН, с депрессией сократительной способности ЛЖ (ФВ 38-23%), низкой физической толерантностью, ремоделированием сердца и неудовлетворительным прогнозом.
Впервые показана эффективность использования неселективного БАБ с антиоксидантным и антипролиферативным действием карведилола для коррекции иммунных нарушений и клинической симптоматики СН в комплексной терапия больных, перенесших ИМ. Установлено, что на фоне длительной модулирующей терапии карведилолом особенности повышенной экспрессии ИЛ-1а, -2, -6, -8, ФНО-а могут быть маркерами прогнозирования исходов ХСН у больных ИБС.
В условиях клиники получены новые данные о влиянии иммунотропных препаратов полиоксидония и ронколейкина на активность системных и клеточных реакций воспаления у больных ХСН, перенесших ИМ.
ТТряшическая значимость. Результаты исследования свидетельств} ют о высокой антиангинальной и антиишемической эффективности карведилола у больных, перенесших ИМ, что подтверждается как клиническими данными, так и результатами инструментальных методов исследования.
На основе новых теоретических представлений изучена и показана возможность ранней диагностической и прогностической значимости активации провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) и повышенной экспрессии аутоиммунных комплексов в патогенезе ХСН.
При изучении влияния аг, {3-адреноблокатора карведилола на активацию цитокинов и регресс СН у больных с постинфарктной ДФ сердца впервые установлен цитопротекторный эффект карведилола.
Выявлена взаимосвязь клинической симптоматики и исходов течения ХСН с выраженностью нарушений иммунного статуса. Среди изученных параметров несистемных клеточных реакций воспаления установлены предикторы неблагоприятного течения ИБС, высокого риска прогрессирования ремоделирования ЛЖ и ХСН у больных, перенесших ИМ.
Изучено влияние ар, Р-адреноблокатора карведилола и иммунотропных препаратов полиоксидония и ронколейкина на клеточные и системные реакции аутоиммунного воспаления и на эволюцию клинической симптоматики ИБС с ХСН при длительном (12 месяцев) проспективном, клинически контролируемом наблюдении.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Длительное 6-месячное, курсовое назначение неселективного а^, р-
адреноблокатора карведилола в индувидуально подобранной дозе для вторичной
прифилактики ишемической ДФ ЛЖ, ассоциированной с умеренной СН у больных,
перенесших ИМ, обеспечивает регресс клинической симптоматики СН, способствует
уменьшению ремоделирования и возрастанию ФВ ЛЖ на 7,4%, а также достоверному
(р<0,05) увеличению ТФН - на 39% и улучшению качества жизни на 23%.
2. У больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренно
выраженной СН, происходит повышенная экспрессия цитокинов: ИЛ-2 - в 2,8 раза,
ФНО-а - на 78%, ИЛ-1 р - на 25,8%, ИЛ-6 - на 9,7% (при р<0,05-0,001) по сравнению
со здоровыми лицами.
3. Комплексное лечение по соответствующему графику полиоксидонием и карведилолом в течение года больных СН (П ФК) показало, что наибольшее снижение уровня цитокинов наблюдается для ИЛ-2: при его среднем уровне 50±6,5 пкг/мл, он на 41% снизился по отношению к исходному уровню, но при этом в 1,7 раза превышал таковой в группе доноров. Уровни ИЛ-6 и ИФ-а, ФНО-а через 12 мес курсовой терапии фактически нормализовались. Через год лечения полиоксидонием содержание IgA и Ауто-АТ к КЛ у больных с клиническими признаками СН П-Ш ФК уменьшилось в 2-2,4 раза. У больных с тяжелой ХСН и явно сниженной инотропной функцией ЛЖ (ФВ<30%) отмечалась положительная направленность количественных и качественных изменений иммунного статуса после комплексной иммунокоррегирующей терапии полиоксидонием, однако активация аутоиммунного процесса оставалась явно повышенной чем у пациентов с умеренной СН.
После комплексной иммуномодулирующей терапии полиоксидонием больных с ХСН ІУФК наибольшее изменение претерпевала динамика содержания IgA сыворотки: он в 1,8 раз снижался по отношению к исходному уровню. Уровни ЦИК и Ауто-АТ к КЛ снижались на 32% и 29% соответственно.
4 Имм}номод\ііягор ронколейкин оказывал положительное влияние на динамику субпопуляционного состава Т-клеток у больных с II и Ш ФК ХСН. Показатели Т-клеточного иммунитета у больных IV ФК СН после годовой иммунокоррекции имели лишь тенденцию к улучшению. Фракции ИГ сыворотки у пациентов с П и Ш ФК СН через год после лечения стабилизировались, отражая тем самым активность аутоиммунного процесса. Наибольший эффект препарат оказывал на динамику цитокинового звена иммунитета. У больных с П и Ш ФК СН в равной степени наблюдали снижение цитокиновой агрессии после курсовой иммунокоррекции.
Внедрение. Полученные результаты используются в работе клиники ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, а также в лечебном процессе планового и неотложного кардиологического отделений МУ «Городская больница №3», в поликлиниках города Нижневартовска, и Нижневартовского района.
Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены на X (юбилейной) научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии», Тюмень, 2003; Российском национальном конгрессе кардиологов «От центра к периферии», Томск, 2004; XI ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» 24-26 ноября 2004 г. в Тюмени; V ежегодной конференции общероссийской общественной организации «Общество специалистов по сердечной недостаточности» в Москве, 7-9 декабря 2004 г.
Апробация диссертации состоялась на заседании экспертного совета ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН 19 апреля 2005 года.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, среди которых одна статья в центральной печати.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов, результатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 265 источника, из них 186 отечественных и 79 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 41 таблицей и 18 рисунками.
