Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 17
1.1. Особенности современного клинического течения хронической сердечной недостаточности 17
1.2. Современная концепция патогенеза хронической сердечной недостаточности 22
1.3. Функциональное состояние эндотелия сосудов при хронической сердечной недостаточности 34
1.4. Роль генетических факторов в патогенезе хронической сердечной недостаточности и дисфункции эндотелия 43
ГЛАВА 2. Характеристика больных и методы исследования 69
2.1. Характеристика больных 69
2.2. Дизайн исследования 72
2.3. Биохимические методы исследования 76
2.4. Определение функции эндотелия 77
2.5. Эхокардиографическое исследование 78
2.6. Электрокардиография 79
2.7. Исследование полиморфизмов генов 79
2.8. Статистический анализ 89
ГЛАВА 3. Особенности клинико-функциональных изменений, установленные у больных хронической сердечной недостаточностью в процессе 12-месячного проспективного наблюдения 90
3.1. Клиническое, функциональное и инструментальное обследование больных хронической сердечной недостаточностью 90
3.2. Состояние эндотелиальной дисфункции при-развитии хронической сердечной недостаточностью у больных ИБС 107
ГЛАВА 4. Диагностические возможности генотипирования цитокинов (ФНО-а ИЛ-ір И ИЛ-ІРа) и no-синтаз (eNOS и iNOS) у больных хсн 111
4.1. Возможности комплексного анализа полиморфизма G-308A гена ФНО-а, С+3953Т гена ИЛ-1р и VNTR-полиморфизма (intron 2) гена ИЛ-1Ра в прогнозировании течения ИБС, отягощенной ХСН 111
4.2. Оценка роли полиморфизмов Glu298Asp и VNTR (intron 4) гена
эндотелиальной NO-синтазы и (ССТТТ)п полиморфизма гена
индуцибельной NO-синтазы в патогенезе ХСН 125
ГЛАВА 5. STRONG Изучение роли полиморфизмов с-344т гена альдоєтеронсинтазьії t2238g гена предсердного натрийуретического пептида, k148n гена
эндотелина-1 в патогенезе ХСН! STRONG 141
ГЛАВА6; Изучение прогностического значениям полиморфизмовіаг8389с1 гена fii-адренорецептора и glh27giu генарьадренорецепторасві стратификацииіриєкаразвитияи эффективности лечения хсн;у больньіхіибс 156 :
6:1. Полиморфизмы. Arg389Glyгена pV-адренорецептора и Gln27Glur гена р2-адренорецептора в патогенезе XGH(y больных ИБС. 156г.
6:2. Влияние полиморфизмов Arg389Glyгена р -адренорецептора и Glh27Glu генаРг-адренорецептора на эффективность лечения карведилолом и бисопрололом у больных с ишемическодисфункцией; миокарда 167
Главам изучение фармакогенетических ассоциаций олиморфизмовм235т гена ангиотензиногена, i/d гена ангиотензинпревращающего фермента и а1166с гена рецептора ангиотензина 2 і готиііавх стратификации риска развития и эффективности! Леченияшшшбольных ибс 1781
7.1. Шолиморфизмы М235;1ггенаангиотензиногена 1/В гена; ангиотензинпревращающего фермента1 № All 66Є гена рецептора ангиотензина 2 1-го типа в патогенезе-ХСНу больных ИБС. :.-. 178 7.2. Влияние:полиморфизмов;М235Шгенаангиотензиногена, І/Отена. ангиотензинпревращающегофермента и А1166Є гена; рецептора AT 2 1-го типа на эффективность лечения фозиноприлом и эналаприлому больных ИБС, отягощенной ХСН... 195
Главам обсуждение собственных результатов .207
Выводы1.. 2411
Практические рекомендации 245
Список литературы..
- Функциональное состояние эндотелия сосудов при хронической сердечной недостаточности
- Определение функции эндотелия
- Состояние эндотелиальной дисфункции при-развитии хронической сердечной недостаточностью у больных ИБС
- Влияние полиморфизмов Arg389Glyгена р -адренорецептора и Glh27Glu генаРг-адренорецептора на эффективность лечения карведилолом и бисопрололом у больных с ишемическодисфункцией; миокарда
Введение к работе
Актуальность проблемы. Несмотря на значительные достижения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) не только не снижается, но и неуклонно увеличивается, рост заболеваемости которой напоминает неинфекционную эпидемию (Беленков Ю.Н. и соавт., 2009; Тепляков А.Т., Куликова Н.В., 2010; Braunwald Е., 1997; Redfild М.М., 2002). Исследование MONICA, проведенное на солидной неорганизованной популяции, показало распространенность ХСН - 2%. Исследование жителей городов старше 50 лет, проведенное в Роттердаме, установило распространенность ХСН - до 4%. В российском популяционном исследовании ЭПОХА-ХСН по клиническим критериям рост распространенности ХСН составил более 4%, особенно в старших возрастных группах, достигнув 9,7% (Беленков Ю.Н. и соавт., 2002, Фомин И.В. и соавт., 2006).
Важным фактором сохранения нормальной работы сердечнососудистой системы является своевременное предупреждение развития кардиологических заболеваний путем раннего и достоверного определения возможных факторов риска возникновения и развития патологических изменений миокарда.
Исследования генома человека сделали реальной раннюю, досимптомную диагностику не только генных, но и многих мультифакториальных заболеваний. «Генетизация» медицины привела к появлению молекулярной медицины. Последняя, в свою очередь, дала начало новым направлениям медицинской науки, одним из которых является предиктивная (предсказательная) медицина, которую уместно рассматривать как наиболее ранний этап активного воздействия человека на свой организм с целью своевременной коррекции потенциально возможной патологии (Баранов B.C. и соавт., 2000; BaranovaH., 2001).
При изучении генов, участвующих в формировании ХСН, прежде всего, интерес представляет изучение полиморфизма генов компонентов САС и РААС, которым принадлежит ведущая роль в патогенезе как базисных заболеваний (АГ, ИБС, ИМ, сахарный диабет типа 2 и др.), так и самой ХСН (Мареев В.Ю., 1998; Визир В.А. и соавт., 2000, Беленков Ю.Н. и соавт., 2006). Однако исследования последних лет показали, что, несмотря на улучшение клинического состояния больных и снижение кардиоваскулярного риска при применении блокаторов этих систем, ХСН продолжает прогрессировать. В связи с этим в настоящее время активно исследуется влияние иммунной активации и системного воспаления на прогрессирование СН (Насонов Е.Л. и соавт., 1999; Терещенко С.Н. и соавт., 2000; Тепляков А.Т. и соавт., 2008). Наиболее значимыми компонентами этой активации признаны провоспалительные цитокины (Беленков Ю.Н. и соавт., 2000; Васюк Ю. А. и соавт., 2006; Ребров А.П. и соавт., 2007).
Уже давно доказано, что в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, вообще, и ХСН, в частности, особое место занимает дисфункция эндотелия, участвующая в развитии патологии через повышение активности тканевой и
циркулирующей РААС и САС, подавление экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, что приводит к хроническому снижению кровотока и извращению реакции сосудов на «напряжение сдвига», повышению уровня провоспалительных цитокинов, увеличению концентрации свободных радикалов, повышению липопротеинов низкой и очень низкой плотности и т.д. (NaseemK.M., 2005; Денисов Е.Н. и соавт., 2007; Маянский Д.Н., 2007).
В настоящее время изучается целая группа генов, участвующих в
формировании ХСН. Это и гены альдостеронсинтазы,
ангиотензинпревращающего фермента, фактора некроза опухоли-а, Р-
адренорецепторов, предсердного натрийуретического пептида,
эндотелиальной NO-синтазы и др. (Моисеев B.C., 2000; Губаев К.И. и соавт., 2006; Кузнецова Т.Ю. и соавт., 2007; Kitsios G. et al, 2007; Pilbrow A.P. et al., 2007). Данные исследований, проводимых по принципу «случай-контроль» очень вариативны. Генотип, преобладающий в одной популяции может оказаться минорным в другой, что делает исследования для каждой этнической и популяционной группы уникальными и значимыми.
Достижения медицинской науки и внедрение огромного количества новых лекарственных средств не снижают актуальность проблем эффективной и безопасной фармакотерапии больных с разнообразной кардиоваскулярной патологией. Очевидно, что одним из путей повышения эффективности и безопасности фармакотерапии является внедрение в клиническую практику технологий так называемой персонифицированной медицины. В основе этих технологий лежит индивидуальный подход к выбору лекарственного средства (ЛС) и его режима дозирования с учетом факторов, влияющих на фармакологический ответ с учетом индивидуальных особенностей каждого конкретного пациента. Одним из актуальных направлений генетических исследований является фармакогенетика. В ряде крупнейших фармакогенетических исследованиях удалось выявить существенные различия в эффективности терапии ХСН в зависимости от генетических особенностей пациента (Schelleman Н. et al., 2007; Beitelshees A.L., Zineh 1., 2010; Shin J., Johnson J.A., 2010). Поэтому клиническая фармакогенетика предоставляет возможность индивидуализации выбора ЛС и режимов их дозирования на основании изучения генотипа конкретного пациента (Ляхович В.В. и соавт., 2004; Полякова Д., 2006; Минушкина Л.О. и соавт., 2005; Humma L.M. et al, 2002).
Генетические факторы, несомненно, играют важную роль в патогенезе ХСН, но сведений о механизмах генетического контроля предрасположенности к сердечно-сосудистой патологии явно недостаточно. Имеющиеся данные клинических исследований о полиморфизмах генов, ответственных за развитие сердечно-сосудистых заболеваний, противоречивы. Не изучена прогностическая ценность выявленных полиморфных маркеров генов структурных белков у больных ХСН, развившейся на фоне ишемического и/или постинфарктного ремоделирования миокарда. Все это свидетельствует о том, что
исследования в данной области являются весьма актуальными и перспективными.
Таким образом, изучение молекулярно-генетических механизмов развития ХСН, определение роли генетических маркеров для оценки риска развития и прогнозирования течения патологии, а также внедрение новых методов оценки эффективности применения лекарственных препаратов, применяемых при данной патологии, является актуальной научно-практической задачей. Генные детерминанты, указывая на вероятный прогноз риска возникновения, тяжести, характера течения ХСН у больных ИБС, позволяют выделить группы повышенного риска развития ХСН и определить эффективную тактику профилактики и лечения данной патологии, что, в конечном итоге, способствует улучшению качества жизни и выживаемости пациентов с сердечной недостаточностью.
Цель исследования. Изучить клинические и молекулярно-генетические аспекты нейрогуморальных механизмов инициации и становления хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца для повышения эффективности стратификации риска развития, профилактики и медикаментозной терапии.
Задачи исследования:
Оценить роль генов нейрогуморальной и цитокиновой систем в механизмах инициации хронической сердечной недостаточности ишемического генеза для идентификации генетических детерминант повышенного риска развития данной патологии.
Выявить гены-кандидаты, определяющие тяжесть течения ХСН у больных ИБС.
В процессе 12-месячного проспективного наблюдения изучить взаимосвязь полиморфных вариантов генов с характером течения ХСН у больных ИБС с целью определения ранних объективных предикторов прогрессирования ХСН.
Оценить влияние генов-кандидатов на развитие дисфункции эндотелия.
Сопоставить ассоциации генетических факторов со структурно-функциональным состоянием ЛЖ сердца у больных ХСН ишемического генеза.
Установить фармакогенетические особенности индивидуальной чувствительности терапии Р-адреноблокаторами (карведилол и бисопролол) и ингибиторами АПФ (фозиноприл и эналаприл) в процессе длительной профилактической терапии ХСН.
Разработать практические рекомендации оценки риска развития и оптимизации ранней диагностики, лечения и профилактики ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда с учетом данных молекулярно-генетических исследований для улучшения качества жизни и выживаемости пациентов.
Научная новизна. Впервые у жителей Западной Сибири (Томская, Новосибирская области) на основании комплексной оценки молекулярно-генетических механизмов развития сердечной недостаточности были
идентифицированы генетические маркеры, ассоциированные с риском развития, тяжестью и характером течения ХСН у больных ИБС, а также с развитием нарушений внутрисердечной гемодинамики, ишемическим и/или постинфарктным ремоделированием миокарда и дисфункцией эндотелия.
Впервые установлено, что высокий риск развития ХСН ишемического генеза ассоциирован с полиморфизмами С+3953Т гена ИЛ-ір, G-308A гена ФНО-а, Glu298Asp гена eNOS, (ССТТТ)п гена iNOS, С-344Т гена альдостеронсинтазы, Т2238С гена ПНУЛ, Gly389Arg гена рг адренорецептора, М235Т гена АТГ, I/D гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1 независимо от возраста, уровня холестерина, курения, наследственной отягощенности по сердечно-сосудистым заболеваниям, перенесенного инфаркта миокарда. Впервые выявлены тендерные различия взаимосвязи полиморфных вариантов исследуемых генов с риском становления и прогрессировать ХСН у больных ИБС: полиморфизмы генов eNOS (Glu298Asp), iNOS (ССТТТ)п) и АПФ (I/D) влияют на риск развития патологии только в мужской популяции, тогда как полиморфизм гена АТ2Р1 (А1166С) - только у женщин. Показано, что полиморфные локусы VNTR гена ИЛ1-Ра, 4а/4Ь гена eNOS, K148N гена эндотелина-1 и Gln27Glu гена р2-адренорецептора не влияют на риск развития ХСН, развившейся на фоне ишемической и/или постинфарктной дисфункцией сердца.
В данном исследовании впервые выявлена взаимосвязь полиморфизмов С+3953Т гена ИЛ-ір, G-308A гена ФНО-а, Glu298Asp гена eNOS, (ССТТТ)п гена iNOS, С-344Т гена альдостеронсинтазы, Т2238С гена ПНУП, Gly389Arg гена Рі-адренорецептора, М235Т гена АТГ, I/D гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1 с тяжестью клинических проявлений ХСН у больных ИБС.
У больных ИБС впервые идентифицированы генетические детерминанты, определяющие характер течения ХСН: предикторы неблагоприятного течения патологии - аллель G и генотип G/G гена ФНО-а (G-308A), аллель С и генотип С/С гена ИЛ-1р (С+3953Т), аллель Glu и генотип Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), генотип (ССТТТ)М гена iNOS (ССТТТ)п), аллель Т и генотип С/Т гена альдостеронсинтазы (С-344Т), аллель Gly и генотип Gly/Gly гена Рі-адренорецептора (Gly389Arg), аллель Т гена АТГ (М235Т), аллель D и генотип D/D гена АПФ (I/D).
В результате данного исследования впервые выявлены ассоциации между полиморфизмами С+3953Т гена ИЛ-ір, Glu298Asp гена eNOS, (ССТТТ)п гена iNOS, K148N гена эндотелина-1, Gly389Arg гена рг адренорецептора, I/D гена АПФ, А1166С гена АТ2Р1 и дисфункцией эндотелия.
Изучены фармакогенетические особенности Р-адреноблокаторов (карведилола и бисопролола), ингибиторов АПФ (фозиноприла и эналаприла) при лечении ХСН. Установлено, что у носителей генотипа D/D полиморфного маркера I/D гена АПФ лечение ХСН фозиноприлом и эналаприлом оказалось более эффективным по сравнению с носителями генотипа I/I, а гомозиготы Arg/Arg полиморфного локуса Gly389Arg гена Pi-
адренорецептора более чувствительны к терапии карведилолом, чем гетерозиготи Gly/Arg.
Практическая значимость. Исследование полиморфных локусов разных групп генов, регулирующих нейрогуморальний и цитокиновый статус, функциональное состояние эндотелия позволяет использовать генетические маркеры в качестве критериев оценки индивидуального прогноза развития и течения ХСН у больных ИБС.
Данные прогностические признаки позволяют идентифицировать группы повышенного риска развития СН в условиях хронической ишемии миокарда (с учетом выявленных тендерных различий), предопределять тяжесть и характер течения ХСН, что обеспечивает индивидуализированный подход к высокотехнологичной современной диагностике, профилактике и лечению заболевания на основе стратегии персонифицированной медицины, направленной на улучшение качества жизни и выживаемости. Обоснованы генетические маркеры, типирование которых необходимо для выявления больных высокого риска развития ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда.
В качестве диагностических маркеров целесообразно использовать полиморфные варианты генов интерлейкина-ір (С+3953Т), фактора некроза опухоли-а (G-308A), эндотелиальной NO-синтазы (Glu298Asp), индуцибельной NO-синтазы (ССТТТ)п), альдостеронсинтазы (С-344Т), предсердного натрийуретического пептида (Т2238С), Pi-адренорецептора (Gly389Arg), ангиотензиногена (М235Т), ангиотензинпревращающего фермента (I/D) и рецептора ангиотензина 2 1-го типа (Al 166С).
Определение генотипа полиморфного маркера I/D гена АПФ позволяет выделять группу пациентов, более чувствительных к терапии ХСН ингибиторами АПФ фозиноприлом и эналаприлом, и генотипа полиморфного маркера Gly389Arg гена Pi-адренорецептора - к терапии карведилолом. У носителей генотипа D/D полиморфного маркера I/D гена АПФ фозиноприл и эналаприл, а у гомозигот Arg/Arg полиморфного локуса Gly389Arg гена Pi-адренорецептора - карведилол - вызывают значимое уменьшение ФК ХСН (по NYHA), КДР и КСР, значительное увеличение ФВ ЛЖ. Это дает возможность индивидуализировать лечение больных ХСН в зависимости от данных генетического тестирования.
Положения, выносимые на защиту:
Полиморфизмы генов ИЛ-1р (С+3953Т), ФНО-а (G-308A), eNOS (Glu298Asp), iNOS (ССТТТ)п), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (Т2238С), Pi-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (M235T), АПФ (I/D) и АТ2Р1 (А1166С) предопределяют механизмы инициации и становления ХСН, развившейся на фоне ишемической и/или постинфарктной дисфункции миокарда. Данные полиморфизмы являются детерминантами повышенного риска развития хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца.
Ассоциации между полиморфизмами генов ФНО-а (G-308A), ИЛ-ір (С+3953Т), альдостеронсинтазы (С-344Т), ПНУП (Т2238С), рг
адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т) и риском развития ХСН в условиях хронической ишемии миокарда выявлены как у мужчин, так и у женщин. Полиморфизмы генов eNOS (Glu298Asp), iNOS (ССТТТ)п) и АПФ (I/D) влияют на риск развития ХСН только в мужской популяции, а полиморфизм гена АТ2Р1 (Al 166С) - только у женщин.
Полиморфизмы генов ИЛ-1р (С+3953Т), ФНО-а (G-308A), eNOS (Glu298Asp), iNOS (ССТТТ)п), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (Т2238С), Pi-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (M235T) и АПФ (I/D) ассоциированы с тяжестью и характером течения хронической сердечной недостаточности у больных ИБС.
Эндотелиальная дисфункция нарастает по мере прогрессирования хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца. Выраженность дисфункции эндотелия определяется полиморфизмами С+3953Т гена ИЛ-lp, Glu298Asp гена eNOS, (ССТТТ)п гена iNOS, K148N гена эндотелина-1, Gly389Arg гена Pi-адренорецептора, I/D гена АПФ и Al 166С гена АТ2Р1.
Полиморфные локусы гена ИЛ-1р (С+3953Т), гена iNOS (ССТТТ)п), гена альдостеронсинтазы (С-344Т), гена Pi-адренорецептора (Arg389Gly) и гена АПФ (I/D) ассоциированы с выраженностью нарушений инотропной функции сердца и ремоделирования ЛЖ.
Индивидуальная эффективность терапии Р-адреноблокатором карведилолом и ингибиторами АПФ фозиноприлом и эналаприлом у больных хронической сердечной недостаточностью предопределяется генотипами генов Pi-адренорецептора (Gly389Arg) и АПФ (I/D), соответственно.
Внедрение полученных результатов. Полученные результаты используются в работе клиники НИИ кардиологии СО РАМН г. Томска, на кафедрах патологической физиологии и клинической патофизиологии и поликлинической терапии ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Минздравсоцразвития России, на кафедре кардиологии и ангиологии Казанской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 47 работ, в том числе 17 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук.
Материалы диссертации доложены и представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 12-14 октября, 2004 г.); V Ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 7-9 декабря, 2004 г.); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 7-9 октября, 2008 г.); Объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов СФО с международным участием (Томск, 28-30 мая, 2009 г.); I Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических
процессов» (Новосибирск, 13-14 апреля, 2009 г.); III Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 30 сентября - 3 октября, 2009 г.); Четвертой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 27-29 октября, 2009 г.); II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 18-19 марта, 2010 г.); Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 24-25 июня, 2010 г.); Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 19-21 мая, 2010 г.); III Съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Самара, 24-26 ноября, 2010 г.); V Конгрессе Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2010» (Москва, 7-8 декабря, 2010 г.); III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 24-25 марта, 2011 г.); V научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 12-14 апреля, 2011 г.); II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 18-20 мая, 2011 г.).
Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 296 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных больных и методов исследования, результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 106 отечественных и 361 зарубежных источников. Диссертация содержит 57 таблиц и 47 рисунков.
Функциональное состояние эндотелия сосудов при хронической сердечной недостаточности
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из самых распространенных, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы. По мнению некоторых исследователей, ХСН станет основной проблемой кардиологии, с которой придется столкнуться обществу в ближайшие 5О1-лет (Беленков Ю.Н. и соавт., 2000; ClelandJ.G.F., 1999).
Сегодня мы наблюдаем рост распространенности, ХСН, ситуациям с которой напоминает неинфекционную эпидемию (Беленков Ю.Н. и соавт., 2006; Тепляков А.Т., Куликова Н.В., 2010; Braunwald Е., 1997; Redfild М.М., 2002). Достигнутые в последние десятилетия впечатляющие успехи в лечении наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы (в первую очередь — острых коронарных катастроф) касались главным образом непосредственных результатов фармакологических и хирургических мероприятий. Так, существенное снижение летальности при инфаркте миокарда (ИМ), наблюдающееся в последние три десятилетия в большинстве экономически развитых стран, не сопровождалось эквивалентным снижением общей сердечно-сосудистой смертности (Murray J.L. et al., 1997). Эту парадоксальную ситуацию, которую обозначили как «иронический провал успеха» (Beamish R.E., 1994), объясняют увеличением числа лиц, страдающих ХСН (Гиляревский СР. и соавт., 2001; Фомин И.В., 2010; Gheorghiade М. et al., 1998).
Выделяют три основные причины роста встречаемости ХСН (Беленков Ю.Н. и соавт., 2006): 1. Увеличение ожидаемой продолжительности жизни населения развитых стран мира. Постарение населения приводит к "накоплению" факторов риска развития ХСН (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония, сахарный диабет и др.); 2. Повышение качества диагностики и лечения острых сердечно-сосудистых заболеваний, в первую очередь - ИМ. Хотя не все кардиологи и эпидемиологи находят убедительную связь между снижением летальности) больных ИМїИ ростом заболеваемости XGH (Hellermann J.P. et al., 2003); 3; Ранняя диагностика и эффективное хирургическое лечение пороковг,ш ишемической болезни сердца:(ИБС):
Осмысление: феноменафостараспространенностшХСН на;; фоне общего улучшения ситуации с сердечно-сосудистыми: заболеваниями- привело в конце XX века. к. созданию- теории; единого сердечно-сосудистого континуума (БеленковїЮїНі и соавт., 2002).
"Парадоксальная" ситуация складывается; таким образом, что? чем лучше; мы лечим: пациентов: с основными сердечно-сосудистыми заболеваниями; тем большее число пациентов доживает до более пожилого возраста и той стадии развития болезни-, при которой высока вероятность-развития ХСН (ГиляревскиШ С.Р! и соавт., 2001; Беленков, Ю.НІ. m соавт., 2006; Kannel: W.Bl. et all, 1994): Так, ШіШ Беленков с соавт. (2006) указывают, что "все большее число больных РЇБС выживает, только дляІТОГО,. чтобьь "дождаться" развития: сердечной; недостаточности; в более позднем периоде, заболевания. Ш тот же мере это касается больных. ревматическими1 пороками сердца, а также дилатационной кардиомиопатией".
В США число больных, выписанных из клиники, с.диагнозом ХЄЩ за последние-20 лет возросло на 155% (Hellermann JlP: et all, 2003); и в целом. около; 5 млн пациентов в этой- стране: имеют ХСН: (примерно: 2% от 270-миллионного населения). В обзорной статье Ю.Ж Беленков с соавт. (2002) приводят сравнительную характеристику результатов исследований распространенности ХСН в Европе и в России, свидетельствующих о еще большем числе: случаев- этого патологического состояния: в Старом Свете. Ири этом оценки, распространенности ХСН в; России (12,3% —. по результатам исследования "ЭПОХА-ХСН") существенно превышают таковые, представленные Европейскими кардиологами (1,5% - в исследовании MONICA; 4% - в Роттердамском исследовании) (Беленков Ю.Н. и соавт., 2002, Фомин И.В. и соавт., 2006).
Если ориентироваться на эти цифры, то в Европе при населении 900 млн человек распространенность ХСН составляет примерно 18 млт В! России речь идет примерно о 4-5% населения, то есть о 6-8 млн человек (БеленковгЮ.Ні и соавт., 2002; Беленков Ю.Н. и соавт., 2003; Агеев Ф.Т. и соавт., 2006).
Как показывают результаты исследования MONICA (Davis R.C. et al., 2000), проводимого под эгидой ВОЗ, распространенность бессимптомной дисфункции левого желудочка (ЛЖ) может многократно превышать таковую манифестных форм ХСН;
Ближайшее будущее сулит лишь усугубление- проблемы: заболеваемость и распространенность ХСН возрастут за счет увеличения продолжительности жизни (Redfild M.Ml, 2002). Даже самые оптимистичные научно обоснованные прогнозы выглядят удручающе, и Ю:Н. Беленков с соавт. (2002) предупреждают, что "нужно быть готовым, к тому, что-через 10-20 лет каждый второй или третий, пациент после посещения-кардиолога (или терапевта) будет покидатьего кабинет именно с таким диагнозом".
В 2002 году в РФ насчитывалось 8,1 млн человек с четкими-признаками хронической сердечной недостаточности, из которых 3,4 млн имели-тяжелый и терминальный III-IV функциональный класс заболевания (Агеев Ф.Т. и соавт., 2004). В 2003 году декомпенсация ХСН стала причиной» госпитализаций в стационары, имеющие кардиологические отделения, почти каждого второго больного (49%), а ХСН фигурировала в диагнозе у 92% госпитализированных больных (Cleland J.G. et al., 2003). Помимо широкого распространения сердечную недостаточность характеризуют высокий уровень инвалидизации и смертности.
Определение функции эндотелия
В мета-анализе 12 исследований типа случай-контроль не обнаружено взаимосвязи между D-аллелем гена АПФ и ГЛЖ. Однако при выделении пациентов, не принимавших ранее гипотензивных препаратов, выявлено, что риск развития; FJDK оказался значительно выше у лиц, носителей DD-генотипа, чем у гомозиготных по 1-аллелю (Kuznetsova Т. et al., 2000).
Количество исследований, посвященных роли генотипа АИФ- в развитии ЕЛЖ, достаточно велико; но их весьма противоречивые результаты не позволяют на- сегодняшний! день, сделать окончательного вывода об ассоциации1 I/D-полиморфизма; АИФг . и сердечно-сосудистого ремоделирования: : Оптимистические результаты первых, работ в этом направлении были; в последующем поставлены под сомнение в более крупных исследованиях и в других популяциях. Многие авторы отмечают, что при интерпретации данных в; отношении ассоциации генетического полиморфизма, АИФ- следует иметь в виду возможность различий- BV распределении? аллелей в разных популяциях, а также взаимодействие с другими генами ш факторами- окружающей среды, что- может отчасти объяснить противоречивость данныхлитературы (WestШ:Ji et al.,. 1997). Для; получения более: надежных данных необходимы., более крупные многоцентровые: исследования с привлечением различных; этнических групп, а также со- строгими, критериями включения: Последнее обстоятельство связано с тем; что; в большинство, исследований включались больные, получающие антигипертензивную терапию,, что само по себе могло существенно- сказаться; на: распространенности FJDK и маскировать роль генетических детерминант В;ее.развитии. В;целом;связь полиморфизма гена АИФ- с FJDK и. ремоделированием сосудов: сегодняг кажется: весьма вероятной но не доказанной. Мета-анализ 23 исследований; посвященных связи ГЛЖ и 1/Е)--полиморфизма гена АПФ; дал неубедительные результаты (Kusnetsova Т. et al., 1999).
Для того чтобы выработать окончательное мнение по данному вопросу, необходимы более крупные исследования и анализ других популяций. Проведено множество исследований, посвященных изучению ассоциаций I/D-полиморфизма гена АПФ с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Оказалось, что в ряде работ DD-генотип был ассоциирован с риском развития инфаркта миокарда (Pinto Y. et al., 1995; Staessen J.A. et al., 1997; Franco E. et. al., 2007), с повышенным риском АГ (O Donnell O.J. et аГ., 1998; Stefansson В. et al., 2000). Однако, есть работы, в которых не было обнаружено связи данного полиморфизма с риском развития ИМ и AT (Rosei Е.А., 1996; Staessen. J.A. et-al., 1997; Беркович 0?A., 2001; Guneri S. et ah, 2005). Данный» полиморфизм изучался также у больных- с гипертрофической и дилатационной кардиомиопатиями (Терещенко-Є.Н., 1998; Шляхто Е.В. и соавт., 2004; Schunkert Н. et al., 1994). Структурно-функциональные показатели ЛЖ (конечный диастолический объем ЛЖ, индекс массы. миокарда ЛЖ, общее периферическое сопротивление, фракция выброса и т.д.у у больных, перенесших инфаркт миокарда, и страдающих ОН, были, несколько хуже (в различной степени для разных показателей) при наличии генотипа DD по-сравнению с другими генотипами (ID, II). При длительном лечении этих больных ингибитором АПФ периндоприлом больные с генотипом DD по сравнению с другими генотипами обнаружили более выраженное увеличение фракции выброса, уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления (Моисеев В.О. и соавт., 2000; Терещенко Є.Н. и» соавт., 2000). Тогда как в других работах убедительных данных о влиянии, генетического полиморфизма АПФ- на выживаемость больных ОН и эффект ИАПФу них не было получено (O Toole L. et al., 1998; SandersonJ. etal., 1999).
Хорошо-известно влияние РААС на функцию эндотелия. В работах, посвященных изучению влияния I/D полиморфизма гена АПФ на функцию эндотелия, оказалось, что DD генотип соответствовал большей дисфункции эндотелия в сравнении с II и ID генотипами. (Buikema Н. et al., 1996; Perticone F. et al., 1998). Однако, в другой работе авторы не получили ассоциации D-аллеля с наличием эндотелиальной дисфункции у пациентов с АГ и у здоровых (Rossi G.P. et al., 2001).
Ген ангиотензиногена (АТГ) также может выступать в роли гена-кандидата, наследственные варианты которого могут оказывать влияние на развитие сердечно-сосудистой патологии, поскольку ангиотензиноген являетсясубстратом и предшественником ангиотензинов I и П.
Ген АТГ был картирован в 1-й хромосоме (lq). Описаны два основных полиморфных маркера этого- гена - замена тимидина цитозином в 235-й1 позиции гена АТГ, вызывающая-замену треонина метионином (М235Т) в структуре АТГ, и мутация тимидин-цитозин в 174-й позиции, что вызывает замену треонина метионином в 174-й позиции ATF (Т174М) (Kotelevtsev Y.V. et al., 1991). Согласно данным, наличие одного или двух мутантных Т аллелей по 235-й позиции приводит к существенному повышению уровня ангиотензиногена в плазме, это ведет к увеличению содержания All (Brand1 Е. et al., 2002; Sethi А.А. et al., 2001).
По некоторым данным, Т-аллель М235Т-полиморфизма ассоциирован с ГЛЖ. В работе J.R. Jeng,(1999) у больных с ГБ с ТТ-генотипом отмечался значительно больший ИМЛЖ, при этом- поражение- сонных артерий, по данным толщины комплекса интима-медиа; от генотипам АТГ не зависело. Данные последующих исследований оказались-противоречивыми. Даже в-пределах разных этнических групп зависимость между Т—аллелем. (М235Т) гена ангиотензиногена. и гипертонической болезнью неоднозначна. В одних-исследованиях эта зависимость является положительной (Hata A. et al., 1994; Johnson A.G. et al., 1996), в других не найдено взаимосвязи между аллелем 235Т и уровнем АД(Ни огапі A.D: et al., 1996; Kiema T.R: et al., 1996; Niu T. et al., 1999).
Состояние эндотелиальной дисфункции при-развитии хронической сердечной недостаточностью у больных ИБС
У больных с ХСН во всех трех группах прослеживалась нарушенная реакция эндотелия во время пробы с реактивной гиперемией, а также и сосудорасширяющая реакция на нитроглицерин. Причем, эндотелиальная дисфункция нарастала от 1-й к 3-й группе помере прогрессирования ХСН, о чем свидетельствовали более высокие цифры ЭЗД ш ЭНЗД у пациентов с умеренной тяжестью ХСН в 1-й и 2-й группах по отношению к пациентам с тяжелой ХСН в 3-й группе с III-IV ФК.
Показатели вазомоторной функции эндотелия у больных с различным характером течения ХСН представлены в табл. 23.
Как видно из представленной таблицы, исходный диаметр ПА у больных, как с благоприятным характером течения, так их неблагоприятным оказался достоверно меньшим, чем в контрольной группе. Причем, наименьший диаметр ПА наблюдался у пациентов в группе Б,, составив 3,4±0,12 мм, что на-19,0% и 30,8% было меныпе(р 0,05), чем в группе А.и в контроле соответственно. Степень выраженности ЭЗД у больных ХСН вне зависимости от характера течения была достоверно меньшей, чем в группе контроля. Наибольший прирост дилатации ПА регистрировался в группе А, составивший 7Д±0,18%, наименьший - 5,0±0,19% в группе Б. Это сопровождалось на 29,6% и 56,1%, соответственно, меньшей реакцией (р 0,01), чем в группе Айв контроле. Оценка ЭНЗД показала меньший в 1,4 раза прирост диаметра ПА по сравнению с контролем (р 0,05) в группе А, составившего 15,1±0,28. В: группе Б с неблагоприятным течением ХСН прирост диаметра ПА оказался еще меньше, составив всего 11,2±0,24%. Этот показатель оказался на 25,8% меньше такового в группе А (р 0,05) и на 45,4% по сравнению с контролем (р 0,01).
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что у всех больных ИБС с клиническими проявлениями ХСН диагностируется ФНО-а, С+3953Т гена ИЛ-ір и VNTR-полиморфизма (intron 2) гена ИЛ 1Ра в прогнозировании течения ИБС, отягощенной ХСН
Тест на соблюдение равновесия Харди-Вайнберга частот встречаемости генотипов гена ФНО-а показал, что в группе контроля в целом и в контроле у женщин имеются статистически значимые различия наблюдаемых частот встречаемости генотипов и ожидаемых (р=0,0003 и р=0,002), рассчитанных в соответствии с законом Харди-Вайнберга. В группах больных и у мужчин в контроле таких различий не выявлено.
Результаты исследования полиморфного локуса G-308A гена ФНО-а в целом в группе контроля и в группе больных, а также в зависимости от пола
Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного локуса G-308А гена ФНО-а в группе контроля и в группе больных ХСН (женщины).
Оказалось, что частота аллеля G и генотипа G/G в целом была достоверно выше, а частота аллеля А и генотипа А/А регистрировалась достоверно реже у пациентов с ХСН, чем в группе контроля. На распределение частот генотипов гена провоспалительного цитокина ФНО-а в группе с ХСН не оказали значимого влияния возраст, курение, степень AF, уровень общего холестерина, наличие ПИКС. Следовательно, аллель G (OR=2,554, С.1.=[1,724-3,785], %2=22,75, р=1,849 1(Г6) и генотип G/Gi (0R=11,948, С.Ь=[ЗІ406-41,905]І =22,49 . р=2,Г1 10"6) являются факторами риска развития ХСН, а аллель, A (OR=0 392, Є.Іі=[064-0;580]; =2Tt75l р=Д849 10" ) и. тенотиго А/А ,(0К=О,О84;; С.І =[0;024 294]І =22,49 р=2 1и 10 6)щроявили себя как:протективные:факторы.
Исследование полиморфного локуса- G-308A гена ФН0-ш в: зависимости от пола выявило тесную взаимосвязь аллеля і G (у мужчиш -OR=2;671 C.I:=[l,524-4;679]j =12,40; р=0 0004- у женщиш/ - 0R=2;H5; С:Е=С 20В-ЗІ724]І %?=6J90 р=0;009) с риском развития ХЄЩ ш аллель, А, (у мужчин/ - 0RM);374, C:i;=[0;214-0#56]; =12,40, р=0;0004; у женщиш -0 О;473;СЕ=[О;269 О;832] Уг=6$0;р= У,009) ш генотип А/А (у мужчин-0R=Ojl ly С.1.=[0;021-0 568]; х =9,68; р=0;002; у женщин -0R=O,O72,; С.Г.=[0;009-0,583]; Х2=9І,57, р=0;002) проявили себя протективными факторами., как; у мужчин; так и -у женщин, тогда; как генотип; G/G. ассоциировался! с риском; развития заболевания только у лиц - мужского пола. (0R=9;O75, C.I.=0U761-46,771], Э=9;68; р=0,002).
Тест на соблюдение равновесия: Харди-Вайнберга частот встречаемости генотипов гена ИЛ-ір показал, что в группе контроля в целом (р=0;033); а такжеу мужчин больных ХСН (р=0;032) и; в контроле (р=0:;026) имеются- статистически значимые различия ; наблюдаемых частот. встречаемости генотипов и ожидаемых, рассчитанных в: соответствии с законом? Харди-Вайнберга:. В\ остальных группах таких . различий, не выявлено- .
Результаты.исследования полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ- Щ в целом в групце контроля ив группе больных ХСН представлены на
Оказалось, что частота аллеля С и генотипа С/С в целом достоверно доминировала, а частота аллеля Т и генотипа С/Т достоверно регрессировала у пациентов с ХСН, по сравнению с группой контроля. На распределение частот генотипов гена ИЛ-13 в группе больных не оказали значимого влияния возраст, наследственная отягощенность по ИБС и АГ, курение, степень АГ, уровень общего холестерина, наличие ПИКС. Следовательно, аллель С (OR=2,413, C.I =[1,702-3,422], х2=25,15, р=5,31 10"7) и генотип С/С (OR=4,722, C.I.=[1,638-13,611], =92, р=0,002) являются фактором риска развития ХСН, а аллель Т (OR=0,41, C.I =[0,292-0,588], х2=25,15, р=5,31 10"7) и генотип С/Т (OR=0,328, С.1.=[0,208-0,518], / 23,74, р=1,1 10"6) проявили себя как протективные факторы.
Влияние полиморфизмов Arg389Glyгена р -адренорецептора и Glh27Glu генаРг-адренорецептора на эффективность лечения карведилолом и бисопрололом у больных с ишемическодисфункцией; миокарда
Научные исследования, проводимые в 90-е годы XX века, показали, что, несмотря на очевидные изменения к улучшению прогноза больных с ХСН с внедрением в клиническую практику принципа «тройственной» стратегии терапии (ингибиторы АПФ; сердечные гликозидьг и диуретики), летальность таких пациентов продолжала оставаться угрожающе высокой (Мареев В.Ю.-, 1998). Поэтому в 90-е годы XX века продолжался. целенаправленный поиск новых более эффективных подходов к терапии ХСН с возможным использованием четвертого компонента в ее комплексном лечении. При этом внимание многих исследований сфокусировалось на р-адреноблокаторах. Появилось большое количество данных крупных рандомизированных исследований; убедительно свидетельствовавших о том, что благоприятные эффекты некоторых представителей этой группы препаратов (в частности, карведилола, бисопролола, метопролола, небиволола) в5 отношении влияния на внутрисердечную гемодинамику, регресс симптомов коронарной и сердечной» недостаточности, а также на процессы ремоделирования ЛЖ при длительной профилактической терапии больных ИБС сказываются положительно на! выживаемости пациентов с дисфункцией сердца. Способность р-адреноблокаторов улучшать прогноз жизни, ослаблять симптомы сердечной недостаточности, улучшать клиническое состояние и общее самочувствие, а также уменьшать потребность в госпитализации у больных с систолической дисфункцией ЛЖ, сделала их полноправным классом препаратов для лечения ХСН (Мареев В.Ю., 1998; Преображенский Д.В1 и соавт., 2004; Беленков Ю.Н. и соавт., 2006).
Возможные механизмы благоприятного действия р-адреноблокаторов при ХСН следующие: уменьшение ЧСС; антиаритмическое и антифибрилляторное действие, уменьшение электрической нестабильности миокарда; увеличение сердечного выброса (при длительной терапии); блокирование процессов ремоделирования сердца (уменьшение гипертрофии миокарда и сокращение размеров полостей); нормализация диастолической функции левого желудочка; уменьшение ишемии 1 и гипоксии миокарда; опосредованное уменьшение выраженности застойных явлений (через блокаду РААС); восстановление жизнеспособности кардиомиоцитов» и чувствительности (3-рецепторов к внешним стимулам; уменьшение гибели кардиомиоцитов (некроз и апоптоз); уменьшение фиброза миокарда и деградации коллагенового матрикса.
В настоящее время t имеются убедительные доказательства эффективного» и безопасного использования для профилактики кардиоселективных р-адреноблокаторов бисопролола; метопролола (с замедленным высвобождением препарата) и небиволола, а также некардиоселективного Р-адреноблокатора с дополнительными свойствами а\-адреноблокатора, антиоксиданта и антипролиферативного средства карведилола у больных ИБС, отягощенной ХСН.
Достижения медицинской науки и внедрение огромного количества новых лекарственных средств (ЛС) не снижают актуальность проблем эффективной и безопасной фармакотерапии больных с разнообразной кардиоваскулярнош патологией. Очевидно, что одним, из путей повышения эффективности и безопасности фармакотерапии является внедрение в клиническую- практику технологий так называемой персонифицированной медицины. В основе этих технологий лежит индивидуальный подход к выбору ЛС и его режима дозирования- с учетом факторов, влияющих на фармакологический ответ с учетом индивидуальных особенностей каждого конкретного пациента. Известно, что индивидуальный фармакологический ответ зависит от множества факторов, таких как пол, возраст, сопутствующие заболевания, совместно применяемые ЛС, характер питания, вредные привычки и т.д. Однако около 50% неблагоприятных фармакологических ответов (развитие НЛР" или недостаточная эффективность) зависят от генетических особенностей пациента. Поэтому клиническая фармакогенетика представляет возможность индивидуализации выбора ЛС и режимов их дозирования на основании изучения генотипа конкретного пациента (Ляхович В.В. и соавт., 2004; Полякова Д., 2006; Минушкина Л.О. и соавт., 2005; Humma L.M. et al., 2002).
Исходя из современных представлений о патогенезе и лечении ХСН, можно предположить, что полиморфизмы гена рі-адренорецептора и гена (Зг-адренорецептора, способны влиять непосредственно на эффективность применения (3-адреноблокаторов.
В нашем исследовании наблюдались 149 больных с ХСН, которым назначался один из (3-адреноблокаторов: 71 пациент получал карведилол (47,7%), 42 - бисопролол (28,2%), 23 - метопролол (15,4%) и 13- небиволол (8,7%).
Карведилол назначали в начальной дозе 3,125 мг 2 раза в сутки с последующей титрацией дозы до индивидуально переносимой — 6,25 мг, 12,5 мг, 25 мг/2 раза в сутки). Бисопролол назначали в начальной дозе 1,25 мг 1 раза в сутки с последующей титрацией дозы до индивидуально переносимой - 2,5 мг, 5,0 мг, 10,0 мг/1 раза в сутки).
Дизайн исследования предусматривал 12-месячное проспективное наблюдение пациентов в течение трех периодов:
I период включал стабилизацию состояния пациентов (2-3 нед.) и подбор доз поддерживающей терапии (диуретики, антагонисты альдостерона, сердечные гликозиды,"ИАПФ).
II период включал 5-6-недельный подбор дозы р-адреноблокаторов. Конечной целью титрования являлось достижение максимально переносимой эффективной дозы препарата для каждого пациента. Подбор дозы препарата осуществлялся методом медленного титрования с интервалом 10-14 дней между последующими дозами: 3,125-6,25-12,5-25 мг двукратно в сутки до достижения дозы 50 мг в сутки для карведилола и 1,25—2,5—5,0-10,0 мг однократно в сутки до достижения суточной дозы 10 мг для бисопролола.
