"Обоснование новых клинико-иммунологических и нейрогормональных подходов в диагностике, профилактике и лечении хронической сердечной недостаточности при ИБС, отягощенной сахарным диабетом типа 2" Болотская, Лариса Алексеевна

Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Болотская, Лариса Алексеевна. "Обоснование новых клинико-иммунологических и нейрогормональных подходов в диагностике, профилактике и лечении хронической сердечной недостаточности при ИБС, отягощенной сахарным диабетом типа 2" : диссертация ... доктора медицинских наук : 14.00.06 / Болотская Лариса Алексеевна; [Место защиты: ГУ "Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН"].- Томск, 2009.- 262 с.: ил.

Введение к работе

Актуальность темы. В структуре смертности взрослого населения Европейских стран патология системы кровообращения занимает доминирующие позиции [Г.С. Жуковский, Т.А. Варламова, В.В. Константинов, 1996]. Исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний является СН. Развитие СН характеризуется неуклонным прогрессированием, неблагоприятным течением и высокой смертностью. Значительные затраты связаны с госпитализацией и профилактическим лечением соответствующих групп пациентов. В последние 15-20 лет высокий, непрерывно возрастающий уровень распространенности СН в экономически развитых странах и в России позволяет говорить о надвигающейся “эпидемии хронической сердечной недостаточности (ХСН)”. [Д.М. Аронов, Л.Ф. Николаева, 1980; Р.Г. Оганов, 1999; J.G.F. Cleland, K. Swedberg, P.A. Poole-Wilson , 1998]. Это ставит перед кардиологами и терапевтами задачу по разработке современной и правильной научно обоснованной диагностики ХСН. Патоморфологической основой СН является ремоделирование миокарда. У больных ИМ ЛЖ-недостаточность обусловлена некротическим, а в последствии рубцовым поражением миокарда [Ю.Н. Беленков, М.А. Саидова, 1999].

Наличие МС значительно повышает риск ИБС. Недавний анализ плацебо- групп в исследованиях Scandinavian Simvastin Survival Study (4S) и Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) показал, что риск развития коронарных осложнений у пациентов с МС (без СД 2 типа) был в 1,5 раза выше, чем без него. При развитии СД риск ещё более увеличивался.

Работами последних лет установлена активная роль в развитии СН клеток иммунной системы. При повышении концентрации норадреналина и тканевого ангиотензина II (АII) происходит активация факторов роста и синтез провоспалительных цитокинов [Ю.М. Лопатин, 2003; Д.В. Преображенский, 1997], которые, являясь хемоаттрактантами для клеток "белой крови", вовлекают последние в ткани сердца и активируют их. Активированные лейкоциты, в свою очередь, продуцируют цитокины и активные формы кислорода, участвующие в ремоделировании миокарда. Установлено, что ФНО-, ИЛ-l и ИЛ-6 обладают кардиодепрессивным действием. Предполагают, что кардиодепрессивный эффект ФНО- связан с изменением кальциевого гомеостаза клеток, a ИЛ-l - с цитотоксическим действием свободных радикалов кислорода. Активные формы кислорода, генерируемые лейкоцитами, "запускают" оксидативный стресс, которому отводят ключевое значение в индукции апоптоза гладко-мышечных клеток и ремоделировании миокарда [В.И. Мазуров, С.В. Столов, Н.Э. Липецкая, 1999; В.А. Нагорнов, Е.Г. Зота, 1996; Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов, Ю.Н. Беленков, Д.И. Фукс, 1999; Л.И. Ольбинская, С.Б. Игнатенко, 2001].

Многие исследователи рассматривают ФНО-, как медиатор ИР при ожирении. ФНО- снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора, а также тормозит экспрессию внутриклеточных переносчиков глюкозы ГЛЮТ-4 в мышечной и жировой ткани. Как показано in vivo, ФНО- может действовать в синергизме с другими цитокинами, секретируемыми адипоцитами - ИЛ-1 и ИЛ-6, а также стимулировать секрецию лептина [С.А. Бутрова, 2001].

Процесс апоптоза КМЦ при СН активирован в 3-4 раза. Вопрос о детальных механизмах гибели КМЦ остается открытым. Причины, вызывающие программированную гибель клеток также не вполне ясны. Процесс апоптоза является физиологическим механизмом гибели клеток, но он не характерен для высоко дифференцированных КМЦ.

На сегодня остаются не известными причины вовлечения иммунной системы в патогенез СН. Реакции иммунной системы при СН не специфичны и являются адаптационно-приспособительным ответом на любое стрессовое воздействие (ишемию, гемодинамическую перегрузку, инфарцирование жизненно важных органов-мишеней, интоксикацию). Существуют 3 гипотезы повышения провоспалительных цитокинов в генезе инициации и прогрессирования ХСН: миокардиальная, экстрамиокардиальная гипотеза продукции цитокинов и их повышение в результате увеличения уровня бактериальных эндотоксинов. Наличие патогенетической взаимосвязи СН и провоспалительных цитокинов продемонстрировано в исследовании SOLVD: увеличенный уровень в крови ФНО- у пациентов с СН коррелирует с повышенным риском смерти, а уровень растворимой формы рецептора к ФНО- обладает большим уровнем прогностической значимости, чем ФК СН [G. Torre –Amione, S. Kapadia, С. Benedict, 1996]. Вместе с тем, механизмы вовлечения клеток иммунной системы в патогенез СН к настоящему времени остаются недостаточно ясными.

Одним из самых дискутабельных аспектов "цитокиновой теории" патогенеза СН остается вопрос о причинно-следственном характере взаимосвязи СН - иммунный ответ. "Воспалительная концепция" СН только начинает развиваться и многие аспекты клеточных и гуморальных механизмов ее патогенеза пока остаются "белыми пятнами" (Л.И.Ольбинская, 2006).Применение современных клинико-иммунологических, биохимических методов позволяют осуществлять современную диагностику нарушений иммунного статуса, помогают глубже понять процессы развития и формирования иммунного ответа у больных ХСН и определить патогенетические факторы, влияющие на формирование аутоиммунного процесса у этих пациентов, оценить и обосновать возможность применения антиишемических средств новых поколений (₁-, -адреноблокаторов, ₁–адреноблокаторов с дополонительным NО-модулирующим действием, блокаторов АТ₁ -рецепторов к АII) с иммунотропными препаратами с целью стабилизации аутоиммунного процесса.

При своевременной диагностике ХСН имеет значение и правильное начало эффективного лечения этого синдрома. С внедрением в широкую клиническую практику принципов доказательной медицины, цели медикаментозной терапии существенно трансформировались [С.Р. Гиляревский, 2002; В.Ю. Мареев, 1998, 1999, 2000; С.Ю. Марцевич, 2002; Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, 2001; С.Н. Терещенко, 1999; Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Атеев, 2006; B.N. Sigh, 2001]. В центре внимания оказалась оценка влияния терапии не только на симптомы СН, но и на КЖ и выживаемость больных. Между тем, при лечении пациентов с СН остается много нерешенных вопросов. Результаты многочисленных клинически контролируемых исследований выдвинули на первый план в лечении ХСН нейрогормональную «разгрузку» с применением, в первую очередь, иАПФ и во вторую –БАБ. Именно комбинированное назначение препаратов этих двух групп выглядит, с точки зрения мирового сообщества и, в частности, ЕОК, наиболее оптимальным способом терапии больных с ХСН, поскольку это сопряжено с реальным увеличением продолжительности жизни больных ХСН. Ингибиторы АПФ снижают риск смерти в среднем на 20%, иАПФ в сочетании с -блокаторами – на 32%. К настоящему времени имеются результаты более чем 20 рандомизированных исследований с применением различных БАБ. Однако многие аспекты применения БАБ остаются нерешенными: предпочтительность селективных либо неселективных -блокаторов, наличие дополнительных (непосредственно не связанных с -блокирующей активностью) свойств у того или иного препарата.

Необходимость эффективной, безопасной коррекции коронарного кровообращения, желудочковых аритмий и фибрилляций предсердий (ФП) при восстановительном лечении пациентов, перенесших ИМ, обуславливают социальную важность рассматриваемого вопроса. В этом отношении исключительно перспективным представляется ₁-, -адреноблокатор карведилол, обладающий комбинированным антиишемическим, антиаритмическим и антиоксидантным свойством, что позволяет предотвращать летальность и фатальные аритмии до 30%-35%, препятствовать развитию эпизодов ишемии миокарда и мозгового инсульта [В.И. Маколкин, 2005].

Селективные свойства суперселективного ₁–адреноблокатора с дополонительным NО-модулирующим действием небиволола (небилета) обеспечивают его нейтральность в отношении показателей углеводного обмена, а его способность к периферической вазодилатации лежит в основе снижения уровня триглицеридов (ТГ) крови у больных СД. Возможно, что специфическое NO-модулирующее влияние оказывает и дополнительное воздействие на нормализацию чувствительности периферических тканей больных СД к инсулину. Снижая гиперсекрецию инсулина на фоне повышения инсулиночувствительности периферических тканей, небилет способен защищать больного СД от угрозы развития гипогликемических состояний [Ю.А. Карпов, А.Т. Шубина, 2005].

Полученные результаты свидетельствуют о том, что препараты, воздействующие на активность РААС (иАПФ, антагонисты рецепторов к АII) уменьшают риск развития СД у больных АГ и, следовательно, могут рассматриваться в качестве препаратов выбора при лечении больных с высоким риском развития СД [231]. Блокаторы рецепторов к АТ II (БРА) могут предотвращать прогрессирование диабетической нефропатии. У больных СД 2 типа с протеинурией и повышенным уровнем креатинина терапия ирбесартаном и лозартаном обеспечивает уменьшение смертности и риска развития терминальной почечной недостаточности [А.Т. Шубина, Ю.А. Карпов, 2003].

По данным литературы применение иммунотропных препаратов полиоксидония и rИЛ-2 в лечении больных ИБС с ХСН позволило снизить цитокиновую активацию, что привело к подавлению пролиферации Т- и В-лимфоцитов без формирования полиорганной недостаточности [М.М. Дибиров, 2005].

Поскольку полиоксидоний способствует нормализации кооперативного взаимодействия Т- и В-лимфоцитов в процессе антителообразования и не обладает гиперстимулирующим действием, поэтому использование данного препарата представлялось перспективным для проведения исследования.

В настоящее время существует точка зрения, согласно которой, гиперпродукция цитокинов в ответ на то или иное патологическое воздействие (в частности, ишемический стресс) усугубляет течение заболеваний человека, в связи с чем возникает необходимость коррекции избыточной цитокиновой активации посредством иммунотерапии [С.А. Кетлинский, 1993; А.С. Симбирцев, 1996; Р.М. Хаитов, 1996]. Иммунотерапия rИЛ-2 восстанавливает потенциал иммунной системы, за счет коррекции Т-клеточного звена иммунитета. Учитывая системную направленность факторов и механизмов адаптивного иммунитета, это имеет решающее значение в предотвращении дальнейшей активации Т-клеток, ослаблении цитокиновой агрессии, и, наконец, возрастании устойчивости клеток к программированной клеточной гибели – апоптозу.

Цель исследования. Изучить иммунные, метаболические и нейрогормональные механизмы развития сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца, отягощенной сахарным диабетом типа 2; разработать инновационную стратегию ее медикаментозной профилактики, направленной на улучшение качества жизни и выживаемости.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние клеточных и гуморальных факторов иммунной системы (в частности, фактора некроза опухоли (ФНО-), интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-)) и роль в инициации и прогрессировании ишемической (или постинфарктной) ДФ ЛЖ, ХСН, нарушений углеводного обмена у больных ИБС, перенесших ИМ или ИБС, ассоциированной с СД типа 2.

2. Изучить диагностическую и прогностическую значимость клеточных и гуморальных иммунных реакций (в частности, оценить взаимосвязь избыточного содержания в крови цитокинов, ЦИК, аутоАТ к КЛ на прогрессирование ХСН) в процессе 12-месячного проспективного наблюдения больных, перенесших ИМ, ассоциированный с ХСН (II и III ФК по NYHA) и со сниженной насосной функцией сердца (ФВ<30-40%),.

3. Изучить роль эндотелиальной дисфункции (ЭД) во взаимосвязи с избыточным содержанием цитокинов в крови и метаболическими нарушениями в патогенезе ХСН у больных ИБС, перенесших ИМ или отягощенным СД типа 2.

Исследовать особенности нарушений ЭД у больных ИБС с СД типа 2, отягощенным ХСН II-III ФК по NYHA; оценить влияние ₁-, _1-2-адреноблокатора карведилола и в комбинации с иАПФ эналаприлом (ренитеком), суперселективным ₁–адреноблокатором с дополнительным NО-модулирующим действием небивололом, специфическим блокатором АТ₁ -рецепторов к АII лозартаном на регресс ЭД.
Оценить влияние терапии ₁-, _1-2-адреноблокатора карведилола в комбинации с иАПФ эналаприлом (ренитеком), суперселективным ₁–адреноблокатором с дополнительным NО-модулирующим действием небивололом, специфическим блокатором АТ₁ -рецепторов к АII лозартаном, на эволюцию коронарной и миокардиальной недостаточности, на качество жизни в процессе 12-месячного проспективного наблюдения у больных СД типа, отягощенного ХСН.

6. Оценить клиническую эффективность, безопасность и влияние иммунотропных препаратов полиоксидония и rИЛ-2 на активность системных и клеточных реакций воспаления в комплексном лечении больных СД типа 2, ассоциированного с ИБС.

7. Изучить антиишемическую и гемодинамическую эффективность ₁-, -адреноблокатора карведилола, суперселективного ₁–адреноблокатора с дополнительным NО-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТ₁ -рецепторов к АII лозартана, иАПФ эналаприла и иммунотропными препаратами полиоксидонием и rИЛ-2 в процессе длительного 12-месячного проспективного наблюдения больных с СН II и III ФК со сниженной ФВ ЛЖ (30-40%) с оценкой качества жизни, прогноза на улучшение выживаемости по «конечной» комбинированной точке.

8. На основе проведенных комплексных клинико-функциональных, иммунологических, биохимических исследований научно обосновать современные методы диагностики и прогнозирования ХСН, определить роль иммуно-метаболических и нейрогормональных реакций в патогенезе ХСН у больных СД типа 2, перенесших ИМ. На основе этого оптимизировать современные эффективные пути повышения КЖ и улучшения выживаемости.

Научная новизна. При длительном 12-месячном проспективном, клинически контролируемом рандомизированном наблюдении больных ИБС, отягощенного СД типа 2, впервые представлена комплексная клинико-патогенетическая характеристика особенностей состояния иммунной систем, метаболических и гемодинамических нарушений в инициации, прогрессировании ишемической ДФ сердца и застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Прослежена эволюция ишемической ДФ ЛЖ с оценкой роли цитокиновой агресии, а также повышенного уровня АТ к кардиолипину (КЛ) в генезе таковых.

Показана сравнительная эффективность использования неселективного БАБ III поколения с дополнительным антиоксидантным и антипролиферативным действием - карведилола, суперселективного ₁-адреноблокатора с дополнительным NО-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТ₁ -рецепторов к АII лозартана в виде моно- и комбинированной терапии с иАПФ у больных, СД типа 2, ассоциированным с перенесенным ИМ.

Впервые показана эффективность и безопасность использования суперселективного ₁-адреноблокатора с дополнительным NО-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТ₁ -рецепторов к АII лозартана для коррекции иммунных нарушений и клинической симптоматики СН в комплексной терапии больных СД типа 2, перенесших ИМ, ассоциированным с ХСН.

Впервые убедительно продемонстрировано влияние терапии ₁-, -адреноблокатора карведилола и иАПФ эналаприла, суперселективного ₁–адреноблокатора с дополнительным NО-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТ₁ -рецепторов к АII лозартана, на регресс ЭД у больных ИБС, ассоциированный с СД типа 2.

Впервые изучена и представлена клинико-функциональная комплексная оценка и влияние на показатели иммунной и сердечно-сосудистых систем, а также на КЖ иммунотропных препаратов нового поколения (полиоксидония и rИЛ-2) у больных с СД типа 2, перенесших ИМ и отягощенным ХСН. Оценена роль иммунологически детерминированных реакций воспаления, ассоциированных с нейрогормональными и метаболическими нарушениями в патогенезе СН.

В результате проспективного сравнительного анализа установлены новые факты особенностей сердечно-сосудистой патологии и, в частности, иммуно-метаболические факторы риска и предикторы неблагоприятного прогноза по комбинированной «конечной» точке (включавшие смерть, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, мозговые инсульты) у больных с СД типа 2, перенесших ИМ.

Анализ отношения шансов летального исхода и кумулятивной частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, позволил определить высокую прогностическую значимость избыточного содержания цитокинов в крови (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-, ФНО-), а также повышенного уровня ЦИК, АутоАТ к КЛ на фоне метаболических нарушений (обусловленных гипергликемией, инсулинорезистентностью, атерогенной дислипидемией, избыточной массой тела) в сравнении с больными, которые до включения в исследование не имели признаков ХСН и получали базовую метаболическую и антиишемическую терапию без БАБ.

Практическая значимость. На основании комплексного клинико-функционального, иммунологического и биохимических исследований изучены иммуно-метаболические и нейрогормональные нарушения, которые рационально использовать для улучшения диагностики ХСН и более надежного прогнозирования исходов в процессе длительного проспективного наблюдения пациентов с учетом особенностей течения постинфарктной ДФ ЛЖ. Расширено представление о диагностической и прогностической значимости активации цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-), с повышенным содержанием к крови ЦИК и АутоАТ к КЛ.

Установлена взаимосвязь госпитальных и клинических исходов течения ХСН с выраженностью нарушений иммунного статуса. Среди изучавшихся параметров несистемных клеточных реакций воспаления выявлены предикторы неблагоприятного течения ИБС и высокого риска прогрессирования ремоделирования ЛЖ и ХСН у больных, перенесших ИМ (избыточное содержание цитокинов в крови (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-, ФНО-), а также повышение уровня ЦИК, АутоАТ к КЛ).

Полученные новые факты свидетельствующие о высокой иммуномодулирующей антиангинальной и антиишемической эффективности терапии ₁-, -адреноблокатора карведилола и иАПФ эналаприла, суперселективного ₁–адреноблокатора с дополнительным NО-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТ₁ -рецепторов к АII лозартана, благоприятном влиянии на патологическое ремоделирование сердца, регресс ЭД, качество жизни больных СД типа 2, отягощенным ИБС с манифестирующей ХСН.

Проведено сравнительное изучение влияния иммунотропных препаратов (полиоксидония и rИЛ-2) при длительном использовании ₁-, -адреноблокатора карведилола, суперселективного ₁–адреноблокатора с дополнительным NО-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТ₁ -рецепторов к АII лозартана в виде моно- и комбинированной терапии с иАПФ эналаприлом на клеточные и системные реакции аутоиммунного воспаления, направленные на улучшение насосной функции сердца, регресс СН, улучшение КЖ, выживаемости пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту:

У больных СД типа 2, отягощенного ИБС, с постинфарктной ДФ миокарда ЛЖ, ассоциированной с умеренно выраженной СН определены признаки вторичного иммунодефицита, проявившиеся нарастанием цитотоксической субпопуляции лимфоцитов, дисиммуноглобулинемии, избыточным содержанием цитокинов в крови, а также клинически частыми ОРВИ (более 4-х раз в год), рецидивами герпетической вирусной инфекцией.
У больных с метаболическим синдромом, отягощенным ХСН, диагностируются нарушения функции эндотелия, степень тяжести которых нарастала пропорционально низкой физической толерантности, ФК ХСН, снижению ФВ ЛЖ, а также избыточному содержанию цитокинов в крови (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-, ФНО-), а также повышению уровня ЦИК, АутоАТ к КЛ.
Длительное назначение ₁-, -адреноблокатора карведилола и иАПФ эналаприла, суперселективного ₁–адреноблокатора с дополнительным NО-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТ₁ -рецепторов к АII лозартана, направленных на вторичную профилактику ишемической ДФ ЛЖ, ассоциированной с умеренной СН у больных с СД типа 2, перенесших ИМ, эффективно и безопасно обеспечивает регресс клинической симптоматики СН, оказывает положительное влияние на динамику цитокинового звена иммунитета, что сопровождалось стабилизацией фракций ИГ и Ауто-АТ к КЛ сыворотки, а также уменьшением проявлений эндотелиальной дисфункции.
Длительное (12-месячное) назначение неселективного ₁-, -блокатора карведилола в дозе 25 мг/сут в виде моно- и комбинированной терапии с иАПФ эналаприлом для вторичной профилактики ишемической ДФ ЛЖ, ассоциированной с умеренной СН у больных, перенесших ИМ, эффективно и безопасно обеспечивает регресс клинической симптоматики СН, статистически значимое (р<0,05) увеличение физической толерантности на 39%, что позволяет рекомендовать его для использования у больных с постинфарктной ДФ сердца, ассоциированной с ХСН.
Курсовое назначение ₁-, -адреноблокатора карведилола в дозе от 6,25 до 62,5 мг/сут и иммунотропных препаратов (полиоксидонием и rИЛ-2) показало, что наибольшее снижение повышенного уровня цитокинов наблюдается для ИЛ-2 (на 28-72,8% по отношению к исходному уровню). Уровни ИЛ-6 и ИФ-, ФНО- через 12 мес курсовой терапии фактически нормализовались. У больных с тяжелой ХСН и явно сниженной инотропной функцией ЛЖ (ФВ<30%) отмечалась положительная направленность количественных изменений иммунного статуса, однако активация аутоиммунного процесса оставалась явно повышенной чем у пациентов с умеренной СН. Снижение риска совокупной вероятности кумулятивных событий по сравнению с пациентами принимавшими базовую антиишемическую терапию без БАБ, составляло 42,7-47,6%.
Курсовое назначение суперселективного ₁–адреноблокатора с дополнительным NО-модулирующим действием небиволола в средней дозе 6,25 ± 1,25 мг/сут, обеспечивает хороший антиишемический и гемодинамические эффекты, не вызывает негативных метаболических изменений, улучшая показатели липидного спектра и углеводного обмена, умеренно уменьшая активацию аутоиммунного процесса. Это позволяет рекомендовать более широкое использовать в виде монотерапии у больных ИБС с СД, для длительной и безопасной коррекции коронарной и СН направленных на улучшение КЖ и выживаемости.
Комплексная профилактическая терапия с испотльзованием суперселективного ₁–адреноблокатором с дополнительным NО-модулирующим действием небивололом и иммунотропными препаратами (полиоксидонием и rИЛ-2) в течение 12 месяцев больных ИБС, ассоциированной с умеренно выраженной СН на фоне СД типа 2 обеспечивает статистически значимое (р<0,01-0,001) снижение уровня цитотоксических клеток (CD3+/CD8+), уровня IgA (р<0,001) на 50-52,5%, Ауто-АТ к КЛ (р<0,001) на 56-64% и цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО-) на 30,6-58,6% (р<0,001). Эти меры снижают совокупный риск неблагоприятных кумулятивных сердечно-сосудистых событий на 31,8-33,8% по сравнению с пациентами не принимавшими БАБ.
Курсовое 12-месячное назначение специфического блокатора АТ₁ -рецепторов к АII лозартана в средней дозе 75±2,5 мг/сут улучшает физическую толерантность и КЖ, не вызывает негативных изменений внутрисердечной гемодинамики, липидного и углеводного обмена, уменьшает активацию аутоиммунного процесса, снижая уровень IgA (р<0,001) на 42%, уменьшая экспрессию цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО- ) на 14,6%-30%. Снижение риска совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных сердечно-сосудистых событий на 25,3% по сравнению с пациентами не принимавшими БРА.
Использование 12-месячной профилактической комбинированной терапии специфического блокатора АТ₁ -рецепторов к АII лозартана и иммунотропных препаратов полиоксидонием и rИЛ-2 в лечении больных ИБС, ассоциированной с умеренно выраженной СН и СД типа 2 привело к статистически значимому (р<0,005-0,001) снижению уровня цитотоксических клеток (CD3+/CD8+) на 14,3-36,9%, IgA на 59,4-62% (р<0,001), Ауто-АТ к КЛ на 63,6-69,6% (р<0,001) избыточного содержания цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО-) на 33,3%-63,9% (р<0,01-0,001), а также снижению риска совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных сердечно-сосудистых событий на 35,5-39,3% по сравнению с пациентами не принимавшими БРА.

Внедрение полученных результатов. Полученные результаты используются в работе клиники Томского ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, в отделении кардиологии военно-медицинского института, на кафедре госпитальной терапии СибМГУ, на кафедре поликлинической терапии Новосибирской медицинской академии. Результаты исследования используются в лечебном процессе планового и неотложного кардиологического отделений МУ «Городская больница №3» города Нижневартовска, и Нижневартовского района.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на заседании экспертного совета ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН …….. 2008г., протокол №…

Публикации. Основные положения диссертации доложены на XI Ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 25-26 ноября, 2004); Российском конгрессе кардиологов, ГУ НИИК СО РАМН (Томск, 12-14 октября, 2004); V Ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 7-9 декабря, 2004); Региональной конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы» (Томск, 19-20 апреля, 2006); Окружной научно-практической конференции «Актуальные вопросы высокотехнологичной помощи в кардиологии» (Ханты-Мансийск, 14-15 декабря, 2006). Исследования по теме диссертации выполнялис в рамках федеральной целевой научно-технической программы на 1996-2000 гг. «Исследования и разработки по приоритетному направлению “Атеросклеоз”» и по разделу «Здоровье населения России».

По теме диссертации опубликовано 20 работ, в том числе 11 в центральных рецензируемых ВАК РФ журналах, 9 тезисов докладов в материалах национальных Российских съездов и симпозиумов с международным участием и региональных конференций. Является научным консультантом по защищенной и утвержденной ВАК РФ 1 кандидатской диссертации.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 300 страницах машинописного текста, состоит из введения, 7 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов, результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 389 источников, из них 234 отечественных и 155 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 96 таблицами и 40 рисунками.