Эффективность и безопасность лечения аспирином и сочетания его с оральными антикоагулянтами у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST [Электронный ресурс] Зимина Наталья Николаевна

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - 240 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Зимина Наталья Николаевна. Эффективность и безопасность лечения аспирином и сочетания его с оральными антикоагулянтами у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST [Электронный ресурс] : Диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.06

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Острый коронарный синдром без подъема сегмента st и его лечение. Обзор литературы .

1.1. Современные представления о патогенезе острых коронарных синдромов без подъема сегмента st 12

1.2. Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без формирования зубца q и риск развития коронарных событий 17

1.3. ноВые возможности в лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца q. 21

1.3.1. Об исследованиях эффективности гепаринов 23

1.3.2. Некоторые данные о фармакокинетике и фармакодинамике гепаринов. 24

1.4. Непрямые антикоагулянты 24

1.4.1. Вопросы клинического применения антивитаминов К .. 26

1.4.2. О механизме действия оральных антикоагулянтов и возможностях контроля за их эффектом 29

1.5.3. Вопросы сочетанной противотромботической терапии 33

Глава 2 Материал и методы исследования 41

2.1. Объект исследжования . 41

2.2. Методы исследования 45

2.2.1. Методы исследования тромбоцитарно- сосудистого гемостаза 47

2.2.2. Методы исследования коагуляционного гемостаза 48

2.2.3. Определение показателей липидного спектра 52

2.2.4. Определение активности транмсаминаз 52

2.2.5. Определение активности трансаминаз 52

2.2. 6. Реологические характеристики крови 52

2.2.7. Коронароангиография 53

Глава 3 Результаты исследования 54

3.1. Длительность гепаринотерапии в исследованных группах.54

3.2. Сравнительная оценка " конечных точек" 54

3.2.1. Сравнительная оценка " конечных точек" на 8-е сутки после рандомизации 55

3.2.2. Сравнительная оценка " конечных точек" на 15-е сутки после рандомизации 56.

3.2.3. Сравнительная оценка " конечных точек" на 30-е сутки

после рандомизации 59

3.2.4. Сравнительная оценка " конечных точек" на 150-е сутки после рандомизации 64

3.3. ПОКАЗАТЕЛИ КОАГУЛОГРАММЫ 67

3.3.1. Динамика тромбоцитов в исследованных группах 67

3.3.2. Динамика гематокрита в исследованных группах 67

3.3.3. Динамика концентрации фибриногена в исследованных группах 67

3.3.4.Динамика концентрации РФМК в исследованных группах 71

3.3.5.Динамика MHO в в исследованных группах 71

3.3.6. Динамика троминового временив в исследованных группах 71

3.3.7. Динамика концентрации антитромбина III в исследованных группах 75

3.3.8.Динамика уровня АЧТВ в исследованных группах .76

3.3.9. Динамикауровня фактора Виллебранда в исследованных

группах 77

6 3.3.10. Динамика протеинов С и S в исследованных группах. 81

3.4. Сравнительная оценка геморрагических осложнений 83

3.4.1. Влияние на функцию тромбоцитов 83

3.5. Оценка безопасности терапии 85

3.5.1. Динамика уровня ACT 85

3.5.2. Динамика активности АЛТ 85

Глава 4. Обсуждение результатов 88.

Выводы 96

Практические рекомендации 97

Список литературы 98

Современные представления о патогенезе острых коронарных синдромов без подъема сегмента st
Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без формирования зубца q и риск развития коронарных событий
Вопросы клинического применения антивитаминов К
Объект исследжования

Введение к работе

Актуальность работы

Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q (острый коронарный синдром без подъёма сегмента ST) представляют собой важную медицинскую проблему, являясь одной из наиболее частых причин госпитализации, приводя к рецидивированию стенокардии в течение года примерно в 20% случаях, крупноочаговому инфаркту миокарда и смерти - от 8% до16% случаев за 1 месяц наблюдения (Klootwijk P., Lenderink Т., Meij S. etal.,1999).

Значительный прогресс в изучении патофизиологии острой коронарной недостаточности, достигнутый в последнее время, позволил разработать новые подходы к лечению этого заболевания. Согласно данным последних многоцентровых исследований, из всех больных, госпитализированных в отделение интенсивной терапии по поводу острого коронарного синдрома (ОКС), до 70% составляют пациенты с нестабильной стенокардией (НС) и инфарктом миокарда (ИМ) без стойкой элевации сегмента ST на электрокардиограмме [20]. В основе возникновения этих состояний лежит повреждение (эрозия, разрыв) атеросклеротической бляшки, осложненное тромбозом и вазоспазмом [25]. Хотя назначение аспирина и гепарина позволяет значительно снизить риск смерти или нового ИМ в течение госпитального периода (на 50% -70%) [87, 94], больные с ОКС без элевации ST составляют группу высокого риска повторных ишемических событий после выписки из стационара. Наибольшая частота осложнений отмечена в сроки до 3 месяцев [126], при этом смертность больных до 6 месяцев от момента госпитализации достигает уровня, характерного для больных с крупноочаговым ИМ, и составляет от 8 % до 13% [104].

До сих пор основным антитромботическим препаратом, используемым в сочетании с аспирином у больных с ОКС без подъема сегмента ST, остается НФГ. В последнее время альтернативой НФГ стали низкомолекулярные гепарины ( НМГ ), одним из преимуществ которых является надёжный, длительный и предсказуемый эффект при подкожном введении [16, 20, 37, 52, 95]. Однако данные различных авторов о продолжительности эффекта после курсового лечения НМГ разноречивы [95, 115, 116, 117]. Не выработано также общего мнения по поводу продолжительности курса лечения НМГ.

На основании данных о том, что повышенная активность свертывающей системы крови сохраняется от трех до шести месяцев, а стабилизация (заживление) атеросклеротической бляшки происходит только через 2-3 месяца от момента возникновения ОКС, предложена гипотеза о необходимости проведения длительной антикоагулянтной терапии [145]. В связи с этим возрос интерес к оральным антикоагулянтам (ОА) [26].

В последнее время в связи с потребностью в длительной терапии антикоагулянтами у больных, перенесших ОКС, возобновился интерес к группе ОА (Панченко Е.П., 2001). Однако имеющиеся данные о роли ОА в лечении ОКС немногочисленны и разноречивы. В связи с тем, что активация свёртывания крови обнаруживается дольше, чем клинические признаки обострения ИБС, представляется актуальным удлинить сроки лечения противотромботическими средствами. Следует отметить, что вопрос об оптимальных сроках назначения противотромботических средств до сих пор не изучен. Результаты исследований (ASPECT, APRICOT-2, OASIS-2, WARIS), проведенных на больных, перенесших ОКС ( в основном, к/о ИМ), показали, что достижение умеренной антикоагуляции варфарином ( МНО-2,2) усиливает эффективность аспирина, снижает частоту развития неблагоприятных коронарных событий. Вероятно, эта комбинация особенно целесообразна у больных высокого риска сердечно- сосудистых осложнений в перечисленные обстоятельства определяют актуальность выбранной темы и целесообразность проведения данного исследования.

Цель исследования

Изучить и оценить влияние терапии проводимой аспирином, а также сочетания его с оральными антикоагулянтами (варфарином или фенилином), на клиническое течение и показатели гемостаза у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.

Задачи исследования

1. Изучить частоту рецидивов стенокардии, повторных ИМ, внезапной коронарной смерти, необходимости процедуры реваскуляризации миокарда у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в зависимости от назначения аспирина или сочетания его с оральными антикоагулянтами (варфарином или фенилином).

2. Оценить профиль безопасности, сравнив частоту побочных явлений (геморрагических осложнений, тромбоцитопении) при проведении терапии аспирином и сочетании его с оральными антикоагулянтами (варфарином или фенилином).

3. Провести сравнительную оценку влияния терапии аспирином и его сочетания с оральными антикоагулянтами (варфарином или фенилином) на динамику показателей плазменного гемостаза.

4. Оценить сравнительную эффективность и безопасность фенилина и варфарина в сочетании с аспирином у больных с ОКС без подъема сегмента ST при 5- месячном лечении.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Лечение больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST аспирином в сочетании с варфарином или фенилином способствует статистически значимому уменьшению частоты коронарных событий: частоты рецидивов стенокардии за 15 дней и частоты развития комбинированной конечной точки (рецидивов стенокардии, повторных ИМ, внезапной коронарной смерти, необходимости процедуры реваскуляризации миокарда) за 150 дней по сравнению с монотерапией аспирином.

2. Лечение больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST аспирином в сочетании с фенилином или варфарином на 8-е сутки приводит к снижению содержания протеинов С и S, которые и возвращается к исходному уровню на 30-е сутки.

3. По клинической эффективности между фенилином и варфарином статистически значимых различий не выявлено.

Научная новизна Впервые проведено исследование клинической эффективности сочетания аспирина и фенилина, аспирина и варфарина при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и выявлена их высокая действенность. Показано, что применение комбинированной терапии ОКС без подъема сегмента ST аспирина и оральными антикоагулянтами- варфарином и фенилином- способствует статистически значимому уменьшению частоты коронарных событий в течение 150 дней по сравнению с монотерапией аспирином. Доказано отсутствие статистически значимых различий между эффектами варфарина и фенилина на клиническое течение ОКС без подъема сегмента ST и частоту побочных действий. Геморрагические осложнения встречаются с одинаковой частотой при комбинированной (аспирина и оральными антикоагулянтами) и монотерапии аспирином. Впервые показано, что сочетанная терапия аспирином и оральными антикоагулянтами у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST сопряжена со снижением содержания протеина С на 8-е сутки и нормализацией этого показателя на 30-е сутки.

Практическая значимость Внедрение результатов исследования позволит повысить эффективность лечения: добиться более ранней клинической стабилизации состояния,

понизить частоту развития неблагоприятных коронарных событий у больных с ОКС без подъема сегмента ST. Даны рекомендации к использованию оральных антикоагулянтов (фенилина или варфарина) в соответствии с концентрацией РФМК впервые 8 суток антитромбиновой терапии.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на:

• Международной конференции, посвященной 10-летию со дня основания Всероссийской Ассоциации по изучению тромбозов, геморрагии и патологии сосудистой стенки, Москва, 2003;

• VI международном конгрессе молодых ученых и специалистов « Наука о человеке», Томск, 2005;

• VI ежегодном семинаре ГУ НИИ кардиологии « Актуальные

проблемы диагностики, фармакотерапии и хирургического лечения заболеваний сердечно- сосудистой системы », Томск, 2005;

• Всероссийской научно- практической конференции (ежегодной сессии

ФГУ РКНПК) «Неотложные состояния при сердечно- сосудистых заболеваниях », Москва, 2006г;

• Кафедральном совещании кафедры кардиологии ФПК и ГШС ГОУ

ВПО СибГМУ Томск, 2006 (протокол заседания № 14 от 20.06.06г.). По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них одна в центральной печати. Внедрение

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения неотложной кардиологии ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, а также в учебный процесс на кафедре кардиологии ФПК и ГШС ГОУ ВПО Сибирского государственного медицинского университета г. Томска.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 117 листах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (169 источников), иллюстрирована 19 таблицами и 21 рисунком.

Современные представления о патогенезе острых коронарных синдромов без подъема сегмента st

В настоящее время уже ни у кого не вызывает сомнений, что течение атеросклероза не является монотонным, линейным процессом, а характеризуется сменой фаз нестабильности и стабилизации. Внезапное и непредсказуемое появление симптомов, наиболее вероятно, связано с разрывом бляшіш [13,117,118]. Склонные к разрыву атеросклеротические бляшки имеют большое липидное ядро, тонкую фиброзную покрышку из дезорганизованных коллагеновых волокон, содержат мало гладкомышечных клеток, много макрофагов и высокую концентрацию тканевого фактора. Липидное ядро внутри коллагенового матрикса бляшки формируется из клеточной массы. В формировании липидного ядра играет роль не только пассивное скопление погибших пенистых клеток, но и активное растворение коллагеновых волокон металлопротеиназами. Липидные ядра ранимых бляшек характеризуются высоким содержанием эфиров холестерина с большой долей жирных полиненасыщенных кислот [125].

Наиболее вероятно, что активный разрыв обусловлен ослаблением фиброзной капсулы под воздействием протеолитических ферментов, выделяемых макрофагами [49, 100]. В то же время пассивный разрыв связан с воздействием механических сил в наиболее слабом месте покрышки бляшки, обычно в месте ее соединения с нормальной стенкой сосуда. Подверженность бляшки разрыву (ее «ранимость») зависит от ее расположения, размера и состава липидного ядра, а также воздействия кровотока на обращенную в просвет сосуда поверхность бляшки.

Как показано, причиной развития острых коронарных синдромов может стать не только разрыв, но и эрозия бляшки. Эрозия бляшек чаще встречается у женщин [55, 100]. В одном из последних исследований обнаружено, что эрозия бляшки встречается в 40% случаев внезапной коронарной смерти и в 25% случаев острого инфаркта миокарда [50,56]. В случае эрозии тромб прикрепляется к поверхности бляшки, тогда как при разрыве бляшки тромб проникает в более глубокие слои бляшки, вплоть до липидного ядра. Если глубокое проникновение тромба не сопровождается положительным ремоделированием (растяжением сосуда), происходит быстрый рост и прогрессирование бляшки.

Фиброзная покрышка бляшки обычно богата коллагеном 1 типа и выдерживает большое растяжение без разрыва. Фиброзная покрышка представляет собой динамичную структуру, в которой синтез коллагена под действием факторов роста и его деградация под влиянием синтезируемых макрофагами металлопротеиназ находятся в постоянном равновесии. Способствовать ослаблению покрышки бляшки и ее разрыву может также апоптоз гладкомышечных клеток [149]. В патоморфологических исследованиях была выявлена инфильтрация бляшки макрофагами: содержание макрофагов в разорвавшихся бляшках оказалось в 6-9 раз большим, чем в стабильных [166]. Предполагается, что эти клетки вырабатывают металлопротеиназы, расщепляющие внеклеточный матрикс. In vitro макрофаги вызывают разрушение коллагена, взятого из фиброзной покрышки бляшки человека, а ингибиторы металлопротеиназ блокируют этот процесс [49,149]. Присутствие макрофагов отражает наличие воспалительного процесса, который также характеризуется присутствием в месте разрыва бляшки активированных Т-лимфоцитов. Т-лимфоциты выделяют различные цитокины, стимулирующие макрофаги и приводящие к пролиферации гладкомышечных клеток [149]. Кроме того, по краям бляшек обнаруживаются тучные клетки [138, 139].

У больных нестабильной стенокардией в 40% образцов, полученных при направленной атерэктомии, обнаружена гиперплазия интимы [91, 92]. Гиперплазия характеризуется потерей фиброзной ткани за счет разрастания внеклеточного матрикса и может быть опосредована клеточными (в том числе выделяемыми гладкомышечными клетками) факторами роста, а также факторами роста, выделяемыми при тромбообразовании.

Тромбообразование начинается в месте разрыва бляшки или эрозии. Оно может привести к быстрому изменению степени сужения просвета, полной или субтотальной окклюзии сосуда. Установлено, что при нестабильной стенокардии образуется преимущественно тромбоцитарный тромб. Богатое липидами ядро, которое обнажается после разрыва бляшки, высокотромбогенно и содержит больше тканевого фактора, чем другие компоненты бляшки [31,94]. Более того, есть выраженная зависимость между активностью тканевого фактора и наличием макрофагов [49,166].

При нестабильной стенокардии значительно повышена прокоагулянтная активность моноцитов в системном кровотоке. Также в тромбообразовании при нестабильной стенокардии принимают участие системные факторы гиперкоагуляции, а тромбообразованию способствуют: гиперхолестеринемия, гиперфибриногенемия, нарушения фибринолиза, инфекция. Преходящие эпизоды окклюзии и неполная окклюзия сосуда тромбом, сопровождающиеся преходящими симптомами или изменениями на ЭКГ, можно объяснить спонтанным тромболизисом. Тромб в месте разрыва бляшки может фрагментироваться до мелких частиц, мигрирующих по кровотоку, закупоривающих просвет артериол и капилляров. Эти тромбоцитарные эмболы могут вызывать некроз мелких участков миокарда (минимальное повреждение миокарда, мелкоочаговый инфаркт), в отсутствие окклюзии эпикардиальных артерий [166]. В последние годы возрос интерес к изучению сосудистого звена системы гемостаза, причем в ряде исследований показано снижение антитромбогенного потенциала стенки сосудов у больных со стенокардией. В работе А.В. Тимофеевой и соавт. [74] проведено изучение состояния антитромбогенной (антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической) активности сосудистой стенки у больных с нестабильной стенокардией. У 86% больных с нестабильной стенокардией выявлено увеличение АДФ-индупированной агрегации тромбоцитов, у 62% — уровня тромбоцитарного фактора 4 по сравнению с показателями здоровых лиц. После манжеточной пробы степень агрегации тромбоцитов у здоровых лиц уменьшилась в среднем на 11%, а у больных с прогрессирующей стенокардией увеличилась на 8%. Аналогичным образом изменялся уровень тромбоцитарного фактора 4: его снижение на 14% отмечено в контрольной группе, повышение на 6% — у больных с прогрессирующей стенокардией.

Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без формирования зубца q и риск развития коронарных событий

У больных с установленным диагнозом острого коронарного синдрома в каждом отдельном случае выбор лечебной стратегии зависит от понимания риска развития инфаркта миокарда или смерти.

В настоящее время не требуется доказательств, что большинство хорошо известных факторов риска коронарной болезни сердца являются признаками плохого прогноза и при нестабильной коронарной болезни сердца [49,102]. Предшествующие проявления ИБС, такие, как тяжелая и длительно существующая стенокардия или ранее перенесенный инфаркт миокарда, также связаны с повышенным риском последующих неблагоприятных событий. Факторами риска являются нарушения функции левого желудочка в прошлом и застойная сердечная недостаточность [50]. Клиническая картина, время, прошедшее после последнего эпизода ишемии, наличие стенокардии покоя и ответ на медикаментозное лечение - все эти показатели являются прогностически важными [97,102,130]. С позиций выделения наиболее значимых клинических маркеров неблагоприятного прогноза неоценимую информацию дает распределение больных на классы тяжести, как в известной классификации НС Е. Braimwald, основанной на учете двух кардинальных характеристик : давности развития обострения и характере стенокардии (покоя, напряжения) [101, 102]. При этом к I функциональному классу (наиболее благоприятному) относятся больные с симптомами прогрессирующей стенокардии напряжения, к П функциональному классу с приступами стенокардии покоя, имеющейся более 48 часов, Ш классу (наиболее неблагоприятному) - со стенокардией покоя, развившейся в пределах 48 часов. Риск кардиальных осложнений возрастает по мере увеличения класса тяжести и может достигать при Ш классе 11% в течение госпитального периода наблюдения. Как показало исследование GUSTO П В, клиническими маркерами высокого риска ИМ и смерти в течение последующих 30 дней наблюдения были: возраст, частота сердечных сокращений (ЧСС), уровень артериального давления, ранее перенесенный ИМ (либо процедура реваскуляризации). При этом наиболее высокие показатели смерти и ИМ отмечались в возрастной группе 70 лет и более, среди больных, имевших ЧСС при поступлении более 100 ударов в 1 мин, уровень систолического АД менее 100 мм рт.ст. Кроме того, в исследовании TIMI ТТТВ независимым предиктором высокого риска смерти и ИМ было сохранение рецидивирующих на фоне терапии приступов стенокардии в течение первых 48 часов госпитализации.

Ряд клинических признаков при наблюдении в течение первых суток госпитализации может быть использован с целью прогнозирования неэффективности консервативной терапии у больных НС. По данным TIMI ШВ к ним, помимо наиболее существенного - депрессии ST на ЭКГ при поступлении, относились: наличие ранее приступов стенокардии; сохранение эпизодов спонтанной ишемии при применении гепарина и аспирина; возраст и отягощенная по ИБС наследственность. Наличие всех этих факторов снижало надежду на успех консервативной терапии. Более того, оказалось, что если у больного имелся только один из представленных факторов, то 6-месячный риск смерти, ИМ, возобновления спонтанной ишемии составлял 8% и прогрессивно увеличивался при наличии 2, 3 и более факторов. Если имелось одновременное сочетание 6 факторов, то риск указанных событий составлял 63 % на протяжении 6 недель наблюдения. Однако, как бы ни была привлекательной доступность информации, получаемой при клиническом осмотре, к сожалению, ее основной недостаток -существеннейшая зависимость от опыта и знаний "оценщика". Безусловно, значение любой прогностической системы намного улучшится при использовании более объективных параметров. Шалаев СВ. и соавт. предлагают классификацию, основанную на выделении групп риска у больных ОКС, которая представлена в таблице 1.

Данные ЭКГ являются решающими не только для диагностики, но и для определения прогноза. У больных с депрессией сегмента ST на ЭКГ риск последующих коронарных осложнений выше, чем у больных, у которых единственным изменением на ЭКГ является инверсия зубца Т [163]. Исследования с непрерывным наблюдением за сегментом ST выявили, что у 15-20% больных нестабильной стенокардией имеют место транзиторные эпизоды изменений сегмента ST, преимущественно депрессии сегмента ST. Эти пациенты имеют повышенный риск неблагоприятных сердечных событий. Наблюдение за сегментом ST дает дополнительную (к ЭКГ покоя и другим общепризнанным клиническим показателям) прогностическую информацию [89,127,145].

Нестабильные больные с повышенным уровнем тропонинов имеют неблагоприятный краткосрочный и отдаленный прогноз по сравнению с больными, не имеющими такого повышения. Появление в крови маркеров некроза миокарда, в особенности сердечных тропонинов, связано с высоким риском развития инфаркта миокарда и высоким риском сердечной смерти [131, 157, 6]. Риск новых неблагоприятных событий коррелирует со степенью повышения тропонина [152, 153]. Повышение риска, связанное с высоким уровнем тропонинов, не зависит от других факторов риска, таких, как изменения ЭКГ и маркеров воспалительной активности [114,135].

Высокое прогностическое значение имеют нагрузочные тесты [146,167, 4]. Параметры, отражающие работу сердца, предоставляют, по меньшей мере, столько же прогностической информации, сколько показатели, характеризующие ишемию, поэтому комбинация этих параметров имеет дополнительное значение [167].

Коронарография дает уникальную информацию о наличии и степени тяжести поражения коронарных сосудов. Пациенты с многососудистым поражением, как и больные со стенозом ствола левой коронарной артерии, имеют более высокий риск серьезных сердечных событий [155]. Ангиографическая оценка характеристик и локализации стеноза, вызвавшего ухудшение, так же, как и других стенозов, является необходимой в случае, если планируется операция реваскуляризации. Комплексные, протяженные, сильно кальцинированные стенозы, перегибы и выраженная извитость сосудов являются показателями риска, но наибольший риск связан с наличием дефектов наполнения, указывающих на внутрикоронарный тромб. Перечисленные выше факторы в настоящее время указаны в рекомендациях как американских, так и европейских кардиологических обществ [АСС/ЕСО], ВНОК (2004г).

Вопросы клинического применения антивитаминов К

Как уже отмечалось, современным стандартом в лечении НС и ИМ без зубца Q является применение не только гепаринов, но и аспирина [14, 102, 168], то есть двух классов антитромботических средств. Другие классы таюке заслуживают внимания. Однако данные об их эффективности и безопасности не так очевидны и порой противоречивы. Привлекает внимание перспектива комбинированного применения средств различных классов, в том числе непрямых антикоагулянтов, так как они наиболее доступны.

Несмотря на большой, более 50 лет, опыт применения оральных антикоагулянтов ( ОА) в клинике, ряд вопросов еще до конца не решен. Остаются дискутабельными и показания к их назначению.

В настоящее время уже не подлежит сомнению факт эффективности применения ОА при лечении венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии. В последнем случае длительное лечение антивитаминами К показано, главным образом, для профилактики повторных эпизодов тромбоэмболии [169, 122, 124]. Эти препараты с успехом применяют для предупреждения тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии [98, 111]. Необходимость использования ОА у больных после оперативных вмешательств на сердце подчеркивают, как отечественные, так и зарубежные исследователи. Доказана их эффективность и для предупреждения тромбоэмболических осложнений при имплантации искусственных клапанов сердца [112]. Оральные антикоагулянты нашли свое место в ряде мероприятий по борьбе с послеоперационным тромбозом. Отдавая заслуженный приоритет в этом виде профилактики тромбообразования малым дозам гепарина (или низкомолекулярному гепарину), в некоторых клинических ситуациях (при пластике тазобедренного сустава и других операциях, сопровождающихся массивным разрушением тканей и выделением в кровоток большого количества тканевого тромбопластина) предпочтительнее пользоваться ОА. Это показали многочисленные клинические исследования данной категории больных, результаты которых демонстрировали лучший профилактический эффект антивитаминов К по сравнению с гепарином [103].

Если при всех перечисленных клинических ситуациях вопрос о назначении ОА решен положительно подавляющим большинством исследователей, то о целесообразности назначения данной группы препаратов при ишемической болезни сердца до сих пор дискутируют врачи, как в нашей стране, так и за рубежом. Проведено множество клинических исследований по выяснению эффективности ОА у данной категории больных, результаты которых говорят, как в пользу их назначения, так и не обнаруживают действенности ОА.

Только тщательный ретроспективный анализ множества клинических наблюдений позволил обнаружить ряд методических ошибок при их проведении, в результате которых чаще всего нивелировался положительный эффект ОА. Эти ошибки были связаны с принципом подбора больных, правильностью формирования контрольных групп, числом больных и длительностью наблюдения за ними, а также критериями эффективности лечения оральными антикоагулянтами и поддерживаемым уровнем гипокоагуляции. Так, Chalmess Th. и соавт. [103] проанализировали 32 клинических исследования, проведенных в различных странах мира у больных в госпитальной фазе инфаркта миокарда, получавших ОА, и сделали вывод о том, что эти лекарственные препараты снижают смертность на 20%. Исследователи заключили свою работу словами: "Трудно представить, что страх перед геморрагическими осложнениями может зачеркнуть небольшое, но статистически достоверное снижение смертности, а также клинически впечатляющее и статистически достоверное уменьшение тромбоэмболических осложнений при применении антивитаминов К у больных с острым инфарктом миокарда". Последующее длительное лечение ОА больных, перенесших инфаркт миокарда, также подтвердило их эффективность. По данным ряда авторов, у этих больных на фоне 5-летнего приема оральных антикоагулянтов общая смертность снизилась в 2 раза, а частота реинфарктов - в 3 раза по сравнению с контрольной группой [154,137].

Между тем, в исследовании APRICOT (Antithrombotics in the Prevention of Reocclusion In Coronary Thrombolysis) 300 пациентов после эффективной ТЛТ наблюдались в течение 3-х месяцев. Обнаружено, что за это время повторные инфаркты миокарда развились: в группе с аспирином у 25% больных, в группе с непрямым антикоагулянтом кумадином у 30% и в группе с плацебо - у 32%. Достоверная разница получена только между аспирином и плацебо. Делается вывод, что эффективность аспирина в профилактике реин-фаркта выше, чем у кумадина [164,158].

В другом исследовании AFTER (Aspirin/Anticoagulants Following Thrombolysis with anistreplase (Eminase) and Recurrent infarction) на основе наблюдения за 1000 больных после эффективного тромболизиса в течение года разницы между профилактическим эффектом аспирина и непрямого антикоагулянта не обнаружено [137].

Весьма важно подчеркнуть, что разрабатываемые в последнее время вопросы клинической значимости снижения уровня антитромбина Ш и его лечения нашли еще одно показание для использования ОА. Замечено, что при лечении ОА уровень антитромбина НІ повьшіается. Этот феномен описан, как для больных с наследственным, так и приобретенным его дефицитом [161]. Данные наблюдения дали основание рекомендовать профилактическое и лечебное назначение ОА больным с острым нефротическим синдромом, у которых также отмечено снижение уровня антитромбина Ш [136].

Без сомнения, по мере углубления наших знаний о механизмах тромбообразования и его роли в развитии и прогрессировании различных болезней показания к назначению ОА будут расширяться.

Объект исследжования

Обследование и лечение больных проводили на базе отделения неотложной кардиологии ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН (руководитель отделения: д.м.н., профессор Марков В.А.) в период 2002-2005 годов.

Всего обследовано 175 пациентов.

В исследование включали больных нестабильной стенокардией ПІ В класса (по классификации Е. Braimwald, 1989) и инфарктом миокарда без зубца Q: мужчины старше 40 лет, женщины в менопаузе не менее года, со стенокардией покоя, сохранявшейся не менее 30 минут и появившейся в течение предшествующих 24 часов до рандомизации или с персистирующей болью в грудной клетке с подозрением на инфаркт миокарда и по крайней мере одним ЭКГ-критерием:

транзиторной или персистирующей патологической депрессией сегмента ST на 0,1 мВ или более;

инверсией зубца Т на 0,2 мВ или более по меньшей мере в двух отведениях без патологического зубца Q.

Критерии исключения из исследования были следующие:

повышенный риск кровоточивости;

проводимое на момент поступления лечение гепарином или оральными антикоагулянтами;

анемия с содержанием гемоглобина менее 125 г/л у мужчин или 110 г/л у женщин;

почечная недостаточность (креатинин 200 мкмоль/л);

печеночная недостаточность;

показания для тромболитической терапии; в вновь возникший патологический зубец Q или зубец Q в тех же отведениях, где имелись диагностически значимые изменения ST;

блокада левой ножки пучка Гиса;

чрескожная транслюминальная коронароангиопластика (ЧТКА) или аортокоронарное шунтирование (АКШ), запланированное до поступления или выполненное в предшествующие 3 мес;

неконтролируемая артериальная гипертензия или гипотензия;

больные, не давшие согласия на участие в исследовании, проведение процедур, предусмотренных протоколом;

Распределение больных при поступлении на тот или иной способы лечения проводили методом случайной выборки ("закрытых конвертов").

1-ю группу составил 101 больной в возрасте 40-87 лет (средний возраст 59,64 ± 1,71 лет). При поступлении всем больным вводили нефракционированный гепарин болюсом 5000 ЕД с последующей внутривенной инфузией с начальной дозой 1000 ЕД /час, дозу НФГ подбирали по уровню АЧТВ, стремясь удлинить его в 1,5-2,5 раза по сравнению с исходным значением. Последующая скорость инфузии НФГ определялась значением АЧТВ и изменялась в соответствии с номограммой, представленной в таблице 1. Переход на подкожное введение НФГ осуществляли при отсутствии эпизодов стенокардии в течение не менее 48 часов из расчета 30000 ЕД/сутки с дальнейшим снижением дозы до 10000 ЕД/сутки и последующей полной отменой.

2-ю группу составили 37 больных в возрасте 40-77 лет (средний возраст 60,5±2,4 лет). При поступлении вводили нефракционированный гепарин болюсом 5000 ЕД с последующей внутривенной инфузией. Кроме того, эти пациенты с первых суток поступления получали антикоагулянт непрямого действия фенилин, дозу которого подбирали с учетом MHO ( целевые значения MHO 2-3).

3-ю группу составили 37 больных в возрасте 42-78 лет (средний возраст 60,5±2,4 лет). При поступлении этим больным ( как в 1-ой и 2-ой группах) вводили нефракционированный гепарин болюсом 5000 ЕД с последующей внутривенной инфузией, назначался варфарин, дозу которого подбирали с учетом MHO ( целевые значения MHO 2-3).

Клиническая характеристика больных в исследованных группах на момент рандомизации представлена в таблице 2. По всем основным клиническим, анамнестическим и демографическим показателям (возрасту, полу, диагнозу, изменениям ЭКГ, факторам риска, предшествующим коронарным событиям, сопутствующей патологии) статистически значимого различия не выявлено.

С целью оценки степени риска коронарных осложнений у части больных в исследованных группах определяли кардиальный тропонин-1 (тест-система для количественного определения концентрации Тн I методом ИФА, МНИИ медицинской экологии и ООО "Хема-Медика", Москва). Определение уровня Тн I проводили исходно (при поступлении больного) и через 24 часа, при этом тест считался положительным при уровне Тн I 0,4 нг/мл, что также свидетельствует в пользу высокой степени риска коронарных осложнений в исследованных группах.

Все больные при поступлении получали кардиомагнил в дозе 150 мг однократно, затем 75 мг ежедневно. Антиангинальные препараты назначали в соответствии со стандартной практикой. Препаратами выбора являлись блокаторы бета-адренергических рецепторов; по показаниям проводили внутривенно-капельную инфузию нитратов; при необходимости назначали комбинацию антиангинальных препаратов.