Введение к работе
Актуальность исследования. В патогенезе острого коронарного синдрома (ОКС) ведущую роль играет тромбоз коронарных артерий, развитие которого начинается с адгезии и агрегации тромбоцитов в области повреждения эндотелия. Применение аспирина и клопидогрела, ингибирующих агрегацию тромбоцитов, сегодня является основой терапии ОКС. Эти препараты назначаются в дозах, эффективность которых доказана в крупных исследованиях. Вместе с тем известно, что у ряда больных, несмотря на проводимую терапию, происходят тромботические осложнения. Одной из причин этого может быть резистентность к антитромбоцитарным препаратам или недостаточная эффективность назначенной дозы.
В настоящее время резистентность к антитромбоцитарным препаратам, ее причины и механизмы развития, а также возможность преодоления активно изучаются. Важное место занимает исследование генетических аспектов резистентности.
Вместе с тем, ряд основополагающих моментов проблемы остаются неясными. Данные литературы противоречивы. Достаточно указать, что до настоящего времени не решено, что считать резистентностью к антиагрегантным препаратам, по клиническим или биологическим критериям ее диагностировать, что принять за норму, и какие тесты оптимальны для распознавания и количественной характеристики этого состояния. Нам представлялось важным оценить динамику агрегации тромбоцитов на фоне терапии антиагрегантами у больных ОКС, выявить частоту резистентности к антиагрегантам в российской популяции больных, проанализировать связь этого феномена с прогнозом заболевания и попытаться найти практически значимые методы ее преодоления.
Цель исследования. Изучить частоту резистентности к аспирину и клопидогрелу при ОКС, возможные причины и механизмы ее развития, клиническое значение и способы преодоления, оценить влияние этого явления на прогноз заболевания.
Задачи исследования:
-
Выявить частоту развития резистентности к аспирину, определить ее варианты, возможные способы преодоления.
-
Выявить частоту развития резистентности к клопидогрелу.
-
Оценить влияние резистентности к антиагрегантам на прогноз у больных с ОКС по данным однолетнего наблюдения.
-
Проанализировать влияние полиморфизмов генов циклооксигеназы-1 (А-842G), гликопротеина IIIa (Leu33Pro), рецептора Р2Y12 - (C18T и G36T) и фермента CYP3A4 (А293G) семейства цитохромов Р450 на развитие резистентности к антиагрегантам.
-
Определить связь маркеров воспаления (С-реактивного белка, интерлейкина-6 и интерлейкина-10) с резистентностью к аспирину и клопидогрелу.
Научная новизна.
Показано, что резистентность к аспирину выявляется в первую неделю терапии, наблюдается значительно чаще у больных ОКС с подъемом ST (ОКСпST), чем у больных ОКС без подъема сегмента ST (ОКСбпST) и связана с активацией воспалительного ответа. У резистентных больных, продолжающих прием стандартной дозы аспирина, уровень агрегации тромбоцитов значительно снижается через месяц терапии. Повышение дозы аспирина до 300 мг не влияет на динамику агрегации тромбоцитов. У большинства резистентных к аспирину больных выявлено повышение 11-дегидротромбоксана В2 (11-ДГТХВ2), что свидетельствует о преобладании истинного типа резистентности. Уровень 11-ДГТХВ2 исходно значительно выше в группе ОКСпST, чем в группе ОКСбпST, затем достоверно снижается в обеих группах. Высокий уровень 11-ДГТХВ2 на терапии аспирином связан с неблагоприятным прогнозом.
У больных ОКС, получающих терапию клопидогрелом, снижение индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов зависит от ее исходного значения и дозы препарата. Связи резистентности к клопидогрелу с вариантом течения ОКС и исходами за период наблюдения не выявлено. У резистентных к клопидогрелу больных отмечена тенденция к большей частоте встречаемости гетерозиготного варианта А293G гена цитохрома CYP3A4 и гомозиготного варианта С18С гена рецептора P2Y12 тромбоцитов.
Практическая значимость
Определение уровня агрегации тромбоцитов на фоне терапии антиагрегантными препаратами может быть полезно для оценки эффективности терапии у больных ОКС.
Увеличение дозы аспирина до 300 мг резистентным больным не рекомендуется, так как не оказывает существенного влияния на динамику агрегации тромбоцитов и прогноз.
Резистентные к аспирину имеют более высокий уровень маркеров воспаления, чем чувствительные, что может быть использовано для выявления группы больных с повышенным риском развития резистентности к препарату.
Использование высоких нагрузочных доз клопидогрела (600 мг вместо 300 мг) может быть рекомендовано для уменьшения частоты резистентности к клопидогрелу.
Публикации. По теме диссертации опубликовано две статьи и 3 тезисов. Материалы диссертации доложены на конференции «Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки», Москва 18.05.07.
Апробация диссертации состоялась 22 декабря 2009г на межотделенческой конференции ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ. Диссертация рекомендована к защите.
Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 133 странице машинописи и состоит из введения, четырех глав (обзор данных литературы, материал и методы исследования, результаты и обсуждение результатов), выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 5 отечественных и 171 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 31 таблицей и 19 рисунками.
![Эффективность и безопасность лечения аспирином и сочетания его с оральными антикоагулянтами у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST [Электронный ресурс]](/i/i/4301/198864.png "Эффективность и безопасность лечения аспирином и сочетания его с оральными антикоагулянтами у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST [Электронный ресурс] Зимина Наталья Николаевна")
