Введение к работе
Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - одно из наиболее серьезных осложнений заболеваний сердца, смертность от которого остается высокой [Ланг Г.Ф., 1936, 1957; Кушаковский М.С., 1998; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2000; Remme W.J., Swedberg К., 2001]. Важнейшей составляющей патогенеза хронической сердечной недостаточности является нейроэндокринная активация, в частности, активация симпатической нервной и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем [Кикнадзе М.П., 1995; Хайдарова Т.Х.,1992; Anker S.D., Rauchhaus М, 1999]. Эти изменения первоначально носят компенсаторный характер, но длительное повышение активности этих систем ведет к увеличению сосудистого сопротивления и постнагрузки на сердце, усилению апоптоза кардиомиоцитов и эндотелиаль-ных клеток, способствует развитию гипертрофии, ремоделированию миокарда и периферических сосудов, что еще в большей степени усугубляет дисфункцию миокарда [Cohn J.N., Johnson G., 1990].
Состояние эндотелия при ХСН характеризуется как повреждение, дисфункция и активация, что приводит, в частности, к нарушению дилата-ции сосудов и нарастанию вазоконстрикции, активации системы цитоки-нов и нарушению тромборезистентности сосудистой стенки. В современной литературе широко освещены вопросы, касающиеся механизмов реализации вазоконстрикции при сердечной недостаточности, менее изучены последствия иммунологических сдвигов и степень снижения тромборезистентности сосудистой стенки. В то же время, активация прокоагулянтных свойств эндотелия приводит к развитию тромбоэмболических эпизодов, а нарастание иммунологических нарушений - к кахексии, что существенно ухудшает прогноз и качество жизни у пациентов. Вместе с тем, отсутствуют доступные в широкой практике диагностические подходы для определения степени повреждения эндотелия у подобных больных.
Коррекция состояния эндотелия у пациентов с ХСН возможна при воздействии на такие факторы, как хроническое воспаление и оксидатив-ный стресс, гемодинамическая сила напряжения сдвига [Мелькумянц А.М., Балашов С.А., 1985; Furchgott R.F., Zavadzski J.V., 1980; Hornig В. et al., 1998]; улучшение вазодилатирующей функции эндотелия показано при использовании единственной группы препаратов, применяющихся для патогенетической терапии ХСН - ингибиторов ангиотензинпревращающе-го фермента (ИАПФ) [Агеев Ф.Т. и др., 2001; Hornig В., 1998]. Предполагается также и наличие ограниченного воздействия на цитокиновую активацию при использовании препаратов этой группы [Liu L., Zhao S.P., 1997; Furazawa М. et al., 1997].
Большое внимание исследователей привлекает возможность применения в терапии больных с ХСН препаратов, модулирующих активность симпатической нервной системы, в частности, Р-адреноблокаторов (Р-АБ) [Мареев В.Ю., 1998; CTBIS investigations and Committees, 1994; Packer M. et al., 1996; Fowler M.B.etal., 1997].
Широкое применение Р-адреноблокаторов у больных с ХСН имеет сравнительно короткую историю, однако в настоящее время доказана их высокая клиническая эффективность [Franciosa J., 1999; Heart Failure Society Guidelines, 2000]. Лишь в 2001 г. использование этой группы препаратов рекомендовано у больных с тяжелой ХСН [Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure, 2001]. р-АБ снижают частоту сердечных сокращений (ЧСС), уровень артериального давления (АД), уменьшают секрецию ренина, восстанавливают чувствительность Р-адренорецепторов к регуляторным влияниям. Воздействие Р-АБ на вазодилатирующую функцию эндотелия и такие факторы активации эндотелия, как оксидативный стресс и хроническое воспаление, изучены недостаточно [Shusterman N.H. et al., 1995; Krum H. et al., 1996]. He исследовано влияние терапии ИАПФ и Р-АБ на нарушения гемостаза, зависящие от эндотелия.
Все вышеперечисленное явилось основанием для изучения состояния эндотелия и возможности медикаментозной коррекции дисфункции, повреждения и активации эндотелия у больных с хронической сердечной недостаточностью.
Работа выполнена в рамках государственной отраслевой программы "Разработка и совершенствование методов диагностики и лечения ишеми-ческой болезни сердца" (тема договора №609/147/051 от 04.06.97).
Цель исследования. Оценить участие повреждения эндотелия в патогенезе хронической сердечной недостаточности у больных ИБС и на этой основе разработать рациональные схемы терапии больных с учетом коррекции нарушений со стороны эндотелия.
Задачи исследования:
-
Изучить показатели функции и повреждения эндотелия у пациентов с ишемической болезнью сердца, осложненной развитием хронической сердечной недостаточности І-Г7 функциональных классов (NYHA, 1964) и сопоставить их с этиологическими особенностями и клиническими показателями.
-
Оценить характер взаимосвязи дисфункции, повреждения и активации эндотелия с состоянием кровотока в периферических магистральных и резистивных артериях, состоянием почечной гемодинамики и содержанием альдостерона в крови в исследуемых группах.
-
Изучить динамику функционального состояния эндотелия и факторов, ведущих к его повреждению, после длительной терапии больных с сердечной недостаточностью терапевтическими схемами, включающими различные препараты из группы ингибиторов ангиотензинпревращаю-щего фермента и р-адреноблокаторов.
-
Выработать оптимальную тактику терапии больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии с учетом коррекции нарушений со стороны эндотелия.
Научная новизна. На основании комплексного изучения больных ИБС, осложненной развитием хронической сердечной недостаточности, получены новые данные о состоянии эндотелия, провоспалительных цито-кинов, перекисного окисления липидов, центральной и почечной гемодинамики, что значительно расширяет представления о механизмах развития и прогрессирования сердечной недостаточности. В результате сопоставления состояния эндотелия и цитокиновой активации с этиологией сердечной недостаточности, различными факторами риска, особенностями клиники и фоновой терапии больных усовершенствовано и научно обосновано применение наиболее доступных и экономичных методов оценки повреждения и активации эндотелия: исследование содержания в крови циркулирующих эндотелиоцитов и интерлейкина-8 в крови. Результаты исследования демонстрируют более значимое влияние терапии ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, применяемых в т.н. "оптимальных" дозах, как на клиническое течение сердечной недостаточности, так и на активность маркеров хронического воспаления, а также выраженное воздействие терапии Р-адреноблокатором карведилолом в суточной дозе 25-50 мг на состояние эндотелия. Эти научные данные обосновывают активную терапевтическую тактику при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью, в частности относительно выбора дозы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и Р-адреноблокаторов.
Положения, выносимые на защиту:
-
При хронической сердечной недостаточности, сформировавшейся на фоне ишемической болезни сердца, выявляются признаки повреждения и дисфункции эндотелия, развивающиеся на фоне активации провоспалительных цитокинов и усиления процесса перекисного окисления липидов.
-
Состояние центральной и почечной гемодинамики и повышение уровня альдостерона в крови не являются ведущим звеном в развитии дисфункции, повреждения и активации эндотелия при хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии.
3. Проявления дисфункции и активации со стороны эндотелия, а также систем, приводящих к его повреждению, частично обратимы на фоне адекватной терапии хронической сердечной недостаточности, включающей ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и Р-адреноблокаторы.
Практическая ценность работы. Установленные взаимосвязи между показателями повреждения эндотелия и активацией провоспалительных цитокинов с клиническими проявлениями хронической сердечной недостаточности могут быть использованы для оценки тяжести сердечной недостаточности. Выявленные закономерности динамики дисфункции и активации эндотелия диктуют необходимость применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и (3-адреноблокаторов у больных с хронической сердечной недостаточностью в максимально переносимых дозировках, а также отражают безопасность применения сочетанной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и малыми дозами ацетилсалициловой кислоты.
Апробация работы. Результаты выполненных исследований были доложены на IV Всероссийском съезде кардиологов (М., октябрь 1999); региональной конференщш для терапевтов и кардиологов Северо-Запада "Дисфункция эндотелия: гипотезы и факты" (СПб, март 2000); научло-практической конференции, посвященной 100-летию кафедр факультетской терапии и хирургии (СПб, май 2000); научной конференции с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (май 2000); научно-практической конференции, посвященной 100-летию кафедры факультетской терапии имени Г.Ф.Ланга (СПб, октябрь 2000); конференщш Общества специалистов по сердечной недостаточности (М., декабрь 2000); конференщш, посвященной 70-летию со дня рождения академика В.А.Алмазова (СПб, май 2001); научной конференции с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (май 2001); заседании Санкт-Петербургского научного общества кардиологов (СПб, январь 2001); научной сессии НИИ кардиологии МЗ РФ и института сердечно-сосудистых заболеваний имени академика И.П.Павлова "Современные аспекты патогенеза и лечения артериальных гипертензий" (СПб, октябрь 2001); школе кардиологов с международным участием "Heart Failure: From Research To Everyday Practice (Education Program, ESC)" (StPetersburg, October 2001); Всероссийской научной конференции "Кардиология - XXI век", (СПб, ноябрь 2001); Всероссийской конференции "От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности" (М., декабрь 2001); заседании Санкт-Петербургского научного общества кардиологов (СПб, декабрь 2001).
Реализация результатов исследования. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии и курсе клинической фармакологии СПбГМУ имени академика ИЛЛавлоза, в клинических подразделениях НИИ кардиологии МЗ РФ, на отделении кардиологии в Балтийской Клинической Центральной Бассейновой Больнице МЗ РФ.
Методики исследования состояния эндотелия и маркеров активации иммунной системы (определение эндотелийзависимой вазодилатации, количества циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов, уровней фактора некроза опухоли-а, интерлейкина-8 и мочевой кислоты) используются при обследовании больных с хронической сердечной недостаточностью в клинике факультетской терапии СПбГМУ имени академика И.П.Павлова.
По теме диссертации опубликованы 44 научные работы.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 346 страницах машинописного текста и состоит из введения, 8 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа содержит 59 таблицы и 77 рисунков. Список литературы содержит наименование 668 источников, из них 550 зарубежных.
