Введение к работе
Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и, прежде всего, острые коронарные синдромы (ОКС) - инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия, являются ведущей причиной смертности и инвалидизации населения развитых стран. Морфологическим субстратом ОКС в большинстве случаев является внутрикоронарный тромбоз, формирующийся на поверхности поврежденной, или «нестабильной», атеросклеротической бляшки. Согласно современным представлениям, образование тромба в значительной степени связано с воспалительными процессами в атеросклеротической бляшке. Подтверждением этого является выявление в «нестабильных» бляшках моноцитов, макрофагов и активированных Т-лимфоцитов. В периферической крови обнаруживаются признаки системной воспалительной реакции: повышение уровня маркеров воспаления (С-реактивного белка (СРБ) и т.д.). К настоящему времени в литературе опубликованы результаты целого ряда исследований, в которых выявлена четкая зависимость между уровнем СРБ и других маркеров воспаления с риском развития неблагоприятных осложнений у больных с ОКС [Ferreiros E. и соавт., 1999, Kim Y. и соавт., 2006 и т.д.].
При планировании этой работы мы исходили из того, что активация воспалительных процессов при ОКС, как локальных, так и системных, является доказанным фактом. При анализе литературы за последние 10-15 лет можно заметить, что изучалось большое количество (десятки) воспалительных маркеров на предмет их связи с развитием и прогнозом ОКС. В большинстве таких исследований анализировали отдельные маркеры или маркер сравнивали с общепринятым показателем – СРБ. Оставались неразрешенными важные вопросы: какой маркер обладает максимальной предсказательной способностью; есть ли смысл в одновременном определении нескольких маркеров или можно ограничиться одним показателем, лучше других отражающим прогноз; какое оптимальное время определения маркера; как влияет тактика лечения, особенности терапии на выбор предиктора. Попыткой ответить на эти и ряд других вопросов явилось представленное исследование.
С целью более глубокого изучения воспалительных процессов при ОКС в работе проведен анализ влияния ряда инфекционных факторов, а также полиморфизмов 6 генов, относящихся к системе воспаления, на риск развития и прогноз заболевания.
В последние годы активно изучается роль мозгового натрийуретического пептида (BNP) при многих сердечнососудистых заболеваниях, в том числе ОКС. Так, по данным исследований OPUS-TIMI 16, GUSTO-IV [de Lemos и соавт., 2001, James и соавт., 2006] у больных с ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST уровень BNP более 80 пг/мл оказался независимым фактором неблагоприятного прогноза. В представленное исследование включен анализ уровня амино-N-терминал проBNP (NT-proBNP) – неактивного метаболита, отщепляющегося от проBNP, который отличается высокой стабильностью в крови [Richards и соавт., 1998].
При анализе влияния маркеров воспаления и NT-proBNP на прогноз мы использовали только «твердые» конечные точки: смертность и смертность+ИМ.
Еще один раздел работы посвящен анализу распространенности резистентности к аспирину и клопидогрелу у больных с ОКС, а также изучению ассоциации между резистентностью к дезагрегантам и уровнем воспалительных маркеров. Ранее было показано, что у резистентных больных прогноз ОКС существенно хуже, поэтому изучение механизмов резистентности представляется актуальным [Matetzky и соавт., 2004, Wang и соавт., 2006].
Цель исследования
Изучить уровень и динамику маркеров воспаления, инфекции и NT-proBNP у больных с ОКС, оценить связь этих показателей с прогнозом заболевания по данным шестилетнего проспективного наблюдения.
Задачи:
-
Сравнить уровень маркеров воспаления (СРБ, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНОa, CD40L) и NT-proBNP у больных с различными формами ОКС (ОКСпST и ОКСбпST), СС и контроле.
-
Оценить динамику маркеров воспаления (СРБ, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНОa, CD40L) и NT-proBNP у больных с ОКС (ОКСпST и ОКСбпST) в течение года от начала развития ОКС.
-
Оценить прогностическое значение маркеров воспаления (СРБ, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНОa, CD40L) и NT-proBNP у больных с ОКС (ОКСпST и ОКСбпST) по данным шестилетнего проспективного наблюдения.
-
Провести анализ влияния восстановления коронарного кровотока, а также сроков реперфузии на динамику маркеров воспаления и NT-proBNP у больных с ОКС.
-
Провести сравнительный анализ прогностического значения каждого из изучаемых воспалительных маркеров и NT-proBNP, а также выбрать оптимальное сочетание показателей и уточнить оптимальное время определения маркеров для оценки прогноза у больных с ОКС.
-
Провести сравнительный анализ уровня антител к хламидиям, микоплазме, цитомегаловирусу (ЦМВ) у больных ОКС, СС и в контрольной группе.
-
Оценить влияние серопозитивности к изучаемым микроорганизмам на прогноз у больных ОКС по данным шестилетнего наблюдения.
-
Провести сравнительный анализ распределения вариантов полиморфизма генов СРБ, -хемокинового рецептора CCR-5, интерлейкина 6, лимфотоксина a (LTA-a), фактора некроза опухолей (TNF-), трансформирующего ростового фактора b (TGFb) у больных ИМ и в контрольной группе.
9) Провести анализ связи вариантов гена СРБ с уровнем СРБ у больных ИМ.
-
Оценить связь полиморфизма изучаемых генов с исходами заболевания больных ИМ по данным двухлетнего наблюдения.
11) Определить частоту развития резистентности к ацетилсалициловой кислоте и клопидогрелю у больных с ОКС и оценить взаимосвязь развития резистентности к дезагрегантам с уровнем маркеров воспаления.
Научная новизна
Впервые в рамках единого проспективного исследования с длительным периодом наблюдения у больных с ОКС одновременно изучена прогностическая значимость маркеров воспаления, инфекции, NT-proBNP, генетических факторов. Выявлено оптимальное сочетание маркеров для определения долгосрочного прогноза и оптимальное время определения, при котором предсказательная способность этих маркеров и их комбинаций максимальна. Впервые проанализирована особенность динамики воспалительных показателей в зависимости от варианта и времени начала лечения у больных ОКС. При раннем восстановлении коронарного кровотока (до 4 ч от начала болезни) уровень большинства маркеров и, прежде всего, СРБ и NT-proBNP, был значительно ниже, чем у больных с поздним восстановлением кровотока. Инвазивная терапия у больных c ОКСбпST сопровождается значительным снижением уровня СРБ и NT-proBNP и некоторых других маркеров.
Все изучаемые маркеры обладали независимой предсказательной способностью у больных с ОКС. Ряд показателей имели отношение к прогнозу у больных с ОКСпST, другие – у больных с ОКСбпST. Некоторые показатели были предикторами только в определенных подгруппах, в зависимости от тактики лечения. Универсальными маркерами, которые лучше других отражают риск неблагоприятных исходов у больных ОКСпST и ОКСбпST, независимо от особенностей лечения, оказались СРБ и NT-proBNP. Концентрация СРБ при выписке в большинстве случаев обладала более значительной предсказательной силой, чем при поступлении. Выработана схема выбора маркеров, учитывающая время определения в зависимости от варианта ОКС и тактики лечения (см. практические рекомендации). Для каждого варианта ОКС представлена схема оптимального сочетания маркеров, при котором предсказательная способность существенно увеличивается.
Впервые изучен дисбаланс между активностью провоспалительных факторов и противовоспалительных маркеров. Сравнивали соотношение СРБ/ИЛ-10100%, которое назвали общим воспалительным ответом (ОВО), у больных с ОКСпST и ОКСбпST. При анализе влияния ОВО на шестилетний прогноз (смертность+ИМ) оказалось, что как в группе ОКСпST, так в группе ОКСбпST, высокие значения показателя ассоциировались с неблагоприятным прогнозом.
В подисследовании по изучению роли инфекции в развитии ОКС было подтверждено, что у больных ОКС уровень серопозитивности к изучаемым микроорганизмам достоверно выше, чем у больных СС и в контроле. Был определен суммарный титр (инфекционное бремя) - интегральный показатель, отражающий значение инфекционного фактора независимо от вида возбудителя. Средний уровень суммарного титра у больных с любыми формами ИБС значительно превышал значения показателя в контроле. Ранее выдвинутая гипотеза, согласно которой влияние инфекции на развитие атеросклероза неспецифично и обычно не связано с единственным возбудителем, нашла подтверждение и в нашей работе.
В генетическом подисследовании впервые показано, что два из шести изучаемых полиморфизмов позитивно ассоциировались с ИМ: генотип T/T полиморфного участка C1444T гена СРБ и вариант А\А полиморфизма 252G\A гена LTA. Кроме того, носители генотипа T/T характеризуются более высоким уровнем СРБ в плазме крови. Эти данные говорят о том, что ассоциация СРБ с риском развития ИБС и ОКС может быть генетически обусловлена. С помощью оригинального протокола APSampler выявлены сочетания генов, ассоциированные с повышенным риском развития ИМ. Ряд сочетаний генов оказались протективными.
Была впервые показана связь между резистентностью к аспирину у больных ОКС и уровнем маркеров воспаления.
Практическая значимость.
Результаты работы показали, что маркеры воспаления и NT-proBNP являются независимыми предикторами прогноза при ОКС, т.е. они дают дополнительную информацию с учетом общепринятых факторов риска у этой категории больных. Следовательно, целесообразно использование этих показателей в клинической практике.
Данные исследования позволили составить алгоритм определения долгосрочного прогноза у больных с ОКСпST и ОКСбпST на основании уровня маркеров воспаления и NT-proBNP. Такой подход учитывает оптимальное время анализа маркера (исходно или во время выписки), а также вариант реперфузионной терапии у больных с ОКСпST и тактику лечения у больных с ОКСбпST. Оптимальным является одновременное определения ряда маркеров, при этом прогностическая способность намного повышается. (см. Практические рекомендации).
Внедрение в практику полученных результатов.
Результаты работы внедрены в научную и практическую работу ФГУ «РКНПК» МЗиСР РФ.
Апробация диссертации состоялась 19 октября 2010 года на заседании Ученого Совета НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «РКНПК» МЗиСР РФ. Диссертация рекомендована к защите.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 33 печатные работы. Основные положения работы были доложены на американско-российском симпозиуме «Role of infection and inflammatory response in heart and lung». США, Орландо, 2003, на Всероссийской конференции «Актуальные вопросы кардиологии», Москва, 2005, на Российско-Немецкой конференции по достижением кардиологии, Берлин, 2006, на конференции «Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки», Москва, 2007, на конференции «Достижения кардиологии», Москва, 2007г, на Европейском конгрессе кардиологов, Мюнхен, 2008, на конференции «Перспективы кардиологии России в ХХI веке», Москва, 2009.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 350 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка цитированной литературы, который содержит 735 источников. В работе приведены 66 таблиц и 58 рисунков.
![Клиническое значение определения функции эндотелия и состояния артериальной стенки у пациентов при метаболическом синдроме [Электронный ресурс]](/i/i/4607/182424.png "Клиническое значение определения функции эндотелия и состояния артериальной стенки у пациентов при метаболическом синдроме [Электронный ресурс] Артамонова Елена Александровна")
