Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Физиология эндотелия 13
1.2. Дисфункция эндотелия как одно из ключевых звеньев патогенеза ишемической болезни сердца 25
1.3. Возможности немедикаментозной и фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции 28
Глава 2. Материал и методы исследования 40
2.1. Общая характеристика обследованных больных 40
2.2. Методы лечения 42
2.2.1. Лечение больных со стабильной стенокардией напряжения 42
2.2.2. Лечение больных с острым коронарным синдромом 43
2.3. Оценка эффективности лечения 44
2.4. Методы исследования. 44
2.4.1. Клинические методы исследования 44
2.4.2. Лабораторные методы исследования 45
2.4.3. Инструментальные методы исследования 46
2.5. Статистическая обработка результатов исследования 50
Глава 3. Функциональное состояние эндотелия у практически здоровых лиц и у больных со стабильной стенокардией напряжения II и III функциональных классов 52
3.1. Характеристика функционального состояния эндотелия у практически здоровых лиц 52
3.2. Функциональное состояние эндотелия у больных со стабильной стенокардией напряжения II и III функциональных классов 55
3.3. Влияние аторвастатина на динамику лабораторно-инструментальных показателей и дисфункцию эндотелия у больных со стабильной стенокардией напряжения II и III функциональных классов 58
Глава 4. Функциональное состояние эндотелия у больных с острым коронарным синдромом 69
4.1. Исходное функциональное состояние эндотелия у больных с острым коронарным синдромом 69
4.2. Влияние квинаприла на динамику лабораторно-инструментальных показателей и дисфункцию эндотелия у больных с острым коронарным синдромом 71
Заключение 80
Выводы 88
Практические рекомендации 89
Список литературы 90
- Возможности немедикаментозной и фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции
- Инструментальные методы исследования
- Влияние аторвастатина на динамику лабораторно-инструментальных показателей и дисфункцию эндотелия у больных со стабильной стенокардией напряжения II и III функциональных классов
- Влияние квинаприла на динамику лабораторно-инструментальных показателей и дисфункцию эндотелия у больных с острым коронарным синдромом
Введение к работе
Актуальность проблемы
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в настоящее время являются основной причиной смертности населения экономически развитых стран, в том числе и России. По данным на 2002 год ССЗ занимали первое место среди причин смерти населения трудоспособного возраста (25 - 65 лет), являясь причиной летального исхода у 36% мужчин и 41% женщин (Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2004) На этом фоне продолжается рост заболеваемости и смертности от ССЗ в нашей стране за период с 1992 по 2002 год смертность от ССЗ в Российской Федерации выросла с 646 до 849 случаев на 100000 населения, средний показатель смертности от ССЗ в России был почти в 3 раза выше, чем в экономически развитых странах Европы (Великобритании, Германии, Франции и Финляндии), а долгосрочные тенденции свидетельствуют о его дальнейшем росте (Самородская И.В., 2004) Заслуживает внимание тот факт, что рост смертности происходит, в основном, среди лиц молодого, репродуктивного и трудоспособного возраста, что оказывает значительное влияние на демографическую ситуацию, сложившуюся в нашей стране (Чазов Е.И., 2004) Ишемиче-ская болезнь сердца (ИБС) является причиной смерти у 46,8% больных, умерших от ССЗ (Харченко В.И. и соавт., 2005), и это обуславливает высокую актуальность разработки новых подходов к диагностике и лечению данного заболевания.
В последние годы внимание многих учёных привлекает изучение функции сосудистого эндотелия как одного из наиболее важных звеньев в патогенезе ИБС (Алмазов В.А. и соавт., 2001; Liu Z., et al., 1998) Рядом исследователей показано, что нарушение функционального состояния эндотелия является важным самостоятельным фактором риска развития ИБС (Мазур Н. А., 2003; Bonetti Р.О et al., 2003). Разработка неинвазивных и достаточно доступных методов исследования функционального состояния эндотелия у больных ССЗ (Celerma-jer D.S. et al., 1992; Leeson P et al., 1997) расширила представления о патогенезе ИБС, а немедикаментозные и фармакологические воздействия на сосудистый эндотелий являются одними из перспективных современных направлений терапии ИБС (Lusher T.F., Noll G., 1995; Anderson T.J., 1999) и могут использоваться в целях как первичной (Яковлев В.М. и соавт., 2000; Аметов А.С. и соавт., 2004), так и вторичной профилактики ИБС (Ситннкова М.Ю. и соавт., 2004).
Таким образом, изучение функции сосудистого эндотелия при ИБС остается одной из актуальных проблем современной кардиологии, а возможности оптимизации терапии данного заболевания на основе коррекции эндотелиаль-ной дисфункции требуют дальнейшего всестороннего изучения
Цель исследования.
Исследовать влияние ингибиторов 3-гидрокси-З-метилглутарил-КоА-
редуктазы (статинов) и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента
(ИАПФ) на функциональное состояние эндотелия у больных с различными
клиническими вариантами течения ИБС.
*»ОС НАЦИОНАЛЬНА^ БИБЛИОТЕКА
Задачи исследования
-
Изучить функциональное состояние эндотелия > практически здоровых лип и оценить влияние курения на показатели эндотелийзависимой дилата-ции (ЭЗВД) плечевой артерии у данной группы пациентов
-
Исследовать функциональное состояние эндотелия у больных со стабильной стенокардией напряжения II и III функциональных классов (ФК) и острым коронарным синдромом (ОКС)
-
Определить влияние аторвастатина на динамику лабораторно-инструментальных показателей и эндотелиальную дисфункцию у больных стабильной стенокардией напряжения II и III ФК.
-
Оценить влияние квинаприла на динамику лабораторно-инструментальных показателей и функционального состояния эндотелия у больных с ОКС.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
У практически здоровых молодых курильщиков отмечается нарушение ЭЗВД плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией, что подтверждает реализацию патогенетического воздействия курения на процесс атероге-неза через сосудистый эндотелий.
-
У больных с ОКС отмечается более выраженное нарушение вазодила-тирующей функции эндотелия в сравнении со стабильной стенокардией напряжения II и III ФК.
-
Применение аторвастатина в комплексной терапии стабильной стенокардии напряжения II и III ФК в течение месяца благоприятно влияет на функциональное состояние эндотелия, улучшая ЭЗВД плечевой артерии и снижая уровень эндотелиемии; комплексное лечение стабильной стенокардии напряжения II и III ФК с включением аторвастатина более эффективно по сравнению со стандартной схемой терапии.
-
Использование квинаприла в комплексной терапии острого коронарного синдрома в течение 2 недель восстанавливает сосудистую реактивность в большей степени по сравнению со стандартной схемой лечения без применения ИАПФ.
Научная новизна исследования.
Впервые изучено функциональное состояние эндотелия при ОКС, а также воздействие на эндотелий кратковременного курсового лечения аторваста-тином и квинаприлом при различных клинических вариантах ИБС.
Показано, что у больных с различными клиническими формами ИБС частота и степень выраженности эндотелиальной дисфункции выше по сравнению со здоровыми лицами Впервые выявлено, что у больных с ОКС снижение ЭЗВД плечевой артерии при пробе с механической стимуляцией кровотоком выражено в большей степени, чем у больных со стабильной стенокардией напряжения II и III ФК.
Впервые изучено содержание в периферической крови десквамиро ванных циркулирующих эндотелиоцитов (ДЦЭ) у больных стабильной стенокардией
3><Г
напряжения II и III ФК, а также влияние нч уровень ДЦЭ комплексной терапии с применением аторвастатина
Показано, что использование аторвастатина в комплексной терапии больных стабильной стенокардией напряжения II и III ФК благоприятно влияет на функционапьное состояние эндотелия, независимо от основного (гиполипиде-мического) действия препарата
Установлено, что применение квинаприла в комплексной терапии ОКС восстанавливает сосудистую реактивность в большей степени, чем стандартная схема лечения без применения ИАПФ
і Практическая ценность и реализация работы
Продемонстрирована целесообразность применения в клинической практике методов определения ЭЗВД плечевой артерии и ДЦЭ крови у больных ИБС для изучения функции сосудистого эндотелия, а также оценки эффективности проводимой терапии
Показана более высокая эффективность комплексной терапии с применением аторвастатина у больных стабильной стенокардией напряжения II и III ФК по сравнению со стандартной схемой лечения, в том числе за счет улучшения вазорегулирующей функции эндотелия.
Результаты исследования внедрены и используется в научной и диагностической работе кафедр пропедевтики внутренних болезней и военно-морской госпитальной терапии Военно-медицинской академии им СМ Кирова. Материалы исследования используются в научной и учебной работе кафедры пропедевтики внутренних болезней, в лекционных циклах для курсантов и студентов 3 курса факультетов подготовки врачей, семинарских занятиях по циклу кардиологии для врачей-интернов и клинических ординаторов
Апробация и публикация материалов исследования.
По материалам диссертационного исследования опубликовано 8 печатных работ. Основные положения работы доложены и обсуждены на VI Всероссийской научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2003), конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ (Санкт-Петербург, 2003), Всероссийских научно-практических конференциях «Неделя здорового сердца и мозга» (Санкт-Петербург, 2003, 2004), Юбилейной научной конференции молодых ученых Северо-Западного региона, посвященной 60-летию Российской Академии Медицинских Наук (Санкт-Петербург, 2004).
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста и состоит из введения, четырех глав (обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований), заключения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 28 таблицами и 11 ри-
сункамн Список литературы включает 66 отечественных и 180 иностранных источников
Возможности немедикаментозной и фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции
Данные ряда исследований показывают, что состояние, характеризующееся нарушенной функцией эндотелия, обратимо. Например, устранение причины, вызывающей нарушение функциональной активности эндотелиоцитов (отказ от курения, нормализация артериального давления) приводит к нормализации показателей ЭЗВД ПА. На сегодняшний день известно о положительном влиянии на функциональное состояние эндотелия препаратов различных фармакологических групп. Их действие, в общем, можно объяснить следующими механизмами (Luscher T.F., Noll G., 1995):
прямое воздействие на рецепторы сосудистого эндотелия;
влияние на активность NOS;
замещение недостатка эндотелиальных факторов;
предотвращение действия медиаторов, вызывающих дисфункцию эндотелия;
опосредованный эффект через влияние на факторы риска сердечнососудистых заболеваний.
Рассмотрим вкратце основные методы коррекции эндотелиальной дисфункции.
Немедикаментозные способы улучшения функции эндотелия.
Алкоголь. В последнее время появился ряд работ, в которых показано положительное влияние употребления алкоголя в незначительных и умеренных дозах на параметры. ЭЗВД. Так, по данным Н. Teragawa et al. (2002) отмечается улучшение ЭЗВД ПА у больных ИБС, употреблявших малые (1-20 г в сутки) и умеренные (20 — 50 г в сутки) количества алкоголя в сравнении с абсолютными трезвенниками (потребление алкоголя менее 1 г в сутки) и сильно пьющими пациентами (более 50 г в сутки). Таким образом, был сделан вывод, что при отсутствии выраженной сопутствующей патологии внутренних органов (печень, поджелудочная железа) и центральной нервной системы, потребление умеренных доз алкогольных напитков является оправданным в качестве средства вторичной профилактики ИБС.
Рыбий жир. Давно отмечена низкая частота ИБС в популяциях, в пищевом рационе которых преобладают морепродукты. Было выполнено несколько исследований, результатом которых стало выявление важной роли рыбьего жира в профилактике прогрессирования атеросклероза и улучшения функции эндотелия (Chin J:P., Dart А.М., 1994). Действие его обусловлено антиок-сидантной активностью витамина А (ретинола), в большом количестве содержащегося в рыбьем жире, а также в нормализации липидного спектра крови вследствие повышения содержания липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и снижения ЛИНИ. Таким образом, включение в пищевой рацион достаточного количества морепродуктов может являться достаточно эффективным и простым способом как первичной, так и вторичной профилактики атеросклероза (Cooke J.P., 1997).
Отказ от курения. Курение сигарет является хорошо известным и изученным фактором риска возникновения и развития ИБС. Как было показано в работах различных авторов, у практически здоровых курильщиков показатели ЭЗВД значительно ниже, чем у сопоставимых по возрасту некурящих лиц (Celermajer D.S. et al., 1996; Neunteufl Т. et al., 2002). Механизм действия никотина объясняют прямым влиянием на сосудистую стенку, угнетением активности eNOS, а также активацией перекисного окисления липидов (Heitzer Т. et al., 1996; Higman D.J. et al., 1996). В работах D.S. Celermajer et al. (1993) и D.J. Higman et al. (1994) было продемонстрировано, что вызываемая курением дисфункция эндотелия является обратимой и через несколько месяцев после прекращения курения показатели ЭЗВД возвращаются к норме. Следовательно, отказ от курения является одной из важнейших мер первичной и вторичной профилактики атеросклероза.
Увеличение физической активности. В единичных работах был отмечен положительный эффект умеренной физической нагрузки на состояние вазорегулирующей функции эндотелия, объясняемый увеличением фракции ЛПВП, обладающей антиатерогенным действием (Hornig В. et al., 1996; Watts К. et al., 2004). Основываясь на этом, следует рекомендовать больным ИБС выполнение динамических физических нагрузок в качестве обязательного компонента лечебных мероприятий.
Употребление чая. Содержащиеся как в чёрном, так и зелёном чае фла-воноиды, обладающие антиоксидантным действием, способны улучшать эн-дотелиальную дисфункцию за счёт снижения явлений оксидативного стресса. Так, N. Nagaya et al. (2004) показали, что употребление курильщиками зелёного чая приводит к восстановлению нарушенной ЭЗВД ПА, а М.Е. Widlansky et al. (2005) продемонстрировали положительное влияние чёрного чая на функциональное состояния эндотелия у больных ИБС.
В настоящее время проводится ряд исследований, посвященных изучению влияния на отдалённый прогноз заболевания употребления в пищу различных продуктов питания, содержащих вещества и компоненты, улучшающих функцию эндотелия. Данные, полученные по их завершении, будут представлять несомненный практический интерес и будут способствовать расширению арсенала мер по профилактике атеросклероза.
Средства фармакологической коррекции дисфункции эндотелия.
Антиоксиданты. Данные по влиянию на функцию эндотелия препаратов, обладающих антиоксидантной активностью, достаточно противоречивы. Витамин С путём уменьшения оксидативного стресса за счёт торможения процессов перекисного окисления ЛПНП и повышения экспрессии eNOS должен улучшать показатели функции эндотелия (Rodriguez J.A. et al., 2002). Так, по данным D.M. Gilligan et al. (1994) применение в течение месяца относительно высоких доз витаминов С, Е и Р-каротина привело к снижению уровня окисленных ЛПНП, но показатели ЭЗВД не улучшились. В других исследованиях пероральное потребление очень высоких доз витамина С (около 2 г в сутки) приводило к восстановлению показателей ЭЗВД у больных ИБС (Levine G.N. et al., 1996). В исследованиях последних лет была продемонстрирована способность витамина С, вводимого парентерально (внутривенная инфузия в течение 20 мин. со скоростью 50 мг/мин.), предотвращать остро возникающую дисфункцию эндотелия при физической нагрузке у больных перемежающей хромотой (Silvestro A. et al., 2002). Большинство авторов считают, что антиоксиданты обладают дозозависимым эффектом и начинают положительно влиять на функцию эндотелия только в очень высокой концентрации, которой практически возможно достичь только при парентеральном пути введения препарата (Erbs S. et al., 2003). Выполнен ряд экспериментальных работ, посвященных изучению влияния а-токоферола на функциональное состояние эндотелия (Keaney J.FJr et al., 1996). Было показано, что функция эндотелия у кроликов, находящихся на диете с повышенным содержанием холестерина, значительно хуже, чем в контрольной группе, а добавление в пищу высоких количеств витамина Е (наряду с холестерином) приводит к улучшению и практической нормализации данного показателя (Andersson T.L. et al., 1994). T.G. Elliott et al. (1995) обнаружили, что приём в течение 3 месяцев витамина Е восстанавливает функцию эндотелия у больных, перенесших ИМ. В то же время W.L. Duvall (2005) в своей работе приводит данные об очень низкой терапевтической эффективности витаминов А, С и Е, применяемых в лечении ИБС. Таким образом, исследование активности данных препаратов в отношении эндотелия ещё только начинается и представляет несомненный научный и практический интерес.
Блокаторы рецепторов к AT-IL Исследования, посвященные изучению действия препаратов данной группы на сосудистый эндотелий, немногочисленны, их данные противоречивы. Так, опубликованы данные о положительном влиянии эпросартана на показатели ЭЗВД у больных с метаболическим синдромом (Гильмутдинова Л.Т., Сыртланова Э.Р., 2004), а валсартана — у больных с крупноочаговым ИМ (Кремкова М.М. и соавт., 2005) и ХСН (Му-суралиева Д.И., 2003). В то же время получена информация об отсутствии положительного влияния кандесартана на эндотелий коронарных сосудов у больных ИБС (Tiefenbacher СР. et al., 2004), так что способность к улучшению функции эндотелия у препаратов данной фармакологической группы остаётся недоказанной.
Инструментальные методы исследования
Больным ССН с целью выявления ишемических изменений, определения толерантности к физической нагрузке и нарушений сердечного ритма выполняли ЭКГ по 12 стандартным отведениям и ВЭМ.
Регистрацию ЭКГ осуществляли по обычной методике (в 12 отведениях) с помощью 12-канального электрокардиографа MAC 1200 ST ( «General Electric», США) при скорости протяжки бумажной ленты 50 мм/сек.
Для определения толерантности к физической нагрузке и коронарного резерва выполняли ВЭМ. Нагрузочные пробы проводили на велоэргометре с использованием системы компьютерной обработки данных «Cardio perfect» (Голландия) по протоколу ступенчатой, непрерывно-возрастающей нагрузки с увеличением мощности на 10 Вт каждую минуту.
Планируемую частоту субмаксимальной физической нагрузки рассчитывали по формуле с учётом достижения планируемой частоты сердечных сокращений (ЧСС) (Яковлев Г.М., 1973):
ЧСС долж. = ЧСС нсх. + К (215 - ЧСС исх. - В), где: ЧСС ДОЛА-. - планируемая ЧСС, ЧСС 11СХ. - исходная ЧСС, В - возраст больного, К - коэффициент, величина его: 0,5 - для больных, перенесших ИМ; 0,7 — для больных стенокардией; 0,8 - для здоровых; 0,9 - для спортсменов.
По достижении пороговой ЧСС, в случае возникновения приступа стенокардии и/или горизонтального или косонисходящего смещения сегмента ST на ЭКГ на 0,1 мВ и более от изолинии на протяжении 0,08 с после точки j, а также при появлении других общепринятых клинических и электрокардиографических критериев (нарушение сердечного ритма, выраженная одышка, чрезмерная мышечная усталость, падение систолического артериального давления (АД) более чем на 10-20 мм рт. ст. при продолжающейся нагрузке, неадекватный подъем систолического АД выше 230 мм рт. ст., диастолического — 115 мм рт. ст.) нагрузку прекращали.
Положительной считали пробу при появлении «типичных» ишемических реакций: ангинозных болей и/или горизонтального или косонисходящего смещения сегмента ST на ЭКГ на 0,1 мВ и более от изолинии на протяжении 0,08 с после точки j, падения систолического АД на 20 и более процентов от предыдущего значения в условиях наращивания мощности нагрузки или при выполнении нагрузки достаточно большой мощности (Липовецкий Б.М., 1985; Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2002). Величина ЧСС, при которой появлялись критерии положительного нагрузочного теста, принимали за пороговую частоту возникновения ишемии. Для оценки коронарного резерва применяли двойное произведение (ДП), вычисляемое по формуле (Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2002): ДП = АД систолическое ЧСС / 100, баллов. Возникавшие в процессе нагрузочной пробы характерный для стенокардии болевой синдром и/или электрокардиографические проявления ишемии миокарда купировали приемом нитроглицерина.
Всем больным ИБС (как со ССН, так и с ОКС) проводили оценку мор-фометрических показателей сердца, диастолической и сократительной функции миокарда ЛЖ путем эхокардиографического (ЭхоКГ) исследования на аппарате «Sequoia-512» («Acuson», США) по общепринятой методике (Му-харлямов Н.М., Беленков Ю.Н., 1981). Для оценки морфометрии сердца использовали М- и В-модальный режимы работы с помощью 3,5 МГц ультразвукового датчика. Определяли следующие показатели: конечный диастолический размер ЛЖ (КДР), конечный систолический размер ЛЖ (KGP), толщину задней стенки ЛЖ в диастолу (ЗСЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки в диастолу (МЖП), диастолический передне-задний размер левого предсердия (ЛП), конечный диастолический размер правого желудочка (ПЖ). По формуле Devereux R.B: (1989) рассчитывали массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) и индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ). Конечный диастолический объем рассчитывали по формуле L. Teichholz. На основании полученных расчетным способом показателей конечного диастолического объема и ударного объема вычисляли фракцию выброса (ФВ) ЛЖ.
Рассчитывали также индекс локальной сократимости миокарда левого желудочка (ИЛС) путём визуализации ЛЖ в В-режиме с условным делением его на, 16 сегментов (Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В., 1999) (рисунок 1). Нормальную амплитуду движения сегмента стенки ЛЖ в систолу оценивали в 1 балл, умеренную гипокинезию (незначительное снижение амплитуды систолического движения и утолщения в исследуемой области) — в 2 балла, выраженную гипокинезию - в 3 балла, акинезию (отсутствие движения и утолщения миокарда) - в 4 балла, дискинезию (систолическое движение миокарда исследуемого сегмента происходит в направлении, противоположном нормальному) — 5 баллов: Индекс локальной сократимости рассчитывали по формуле: ИЛС = сумма баллов7 число обследованных сегментов.
Для оценки диастолической функции ЛЖ выполняли допплерографию трансмитрального кровотока при помощи датчика 3,5 МГц в импульсном режиме. Определяли пиковые скорости трансмитрального кровотока в периоды раннего (ПСрн) и позднего диастолического наполнения (ПСпн), их соотношение (ПСрн/ПСпн), а также время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT). При обработке данных учитывали скоростные и временные показатели трансмитрального кровотока, регистрируемые в противоположных фазах вдоха и выдоха. Затем рассчитывали средние параметры, вычисляемые по комплексам трансмитрального кровотока с минимальной (на вдохе) и максимальной (на выдохе) величиной первого пика за цикл дыхания.
Всем группах обследованных пациентов проводили оценку ЭЗВД ПА также на ультразвуковом аппарате «Sequoia-512» («Acuson», США) по методике, изложенной в рекомендациях Американского колледжа кардиологии (Corretti М.С. et al., 2002). Для определения диаметра ПА и скоростных показателей кровотока в ней использовался ультразвуковой датчик 7,5 МГц.
Исходно измеряли диаметр ПА в фазу диастолы желудочков (для чего ультразвуковое изображение синхронизировали с ЭКГ, измерение проводили в момент времени, соответствующий зубцу R на ЭКГ) на плече на расстоянии 2 — 10 см от локтевой ямки (в месте наилучшей визуализации ПА), а также измеряли максимальную (Vmax) и минимальную (Vm;n) скорости кровотока в артерии, среднюю скорость кровотока в течение всего сердечного цикла (ТАМх) и рассчитывали индекс резистентности (RI) и пульсаторный индекс (PI) по формулам (Дергачёв А.И., Котляров П.М., 2003).
Для создания реактивной гиперемии на предплечье накладывали манжету от прибора для измерения АД и создавали компрессию, на 50 мм рт.ст. превышающую систолическое АД. Время компрессии составляло 5 минут, после чего производили декомпрессию и повторное измерение вышеперечисленных параметров. Скоростные показатели кровотока оценивали в течение 15 — 20 секунд, а измерение диаметра артерии осуществляли через 45 — 60 секунд после декомпрессии, когда отмечается его максимальный прирост (Celermajer D.S. et al., 1992; Leeson P. et al., 1997).
Влияние аторвастатина на динамику лабораторно-инструментальных показателей и дисфункцию эндотелия у больных со стабильной стенокардией напряжения II и III функциональных классов
Все больные опытной группы (п = 18), которым в дополнение к стандартной терапии ИБС, включавшей пролонгированные нитропрепараты, р адреноблокаторы и ацетилсалициловую кислоту, был назначен аторвастатин в суточной дозе 10 мг приём данного препарата перенесли удовлетворительно. Побочных эффектов, заставивших больного отказаться от приёма аторвастатина и выбыть из исследования, не отмечалось. У двух пациентов (11,1%) отмечались в течение первой недели приёма препарата умеренно выраженные диспепсические явления (чувство горечи во рту), которые прошли с течением времени самостоятельно. Уровень печёночных трансаминаз (ACT и АЛТ) и ЛДГ до начала приёма аторвастатина и после месячного курса терапии с его применением значимо не различался (табл. 12).
Большая часть исследованных биохимических показателей, характеризующих основные виды обмена в организме, на фоне стандартной терапии ССН и после включения в схему лечения аторвастатина также значимо не различались (табл. 13).
Достоверность различий средних значений показателей по t-критерию Стьюдента для связанных выборок: - pi.3, рг-з 0,05; - рі 3 0,05. Аторвастатин продемонстрировал выраженный гиполипидемический эффект (табл. 14). До начала терапии аторвастатином гиперхолестеринемия (ХС более 5,2 ммоль/л или ЛПНП более 3 ммоль/л) отмечалась у 16 (88,9%) пациентов. После месяца приёма аторвастатина липидный спектр крови нормализовался в большинстве случаев и не достиг целевого уровня лишь у 3 (16,7%) больных (рис. 4).
Наиболее выраженный эффект аторвастатин продемонстрировал в отношении атерогенной фракции ЛПНП, снизив её уровень на 30,4%. Уровень антиатерогенной фракции ЛПВП снизился значительно в меньшей степени, на 10,8%, а уровень ХС снизился на 26,3%.
Таким образом, приём аторвастатина в течение месяца приводит к нормализации липидного спектра крови преимущественно за счёт снижения уровня атерогенной фракции липопротеидов и в большинстве случаев уже через месяц приёма данного препарата происходит достижение целевых уровней холестерина, ЛПНП и КА.
При изучении данных эхокардиографии обнаружено некоторое уменьшение толщины ЗСЛЖ и ММЛЖ (табл. 15), что может быть обусловлено действием аторвастатина, направленным на предотвращение ремоделирова-ния ЛЖ. Отсутствие значимых различий в большинстве основных эхокар-диографических показателей может объясняться коротким сроком наблюдения за пациентами. Вполне вероятно, что при более длительных сроках комплексной терапии с применением аторвастатина его эффект на показатели центральной гемодинамики будут более выраженными.
Достоверность различий средних значений показателей по t-критерию Стьюдента для связанных выборок: - р2-з 0,05, - pi 3, Р2-3 0,05. Среди показателей диастолической функции ЛЖ на фоне комплексной терапии с применением аторвастатина отмечается увеличение соотношения ПСрн к ПСпн (табл. 16), что свидетельствует о положительном влиянии данного препарата на внутрисердечную гемодинамику.
При добавлении аторвастатина к стандартной терапии ССН отмечалось улучшение показателей ВЭМ, характеризующих коронарный кровоток (табл. 17).
При проведении ВЭМ на фоне стандартной терапии ССН (в условиях отмены пролонгированных антиангинальных препаратов за 2 суток до нагрузочной пробы) проба была расценена как положительная у 17 пациентов (94,4%), а после добавления в схему лечения в течение месяца аторвастатина лишь у 12 (66,7%), р 0,05 (рис. 5).
После месяца комплексной терапии с применением аторвастатина значимо возросли максимальная ЧСС и величина ДП, а также ЧСС, при которой возникали ишемические изменения на ЭКГ, либо возникал болевой синдром. Время выполнения нагрузочной пробы и максимально выполненная ступень нагрузки, а также выраженность депрессии сегмента ST при этом значимо не изменялись, хотя наблюдалась тенденция к улучшению этих показателей на фоне комплексной терапии. Таким образом, добавление к стандартной терапии ССН аторвастатина продемонстрировало улучшение некоторых параметров, характеризующих коронарный кровоток.
Данные, отражающие динамику функционального состояния эндотелия представлены в табл. 18.
Между значениями показателей, определённых при рандомизации и через месяц стандартной терапии ССН значимых различий выявлено не было. Через месяц комплексной терапии с применением аторвастатина отмечалось значимое увеличение диаметра ПА при пробе с механической стимуляцией. Если при первом исследовании нарушение ЭЗВД ПА отмечалось у 15 больных (83,3%), через месяц стандартной терапии - у 14 (77,8%), то после применения аторвастатина в течение месяца ЭЗВД ПА нормализовалась уже у 10 больных (55,6%) (рис. 6), р 0,05.
Содержание ДЦЭ крови при первоначальном определении и после месяца стандартной терапии значимо не различалось, превышая уровень условной нормы у 16 (88,9%) и 15 (83,3%) больных соответственно. Через месяц комплексной терапии ССН с применением аторвастатина уровень эндотелиемии значимо снизился, хотя и не достиг нормального уровня, превышая его у 11 пациентов (61,1%) (рис. 7). При этом значимого различия в количестве больных с нормальным содержанием ДЦЭ между группами не отмечалось, р 0,05.
Данные субъективного и объективного обследования пациентов, также как и данные ЭКГ покоя после включения в схему терапии аторвастатина значимо не различались по сравнению с аналогичными параметрами, изучавшимися после месяца стандартного лечения. Этот факт может объясняться малым сроком наблюдения за больными.
При проведении корреляционного анализа нами обнаружены значимые умеренные корреляционные связи между динамикой показателей уровня эн-дотелиемии и ЭЗВД ПА на фоне комплексной терапии с применением аторвастатина с изменением некоторых лабораторных и инструментальных показателей. Так, снижение уровня эндотелиемии находилось в прямой корреляционной связи (г = 0,63, р 0,001) со снижением концентрации глюкозы крови и в обратной корреляционной связи со степенью повышения концентрации натрия (г = -0,6, р 0,001). Увеличение ЭЗВД ПА находилось в обратной корреляционной связи с динамикой уровней ХС (г = -0,56, р 0,01) и креатинина (г = -0,49, р 0,05) крови, а также в прямой связи с повышением отношения ПСрн / ПСпн (г = 0,52, р 0,01), характеризующим диастолическую функцию ЛЖ.
Оценка общей эффективности лечения, проводившаяся в баллах, также показала большую эффективность комплексной терапии с применением аторвастатина над стандартной терапией ССН (рис. 8), что свидетельствует о необходимости расширения показаний к включению препаратов данной группы в схемы терапии ИБС, не ограничивая их применение лишь группой лиц с выраженной гиперхолестеринемией.
Таким образом, по данным нашего исследования аторвастатин наряду с отчётливо выраженным гиполипидемическим эффектом продемонстрировал свою способность положительно воздействовать на некоторые характеристики функционального состояния эндотелия у больных ССН II и III ФК. Помимо этого, схема комплексной терапии ССН с использованием аторвастатина продемонстрировала своё преимущество перед стандартной схемой лечения, включавшей пролонгированные нитропрепараты, р-адреноблокаторы и ацетилсалициловую кислоту. Эффективность аторвастатина в схеме терапии ССН может объясняться его плеотропными эффектами, а именно улучшением продукции оксида азота эндотелием и ангиопротекторным эффектом на сосудистую стенку.
Влияние квинаприла на динамику лабораторно-инструментальных показателей и дисфункцию эндотелия у больных с острым коронарным синдромом
Основные биохимические показатели больных с ОКС на момент их поступления в стационар представлены в таблице 21. Таким образом, по большинству основных биохимических критериев группы больных с ОКС на момент поступления в стационар были сопоставимы. У больных, получавших в комплексной терапии квинаприл, отмечался более высокий уровень ХС, натрия и большие значения протромбинового индекса, а уровень кальция был несколько ниже.
Через две недели терапии динамика основных биохимических показателей в обеих исследуемых группах была, в целом, сходной (табл. 22, табл. 23).
В обеих группах отмечалось значимое повышение уровня триглицеридов, снижение содержания ЛПВП и, вследствие этого, повышение КА. Кроме того, наблюдались идентичные изменения электролитного профиля: повышение содержания натрия и снижение концентрации калия. Из других показателей заслуживают внимания уменьшение на фоне терапии содержания альбумина, общего билирубина и мочевины.
Таким образом, отмечавшиеся на фоне терапии изменения лабораторных показателей в обеих группах принципиально не различались и не зависели от факта применения квинаприла, что позволяет сделать вывод о его метаболической нейтральности.
У больных с ОКС, вне зависимости от факта применения в схеме терапии ИАПФ, через две недели лечения отмечалась аналогичная динамика показателей ЭхоКГ (табл. 24, табл. 25).
Из таблиц видно, что на фоне терапии больных с ОКС отмечалось значимое уменьшение КДР и КСР ЛЖ, увеличение ФВ, снижение ИММЛЖ, а также некоторое увеличение толщины ЗСЛЖ. Тот факт, что применение квинаприла не продемонстрировало значимого преимущества по влиянию на параметры ЛЖ может объясняться коротким периодом наблюдения- Таким образом, обе схемы терапии больных с ОКС в течение двух недель показали практически одинаковую эффективность по степени влияния на параметры центральной гемодинамики.
При первоначальном обследовании больных с ОКС ЭЗВД ПА была более низкой в группе больных, которые в последующем получали в схеме комплексного лечения квинаприл (табл. 26). Также в данной группе пациентов отмечались более высокие значения- ТАМх и RI остальные показатели состояния эндотелия fllA значимо не различались.
В группе, больных,, в дальнейшем получавших в; комплексной терапии: OKG квинаприл, также был более высокий процент лице с парадоксальной» констрикторнои реакциейг ПА при пробе с механической стимуляцией; по сравнению с группой больных, не принимавших ИАПФ (рис. 10); хотя данное различие было статистически незначимо (р 0,05): 1 - больные, принимавшие в комплексной терапии квинаприл; 2 - больные, не получавшие в схеме терапии ИАПФ.
Через 2 недели комплексного лечения больных с ОКС в группе больных, получавших квинаприл, отмечалось значимое увеличение прироста диаметра ПА при пробе с механической стимуляцией кровотоком (табл. 27).
Кроме увеличения ЭЗВД в данной группе больных через две недели лечения также отмечалось снижение диаметра ПА и повышение максимальных и средней за сердечный цикл скоростей кровотока в артерии как в состоянии покоя, так и после пробы с механической стимуляцией кровотоком (табл. 27). Среди больных ОКС, не получавших ИАПФ, значимого изменения ЭЗВД ПА после двух недель терапии не отмечалось, скоростные показатели кровотока в ПА также оставались на прежнем уровне (табл. 28).
Через 2 недели терапии парадоксальная констрикторная реакция ПА при пробе с механической стимуляцией кровотоком в группе больных, принимавших квинаприл, наблюдалась только у одного пациента, тогда как в группе больных, не получавших ИАПФ, констрикторная реакция по-прежнему сохранялась у двоих пациентов (рис. 11).
Таким образом, применение в комплексной терапии больных с ОКС квинаприла в течение 2 недель продемонстрировало улучшение показателей ЭЗВД ПА без значимого изменения других лабораторно-инструментальных показателей. Для оценки значимости данного факта необходимо дальнейшее наблюдение за пациентами, чтобы оценить влияние нарушенной ЭЗВД на клинической течение и прогноз заболевания.
