Введение к работе
Актуальность темы. Печеночно-легочный синдром (ПЛС), выявляемый у 15-20% пациентов с циррозом печени (ЦП), характеризуется триадой симптомов: артериальной гипоксемией, внутрилегочной вазодилатацией и внутрилегочным шунтированием при поражении печени [М.В. Fallon, 2005]. Специфичность такого сочетания очень высока и позволяет дифференцировать гипоксемию при ПЛС с другими респираторными причинами нарушения газового обмена, в частности с гипоксемией при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [G.P. Martinez, 1999].
Актуальность изучения внезапно возникающей и прогрессирующей гипоксемии при тяжелом поражении печени особенно возросла с прогрессом трансплантологии и с улучшением прогноза для жизни пациентов-реципиентов донорской печени.
Увеличение риска развития операционных осложнений у пациентов, ожидающих пересадку печени, в том числе обусловлено сопутствующими заболеваниями, частым представителем которых является ХОБЛ.
Существуют доказательства о возможных разнонаправленных реакциях изменения состояния сосудистого эндотелия при циррозе печени и ХОБЛ. В первом случае возможно усиление активности вазодилататорного сосудистого резерва, тогда как при ХОБЛ усиливается роль вазоконстрикторной составляющей [C.S. Feng, 1993]. Вопрос изучения патогенеза сочетания ХОБЛ и цирроза печени, и ПЛС при комбинации этих патологий к настоящему времени остается открытым, что подчеркивает актуальность изучаемой проблемы.
В литературе существуют данные, касающиеся особенностей развития эндотелиальной дисфункции при экспериментальном ПЛС, которые отражают отдельные механизмы нарушения сосудистого русла. В частности имеются сведения о роли вазоконстрикторных эйкозаноидов, бактериальной транслокации и внутрисосудистых макрофагов в увеличении продукции оксида азота [A. Rabiller, 2002], доказана взаимосвязь между ЭТ-1 и ФНО-а [В. Luo, 2004] и описаны структурные и патологические изменения сосудов легких в модели ПЛС [D.E. Schraufhagel, 1997].
В то же время отсутствуют сведения об особенностях развития гипоксемии при комбинации цирроза печени и ХОБЛ, ее связи с развитием сосудистой дисфункции и возможностях малоинвазивной диагностики ПЛС при сочетанной печеночно-легочной патологии.
Целью исследования является оценка функционально-метаболических взаимоотношений формирования печеночно-легочного синдрома при циррозе печени и его сочетании с ХОБЛ в клинике и эксперименте.
Задачи исследования
1. Воспроизвести и подтвердить гистоморфологически экспериментальную
модель печеночно-легочного синдрома с использованием перевязки главного
желчного протока с последующей его диссекцией у крыс линии Вистар.
2. Оценить ответ легочных артерий на введение КС1 и аналога тромбоксана А2
(U46619) в присутствии и отсутствии ингибитора оксида азота mrrpo-L-аргинин-
метилэстера (L-NAME) в экспериментальной модели печеночно-легочного синдрома.
3. Выяснить частоту возникновения печеночно-легочного синдрома, его
клинические и функциональные проявления у пациентов - кандидатов на пересадку
печени при изолированном циррозе печени и его комбинации с ХОБЛ.
Установить состояние газового состава артериальной крови у пациентов с изолированным циррозом печени, его комбинации с ХОБЛ и с изолированной ХОБЛ и его вклад в развитии печеночно-легочного синдрома.
Изучить состояние вазоконстрикторного резерва по содержанию эндотелина-1 в сыворотке крови у пациентов с циррозом печени, его комбинации с ХОБЛ и изолированной ХОБЛ.
6. Определить активность маркеров системного воспаления, а именно:
провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а) и его
растворимых рецепторов в сыворотке крови у пациентов с циррозом печени, его
комбинации с ХОБЛ и изолированной ХОБЛ.
Научная новизна исследования
Впервые в экспериментальной модели печеночно-легочного синдрома оценено состояние вазоконстрикторного и вазодилататорного резервов легочной артерии в присутствии ингибитора синтеза оксида азота. Установлено преобладание вазодилататорного компонента сосудистого тонуса легочной артерии, которое
5 выражается в усилении вазодилатации в ответ на введение ацетилхолина и в снижении вазоконстрикции на КС1 и аналог тромбоксана. Выяснено превалирующее значение NO-зависимого механизма изменения сосудистого ответа легочной артерии при экспериментальном ПЛС, в виде усиления вазоконстрикции в присутствии ингибитора синтеза NO - L-NAME.
Впервые установлены дополнительные критерии повышения риска развития печеночно-легочного синдрома при комбинированной печеночно-легочной патологии. Установлено самостоятельное значение ХОБЛ в формировании ПЛС. Выяснено значительное влияние изменения газового состава, а именно снижение парциального давления кислорода крови до 80 мм рт.ст., на риск развития печеночно-легочного синдрома при циррозе печени и его сочетании с ХОБЛ. Установлено различное состояние функции сосудистого эндотелия при комбинированной печеночно-легочной патологии и изолированной ХОБЛ.
Практическая значимость работы
Разработаны дополнительные критерии риска развития ПЛС при циррозе печени и его комбинации с ХОБЛ, которые включают показатели газового состава артериальной крови, а именно: рН крови до 7,45, снижение парциального давления кислорода до 80 мм рт. ст. и более и углекислого газа в пределах 30-35 мм рт. ст., рост альвеоло-артериального кислородного градиента более 15 мм рт. ст. Использование контрастной трансторакальной эхокардиографии в качестве малоинвазивного, высокочувствительного скринингового метода позволяет диагностировать ПЛС на ранней стадии развития. Повышение содержания N0 в выдыхаемом воздухе, содержания фактора некроза опухоли-а и его растворимых рецепторов в сыворотке крови может быть рассмотрено в качестве дополнительных критериев риска развития ПЛС при циррозе печени и его комбинации с ХОБЛ.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Одним из ведущих патогенетических механизмов развития ПЛС в
эксперименте является повышение NO-зависимого вазодилататорного резерва
легочной артерии.
2. Стойкая гипоксемия и повышение альвеоло-артериального кислородного
градиента имеет самостоятельное значение в повышении риска развития ПЛС при
циррозе печени и его комбинации с ХОБЛ.
3. В развитии эндотелиальной дисфункции при циррозе печени и его комбинации с ХОБЛ ключевым моментом является избыточный синтез оксида азота легочными сосудами, о чем свидетельствует его повышение в выдыхаемом воздухе.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, 2 из которых - в изданиях, рекомендованных ВАК.
Апробация работы
Основные результаты работы были представлены на научных конгрессах, конференциях регионарного, российского и международного уровней. Материалы представлены на 17, 18-th, 19-th Annual Congress of the European Respiratory Society (Stockholm, 2007; Berlin, 2008; Vienna, 2009). Ha 5-th International EDHF Symposium -Endothelium, Vasoactive Factors and Inflammation (Tampere, 2008). Ha 1-st Far-Eastern International Symposium on Life Sciences, Vladivostok, Russia, September 2-7, 2008, на XVIII национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Екатеринбург, 2008), на V, VI Дальневосточном региональном конгрессе с международным участием «Человек и лекарство» (Владивосток, 2008-2009), на 15 Российской гастроэнтерологической недели (Москва, 2009).
Структура и объем диссертации
![Клинико-морфологическая характеристика и течение инфаркта миокарда при его сочетании с гипертонической болезнью и сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс]](/i/i/4482/196489.png "Клинико-морфологическая характеристика и течение инфаркта миокарда при его сочетании с гипертонической болезнью и сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс] Золотова Татьяна Евгеньевна")