Введение к работе
Актуальность темы.
Проблема метаболического синдрома (МС) в последние годы представляется одной из актуальных и дискуссионных проблем в клинике внутренних болезней, что во многом определяется существующими трудностями в изучении патогенеза данной патологии, нерешенностью многих его концептуальных вопросов, не позволяющих эффективно решать задачи патогенетической терапии.
Частота метаболического синдрома значительно варьирует в различных исследованиях преимущественно по причине отсутствия единых критериев для установления его диагноза. В различных эпидемиологических исследованиях распространенность метаболического синдрома оценивается от 5 до 25-35%, примерно в равной мере среди мужчин и женщин (Ford E.S.,Giles W.H.,Dietz W.H.,2002; Alexander C.M.,2003; Abate N et al., 2004; Grundy S. M., 2005).
Артериальная гипертензия (АГ), ожирение по абдоминальному типу, инсулинорезистентность, нарушенная толерантность к глюкозе/сахарный диабет 2 типа, дислипидемия, гиперурикемия, нарушение гемостаза, формирующие клиническую картину МС, играют ключевую роль в атерогенезе (Чазова И.Е, Мычка В.Б., 2002, 2005; Carnethon M.R. et al.,2004; Marchesini G. Et al., 2005; Yusuf S. et al., 2005) и широко распространены в современном обществе, как самостоятельные заболевания и синдромы многих заболеваний.
Инсулинорезистентность и связанная с ней гиперинсулинемия рассматриваются в качестве основного звена патогенеза основных клинических проявлений МС, включая АГ, (Reaven G.M., 1988; 1993; 2004; Einhorn D. et al., 2003; Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z., 2005). Известно, что в условиях длительной гиперинсулинемии повышается активность симпатической нервной системы, происходит деактуализация вагусных механизмов регуляции гемодинамики, что сопровождается увеличением сердечного выброса, частоты сердечных сокращений (ЧСС), общего периферического сосудистого сопротивления и снижением вариабельности сердечного ритма (Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2005; Trimarco B. 2004; Tuomilehto J., Rupp H., 2005; Drager L. F., Krieger E. M., Lorenzi-Filho G., 2007).
Особенности патогенеза МС предполагают вариабельность гемодинамической реакции у различных больных в ответ на использование антигипертензивных препаратов, и, таким образом, диктуют необходимость разработки принципах отбора и обоснованности применения лекарственных средств разных фармакологических групп. В то же время общие требования к препарату выбора для лечения АГ у лиц, имеющих проявления МС, заключаются в наличии у него высокой антигипертензивной активности, и способности ограничивать влияние на сердечно-сосудистую систему нейрогуморальных факторов. При этом, принимая во внимание выраженность нарушений инсулиновой рецепции, приоритетное значение будут иметь те препараты, которые уменьшают степень выраженности или, по крайней мере, не усугубляют состояние инсулинорезистентности тканей (Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2005; Grundy S. M., 2005).
Проведенные ранее исследования были направлены на изучение сравнительной эффективности не более 2-3 антигипертензивных препаратов при МС либо относились к оценке результативности применения тех или иных фармакологических средств при артериальной гипертонии, а анализ их влияния на течение метаболического синдрома проводился в подгруппах, не всегда сопоставимым по демографических характеристикам и наличию основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (Hansson L., 1998). В тех же исследовательских программах, где последнее требование соблюдалось (ALLHAT), перечень изучаемых гемодинамических параметров зачастую ограничивался лишь данными казуальных измерений АД.
Другой серьезной проблемой остается решение вопроса о возможности применения b-адреноблокаторов при лечении артериальной гипертензии у больных с метаболическими нарушениями. С одной стороны, имеются данные о том, что использование препаратов данного класса может повышать риск развития диабета у пациентов, ранее не страдавших диабетом, в 6 раз, а при назначении в комбинации с тиазидными диуретиками в 15 раз (Samuelsson O. et al., 1994). С другой стороны, согласно результатам исследования the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), b-адреноблокаторы не уступают ингибиторам АПФ в отношении снижения риска микро- и макрососудистых осложнений уже развившегося сахарного диабета При этом терапия b-адреноблокаторами способствует снижению риска ранней и отсроченной смерти у больных сахарным диабетом.
Важнейшим условием профилактики сердечно-сосудистых осложнений при лечении артериальной гипертонии при метаболическом синдроме служит достижение целевого уровня АД, что в большинстве случаев требует назначения комбинированной антигипертензивной терапии (Чазова И.Е., Бойцов С.А., Остроумова О.Д., 2004). В настоящее время имеется ограниченное число публикаций по различным аспектам ее применения при метаболическом синдроме, не уточнена роль и возможность использования отдельных препаратов, прежде всего b-адреноблокаторов, в составе комбинаций антигипертензивных средств при метаболическом синдроме.
В свете изложенного изучение гемодинамических эффектов и влияния на показатели инсулинорезистентности основных классов антигипертензивных препаратов при использовании их у лиц с метаболическим синдромом как в виде монотерапии, так и в составе схем комбинированной антигипертензивной терапии позволит не только разработать оптимальную схему лечения заболевания, но и детализировать некоторые механизмы его патогенеза.
Цель исследования:
Цель исследования заключалась в определении патофизиологических и клинико-гемодинамических особенностей артериальной гипертензии при метаболическом синдроме, а также в разработке и апробации оптимальных методов ее коррекции.
Задачи исследования:
-
Установить особенности клинико-гемодинамических характеристик артериальной гипертензии при метаболическом синдроме.
-
Оценить значение АПФ, рецепторов ангиотензина II, кальция, -адренорецепторов, I1-имидазолиновых рецепторов в развитии гипертонии при метаболическом синдроме с использованием казуальных измерений АД суточного мониторирования и динамики в условиях нагрузочных проб.
-
Установить характер влияния лизиноприла, эпросартана, амлодипина, моксонидина, метопролола и карведилола на гипертензивную реакцию, возникающую в условиях стресс-тестирования у больных с метаболическим синдромом.
-
Определить влияние исследуемых препаратов на показатели вариабельности сердечного ритма у лиц с метаболическим синдромом.
-
Оценить динамику уровня гликемии и активности инсулина плазмы на фоне терапии ингибитором АПФ лизиноприлом, антагонистом кальция амлодипином, -адреноблокатором метопрололом, агонистом I1-имидазолиновых рецепторов моксонидином у больных с метаболическим синдромом.
-
Разработать и апробировать оптимальные варианты комбинации антигипертензивных препаратов при лечении артериальной гипертонии у лиц с метаболическим синдромом.
Научная новизна
Впервые установлены особенности клинико-гемодинамических нарушений и вариабельности сердечного ритма у больных с артериальной гипертензией при метаболическом синдроме.
Впервые проведена комплексная оценка влияния ингибитора АПФ антагониста рецепторов ангиотензина II, дигидропиридинового антагониста кальция, -адреноблокаторов и агониста I1-имидазолиновых рецепторов на состояние инсулинорезистентности, уровень артериального давления и показатели симпатовагального баланса у больных с метаболическим синдромом.
Впервые выявлены особенности влияния антигипертензивных препаратов различных фармакологических групп на суточный профиль АД, вариабельность ритма сердца и гемодинамические параметры в условиях стресс-тестирования у пациентов с метаболическим синдромом.
Впервые доказано, что трехмесячная терапия b-адреноблокатором (метопрололом) не приводит к патологическим изменениям инсулинорезистентности у больных с метаболическим синдромом.
Впервые проведена комплексная характеристика влияния различных стратегий антигипертензивной терапии на показатели вегетативной регуляции ритма сердца.
Доказано преимущество b-адреноблокаторов перед другими группами антигипертензивных препаратов в отношении подавления гипертензивной реакции, возникающей при проведении проб с динамической физической нагрузкой.
Впервые показано, что в условиях эффективной b-адренергической блокады наличие дополнительного вазодилатирующего эффекта обеспечивает более выраженное подавление гипертензивной реакции, возникающей в ходе динамической нагрузочной пробы.
Практическая значимость
В ходе настоящего исследования разработана программа комплексного обследования больных с метаболическим синдромом, направленная на уточнение характера гемодинамических нарушений и включающая в себя оценку вариабельности сердечного ритма, что позволяет оптимизировать проводимую антигипертензивную терапию у больных с метаболическим синдромом.
На основании проведенного исследования были продемонстрированы сравнительная эффективность и влияние на углеводный обмен препаратов разных фармакологических групп – ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II, антагонистов кальция, -адреноблокаторов, агонистов I1-имидазолиновых рецепторов – как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной антигипертензивной терапии у лиц с метаболическим синдромом. Показаны целесообразность применения b-адреноблокаторов в условиях верификации стресс-индуцированных гипертензивных реакций, а также их безопасность при лечении артериальной гипертоний у данной категории пациентов.
Результаты проведённого исследования свидетельствуют о необходимости организации особого подхода к назначению антигипертензивных препаратов для лечения артериальной гипертензии у больных с метаболическим синдромом.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Артериальная гипертензия у больных с метаболическим синдромом имеет определённые особенности: высокую вариабельность артериального давления, повышенные значения величины и скорости утреннего подъема артериального давления, а также гипертензивную реакцию в условиях нагрузочного тестирования, обусловленную активацией нейрогуморальных систем.
2. Возможности антигипертензивных препаратов по коррекции представленных гемодинамических нарушений находятся в зависимости от способности терапевтической стратегии обеспечивать эффективный контроль нейрогуморальной активности.
3. Эффективность проводимой антигипертензивной терапии у больных с метаболическим синдромом зависит от степени учёта выявленных клинико-гемодинамических особенностей артериальной гипертензии.
Внедрение результатов исследования
Материалы диссертационной работы внедрены в практику работы кардиологического отделения и отделения функциональной диагностики ФГУ Клиническая больница Управления делами Президента Российской Федерации.
Рекомендации по оптимизации диагностики и лечения лиц с метаболическим синдромом, основанные на материалах диссертационного исследования, включены в лекционный курс на кафедре кардиологии факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава».
Апробация работы и публикации
Результаты настоящего исследования доложены на Российских национальных конгрессах кардиологов в 2003 и 2005 гг., на XI Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство», Научно-практической конференции «Артериальная гипертония: возрастные аспекты» (Иваново, 2003г.), Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония: разнообразие клинических форм, сосудистые осложнения» (Иваново, 2005), Научно-практической конференции ФГУ Клиническая больница Управления делами Президента РФ «Новые методы диагностики и лечения в клинической практике» (Москва, 2005).
Материалы исследования изложены в монографиях «Стресс-индуцированная артериальная гипертония» (Москва, 2004), «Метаболический синдром» (Москва, 2004), «Артериальная гипертония и ожирение» (Москва, 2006), Артериальная гипертензия и сопутствующие заболевания» (Москва, 2006) и «Метаболический синдром. Клинические случаи» (Москва, 2007). По материалам диссертации опубликовано 58 печатных работ, из них 7 – в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов докторских диссертаций.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 220 ссылок на 40 отечественных и 180 зарубежных источников. Работа изложена на 222 страницах машинописного текста, иллюстрирована 71 таблицей и 27 рисунками.
