Содержание к диссертации
Введение
CLASS ГЛАВА 1. Обзор литературы 1 CLASS 1
1.1. Сахарный диабет типа 2 как фактор риска развития и прогрессирования ХСН 11
1.1.1. Влияние нарушений углеводного обмена на риск развития ХСН 11
1.1.2. Основные механизмы развития ХСН при СД типа 2 14
1.1.3. Роль гликемии при СД типа 2 в развитии и прогрессировании ХСН 16
1.1.4. Роль инсулинорезистентности при СД типа 2 в развитии и прогрессировании ХСН 18
1.1.5. Роль нейрогормональных систем (САС, РААС и системы натрийуретических пептидов) при СД типа 2 в развитии и прогрессировании ХСН 21
1.2. ХСН как фактор риска развития и прогрессирования СД типа 2 24
1.2.1. Влияние ХСН на риск развития нарушений углеводного обмена 24
1.2.2. Патогенетические механизмы развития инсулинорезистентности и нарушений углеводного обмена при ХСН 26
1.3. Влияние сочетания ХСН и СД типа 2 на прогноз 30
1.4. Гликемический контроль у пациентов с ХСН и СД типа 2 31
1.5. Возможности и перспективы лечения ХСН в сочетании с СД типа 2 32
1.5.1. Возможностишечения СДітипа 2 у пациентов с ХСН; 33;
1.5.2. Возможности применения метформина в лечении СД типа 2-у;больных с ХСН. 37
1:5:41 Бета-блокаторы в лечении ХСН в сочетании с СД типа 21 48 CLASS
ГЛАВА 2: Материалы-и методы исследования 531 CLASS
2;1. Общаяхарактеристика обследованных больных . 53;
2.2. Клинические и инструментальные методы обследования: 57
2:3: Методика проведения исследования 65
CLASS ГЛАВА 3 Результаты исследования и их обсуждение 7 CLASS 1!
3;1; Состояние? углеводного обмена* и инсулинорезистентность. у больных с ХСН> 72
3.2. Сравнительный анализ исходных данных 79
3.3. Влияние гликемического контроля наї клиническое состояние и течение заболевания у больных с ХСН 96^
3;4: Влияние тяжести ХСН на течение сопутствующего сахарного диабета 2 типа; 112
3.5. Безопасность терапии» метформином и ее влияние на клинико- функциональный и неирогормональныи статус у больных ХСН и СД типа 2 :..123
3.6 Эффективность и безопасность применения селективного бета-блокатора бисопролола в; комплексном; лечении^ больных ХСН? № СД% типа. 2 139
Выводы: 150
Практические рекомендации* 152
Список литературы; 153
- Сахарный диабет типа 2 как фактор риска развития и прогрессирования ХСН
- Основные механизмы развития ХСН при СД типа 2
- Общаяхарактеристика обследованных больных
- Влияние гликемического контроля наї клиническое состояние и течение заболевания у больных с ХСН
Введение к работе
Актуальность
ь Данные российских, американских и европейских эпидемиологических
исследований свидетельствуют, что хроническая сердечная недостаточность
( (ХСН) до сих пор остается одним из самых тяжелых и прогностически
неблагоприятных осложнений всех заболеваний сердечно-сосудистой системы [5]. По данным Фрамингемского исследования ежегодная заболеваемость ХСН прогрессивно увеличивается с возрастом с 0,2% (в возрасте 45-54 года) до 4,0% (в возрасте 85-94 года), а смертность пациентов с ХСН в 4-8 раз выше, чем в
1 общей популяции [154]. В европейской популяции симптоматической ХСН
страдают около 10 млн человек и еще примерно столько же имеют бессимптомную дисфункцию ЛЖ [123]. Распространенность ХСН в России составляет в среднем 4,5%, выраженной ХСН - 2,1%; больных с легкими стадиями ХСН — 7,0% [34]. Самые оптимистичные расчеты позволяют надеяться, что к 2010 г. абсолютный прирост числа больных ХСН не превысит 20% [4], но тем не менее число больных с декомпенсацией продолжает увеличиваться во всем мире.
ХСН - одно из наиболее трудно поддающихся лечению заболеваний. Однако проблемы многократно возрастают при сочетании декомпенсации
\ сердечной деятельности с другими патологиями, среди которых особое место
занимает сахарный диабет (СД) типа 2.
Рост СД во всем мире (в популяции распространенность СД составляет не менее 4%) также представляет собой реальную угрозу [20]. Большая распространенность, а главное, быстрый рост заболеваемости позволил ВОЗ назвать СД неинфекционной эпидемией. Численность больных СД в настоящее время составляет 246 млн человек, причем подавляющее большинство - это пациенты с СД типа 2. По расчетам специалистов, к 2025 году количество больных достигнет 380 млн [96]. В развивающихся странах, и в России тоже
количество больных СД может увеличиться на 57% за 10 лет. По данным Российского государственного регистра больных СД в различных возрастных группах распространенность этого заболевания колеблется от 0,5% до 3%. Однако при проведении контрольно-эпидемиологических исследований в различных регионах России было показано, что фактическая распространенность СД в 2-4 раза превышает регистрируемую и достигает 7,6% [11].
На настоящий момент многочисленными исследованиями подтверждено частое сочетание ХСН и СД типа 2. Получены доказательства имеющейся отчетливой двусторонней причинно-следственной связи между ними и достоверное ухудшение прогноза при сочетании двух рассматриваемых патологий [72,238], в частности у пациентов с ишемической этиологией ХСН [93,98,100].
Важным причинным фактором в развитии ХСН у пациентов сСД является хроническая гипергликемия, однако ключевым моментом во взаимосвязи между двумя рассматриваемыми патологиями является, нарушение чувствительности к инсулину, или инсулинорезистентность (ИР). Концепция последних лет предполагает также ведущую роль хронической гиперактивации нейрогормональных систем, прежде всего - симпато-адреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) как в патогенезе и прогрессировании ХСН [211], так и в развитии сосудистых осложнений при диабете [37].
В исследованиях 90-х годов показана необходимость и эффективность жесткого контроля уровня гликемии в отношении снижения сердечнососудистых и диабетических осложнений у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) и СД типа 2 (DCCT, STOP-NIDDM, UKPDS, DIGAMI, DIGAMI 2, Steno-2). Однако нет ни одного проспективного исследования, в котором изучалось бы влияние СД и активной сахароснижающей терапии на течение уже имеющейся ХСН. Вопрос о том, насколько использование у пациентов с СД мер по жесткому контролю за
уровнем глюкозы явится эффективным дополнением к стандартной терапии ХСН и улучшит ее течение является актуальным и остается открытым.
В ряде исследований показана взаимосвязь между тяжестью ХСН и ИР [253,254]. Таким образом, правомочно предположить, что имеется и зависимость между декомпенсацией ХСН и тяжестью сопутствующего СД, и следовательно, активная и эффективная терапия ХСН может оказать благоприятное влияние и на СД.
Высокая частота встречаемости данных патологий, плохой прогноз и низкое качество жизни определяет актуальность вопроса подбора оптимальной терапии и рассмотрение перспектив лечения подобных пациентов. Не легким является выбор эффективных сахароснижающих препаратов с учетом возможности воздействия на постпрандиальную гликемию и ИР, учитывая их ведущую патогенетическую роль. Эти препараты не должны ухудшать течение ХСН. С другой стороны, при выборе патогенетически обоснованных препаратов для лечения декомпенсации необходимо учитывать их влияние на углеводный обмен для избежания возможного прогрессирования СД.
Имеющиеся данные сводятся в основном к ретроспективной констатации сохранения эффективности применения тех или иных групп препаратов при сочетании ХСН и диабета.
В связи с этим, целью нашего исследования явилось оценить взаимное влияние ХСН и СД типа 2 и их тяжести на клиническое состояние и течение обеих патологий, а также изучить эффективность и безопасность различных видов терапии как СД, так и ХСН у больных с СД типа 2 и легкой и умеренной ХСН.
Для достижения поставленной цели были определены
следующие задачи:
Оценить состояние углеводного обмена с оценкой инсулинорезистентности в 12-месячном проспективном наблюдении у больных с ХСН без нарушений углеводного обмена.
Изучить особенности клинико-функционального статуса, нейрогормонального профиля, состояния углеводного обмена, функции почек и автономной нервной системы больных с ХСН и СД типа 2, пациентов с ХСН без нарушений углеводного обмена и пациентов с СД типа 2 без симптомов ХСН в проспективном 12-месячном исследовании.
Изучить влияние гликемического контроля на динамику клинического состояния больных с ХСН и СД типа 2, показателей гемодинамики, функции почек и нейрогормонального профиля в 12-месячном проспективном исследовании.
Оценить влияние тяжести ХСН и динамики ее течения в процессе 12-месячной комплексной терапии на состояние углеводного обмена и прогрессирование СД типа 2.
5. Изучить безопасность терапии метформином и ее влияние на клинический,
гемодинамический, функциональный, нейрогормональный статус и функцию
почек у больных ХСН и СД типа 2.6. Изучить влияние селективного бета-блокатора бисопролола при его
применении в комплексном лечении ХСН на углеводный обмен, а также
клинико-функциональный, нейрогормональный статус, суточную
вариабельность ритма сердца и функцию почек у больных ХСН и СД типа 2.Научная новизна работы
Впервые в рамках проспективного наблюдения отмечено появление гиперинсулинемии и прогрессирование инсулинорезистентности у пациентов с ХСН, исходно не имевших нарушений углеводного обмена.
При сравнительном анализе показано, что наличие СД приводит к существенному снижению функциональных возможностей, качества жизни, ухудшению функции почек и вариабельности ритма сердца у пациентов с умеренной ХСН. Максимально выраженное ухудшение отмечено при наиболее тяжелом течении диабета, требующим лечения инсулином. У больных с ХСН и СД типа 2 определяется высокая степень нейрогормональной активации, причем гиперактивация РААС с повышением уровня ангиотензина II (АН) у пациентов с СД типа 2 даже выше, чем у больных с ХСН.
Выявлена обратная значимая сильная связь между степенью снижения гликемии и увеличением функциональных возможностей пациентов (по дистанции 6-минутного теста ходьбы). Установлено, что улучшение функционального статуса у больных ХСН и СД происходит лишь при значительном (не менее 0,8%) снижении уровня гликированного1 гемоглобина (HbAlc). Показано, что снижение НЬАІс на 1% и более и достижение его целевых значений приводит к повышению функциональных способностей, улучшению функции почек и снижению активности РААС.
Выявлено, что улучшение ФК ХСН и снижение уровня мозгового
\ натрийуретического пептида (МНУП) при оптимальном лечении ХСН некоррелирует с динамикой концентрации глюкозы и уровнем С-пептида. При этом установлена значимая сильная связь между степенью увеличения уровня МНУП и норадреналина (НА) с ростом уровня глюкозы натощак у больных с прогрессированием ХСН, позволяющая предположить, что выраженная декомпенсация ХСН будет сопровождаться ухудшением течения СД.
Показано, что применение в комплексной терапии метформина, как препарата, воздействующего на основной взаимосвязующий патогенетический механизм ХСН и СД - ИР у данного контингента больных безопасно и позволяет существенно улучшить клинико-функциональный статус, качество жизни, функцию почек, параметры ремоделирования и уменьшить степень активации С АС, несмотря на невысокую степень снижения гликемии.
\
В рамках проспективного исследования показано, что терапия современным бета-блокатором бисопрололом у пациентов с легкой и умеренной ХСН и СД типа 2 позволяет существенно улучшить клинико-функциональный статус, сопровождается более ранним ростом фракции выброса левого желудочка и не оказывает негативного влияния на углеводный обмен.
Практическая значимость
Подтверждена значимость ХСН как фактора риска развития и прогрессирования СД типа 2, что позволяет считать декомпенсацию «продиабетическим» состоянием.
Показано, что выраженность негативного влияния СД на ХСН зависит от тяжести и длительности самого СД. Установлено, что больные с «чистым» СД имеют высокую предрасположенность к риску развития ХСН.
Показано, что для улучшения клинико-функционального статуса у пациентов с ХСН требуется агрессивное лечение СД со снижением уровня НЬАІс не менее чем на 0,8%, что позволяет рекомендовать этот критерий для практического использования.
Показана возможность эффективного и безопасного применения метформина в комплексной терапии у больных с умеренной ХСН и СД типа 2 при контроле уровня лактата и рН крови. Полученные результаты подтверждают, что польза от применения этого препарата превалирует над риском развития осложнений.
Показана возможность эффективного и безопасного применения бисопролола в комплексной терапии у больных с умеренной ХСН и СД типа 2.
Полученные результаты позволяют оптимизировать лечение больных с ХСН и СД и уменьшить количество госпитализаций.
Сахарный диабет типа 2 как фактор риска развития и прогрессирования ХСН
В настоящее время ХСН определена как «распространенное и, зачастую ) фатальное осложнение СД» [65]. Повышенный риск ХСН у диабетиков (в 4 \ раза больше у мужчин и в 8 раз у женщин) продемонстрирован в классическом Фрамингемском [155,156] и в других обсервационных исследованиях [85,129]. В российском эпидемиологическом исследовании «ЭПОХА-ХСН» при оценке относительного вклада различных заболеваний в формирование ХСН было обнаружено, что наличие СД типа 2 является третьей по значимости причиной развития выраженной ХСН и продемонстрировано, что частота встречаемости СД при прогрессировании ХСН увеличивается с 2,9% до 15,8% по мере ухудшения течения основного заболевания, что в 5,44 раза чаще, чем в общей популяции [21]. СД, наряду с такими факторами, как возраст, пол, ИБС, артериальная гипертония (АГ), инсульты или транзиторные ишемические атаки в анамнезе, гипертрофия левого желудочка (ЛЖ), снижение фракции выброса (ФВ) ЛЖ является предиктором раннего развития ХСН [44,122]. По результатам различных исследований распространенность ХСН в популяции пациентов с СД составляет от 2,3-13% [77,147,201,202,249,271]. Данная вариабельность значений обуславливается различием в возрасте, этиологии и тяжести ХСН участников, включенных в исследования, различными подходами к постановке диагноза СД и определению степени его тяжести, а также различными периодами наблюдения. Учитывая взаимоусиливающее негативное влияние сочетания ХСН и диабета на стадиях развернутой клинической картины, представляется интересным привести результаты исследований, оценивающих риск развития ХСН на «предиабетическом» этапе нарушений углеводного обмена.
Данные крупного ретроспективного исследования, проанализировавшего 20810 историй болезни пациентов из 8 медицинских центров США, имеющих гипергликемию натощак или НТГ свидетельствуют, что за 4-5 летний период наблюдения у пациентов с гликемией 109 мг/дл риск развития ХСН был 83%. При 8-летнем наблюдении отмечалось дальнейшее повышение риска наЛ4% в сравнении с пациентами с гликемией 90 мг/дл. Таким образом, уровень глюкозы оказался независимым предиктором развития ХСН [203]. В настоящее время ИР также рассматривается как предиктор возникновения ХСН, причем независимо от таких установленных факторов риска, как перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), АГ, курение и уровень холестерина. Более того, показано, что гиперинсулинемия (ГИ) (уровень инсулина выше 13,5 mU/1) в остром периоде ИМ является независимым предиктором смертности в течении 7 лет у пациентов без СД. Анамнестически в подгруппе больных с ГИ было выявлено больше случаев ХСН по сравнению с больными с более низкими уровнями инсулина (26% против 7-14%) [165]. Indelsson Е и соавт. выявили связь повышенного риска развития ХСН с уровнем постпрандиальной (после еды) гликемии, проинсулина плазмы, ИМТ, объемом талии ,(ОТ) и ИР, рассчитанной по индексу HOMA-IR у пациентов с СД. Интересно, что при анализе пациентов без диабета достоверными предикторами последующего развития ХСН оказались те же факторы, включая скорость утилизации глюкозы при проведении клэмп-теста [144]. Еще один более ранний ретроспективный анализ этого 20-летнего наблюдения показал, что высокие уровни глюкозы, проинсулина, инсулина плазмы в процессе проведения перорального теста толерантности к глюкозе (ПТТГ) и индекс чувствительности к инсулину, рассчитанный при проведении эугликемического клэмп-теста предшествуют и способствуют последующему развитию систолической дисфункции ЛЖ, независимо от наличия ИБС и АГ в анамнезе [53]. По данным ЭХО-КГ в анализе Sundstrom J и соавт. величина толщины стенок ЛЖ коррелировала с метаболическими показателями ИР, а у больных с концентрическим ремоделированием ЛЖ уровни глюкозы при проведении ПТТГ и индекс чувствительности к инсулину (по клэмп-тесту) были значимо хуже, чем у больных с нормальной геометрией ЛЖ и с концентрической и эксцентрической гипертрофией [251]. В SHS (Strong Heart Study) пациенты с СД имели более высокий индекс массы ЛЖ, толщину ЗСЛЖ и МЖП, и, соответственно -уменьшенную полость ЛЖ, меньшую ФВ ЛЖ, а также повышенную жесткость артерий и сосудистое сопротивление по сравнению с группой контроля [97]. По данным Фрамингемского исследования при анализе больных без перенесенного ИМ в анамнезе и признаков ХСН (во избежании влияния этих факторов на функцию ЛЖ) КДО ЛЖ, толщина ЗСЛЖ, масса ЛЖ и размер ЛП увеличивались с прогрессированием степени гипергликемии, причем достоверный рост отмечался больше у женщин. С увеличением степени ИР, как у пациентов с нормальной, так и с нарушенной толерантностью к глюкозе наблюдался рост ЛП, массы ЛЖ и толщины его стенок с также более выраженными изменениями у женщин [227].
Анализ когорты пожилых пациентов с СД в исследовании CHS, составившей1829 человек подтвердил роль гликемии натощак как независимого фактора развития ХСН. Так, при разделении уровня гликемии натощак на 4 степени (I - 61-132 мг/дл, II - 133-152 мг/дл, III - 153-190 мг/дл, IV - 191-657 мг/дл) оказалось, что число случаев ХСН; развившихся у пациентов со II и III степенью гипергликемии превышало почти в 2 раза, а с IV степенью - в.З раза количество случаев ХСН, развившихся у больных с I степенью (31,8 и 28,8 случаев и 47,7 случаев против 17,7 случаев на 1000 пациентов за год лечения, соответственно) [59].
Основные механизмы развития ХСН при СД типа 2
Современная концепция развития СД типа 2 основана на наличии двух фундаментальных патофизиологических дефектов: ИР и дисфункция Р-клеток поджелудочной железы. Оба феномена существуют, взаимообусловливая и отягощая друг друга, и опережают манифестацию заболевания на многие годы. На начальном этапе нарастание степени ИР обуславливает повышение как базального, так и стимулированного глюкозой уровня инсулина. В дальнейшем ИР мышечной, жировой ткани и, что особенно важно - печени в сочетании с нарушением регуляции и дефектом секреции инсулина, необходимого для угнетения образования глюкозы печенью, способствуют превращению нормальной толерантности к глюкозе в НТГ и затем в СД типа 2 [13].
СД может приводить к развитию ХСН, как минимум, за счет 3 факторов: имеющихся сопутствующих заболеваний, ускорения развития атеросклероза, и собственно диабетической кардиомиопатии [60,256].
Известно, что такие сердечно-сосудистые факторы риска, как дислипидемия, АГ, гиперкоагуляция, ожирение и воспаление являются частью синдрома ИР и, соответственно, чаще встречаются при СД. Это подтверждено данными Фрамингемского исследования и протокола SOLVD [51,238].
Увеличение риска развития атеросклероза при СД связано с такими механизмами, как эндотелиальная дисфункция, повышение концентрации факторов коагуляции, нарушение функции тромбоцитов и оксидативный стресс [228]. При СД атеросклеротические процессы получают некое «ускорение». Причем атеросклероз коронарных артерий в условиях диабета имеет ряд особенностей. Как правило, преобладает диффузный и множественный характер поражения, при этом у лиц с СД выявляется более тяжелое поражение как дистального, так и проксимального коронарного русла и отмечается повышенная склонность к изъязвлению и разрыву атеросклеротических бляшек по сравнению с общей популяцией больных с ИБС [93]. Для СД характерно повышенное содержание бляшек, характеризующихся - большим, эксцентрично расположенным перенасыщенным макрофагами и Т-клетками липидным ядром и очень тонкой рыхлой фиброзной оболочкой.. Асимптоматические разрывы бляшек приводят к быстрому развитию недостаточности кровообращения из-за возникающей обтурации микроциркуляторного сосудистого русла ниже места разрыва. Подобные разрывы у больных СД типа 2 встречаются почти в 3 раза чаще, чем у лиц без диабета. При этом диффузный характер эндотелиального повреждения сосудов при СД определяет масштабы сопутствующего повреждения сократительных свойств миокарда [13].
Основными патофизиологическими факторами, способствующими формированию и прогрессированию ХСН в условиях диабета являются метаболические нарушения (хроническая гипергликемия, гиперинсулинемия и ИР, а также избыток свободных жирных кислот (СЖК)), микроангиопатия и длительная гиперактивация нейрогормональных систем.
Роль гликемии при СД типа 2 в развитии и прогрессировании ХСН.
Неблагоприятные последствия хронической гипергликемии включают в себя различные механизмы. В условиях гипергликемии происходит активация моноцитов, индукция экспрессии молекул адгезии и таких цитокинов и их рецепторов, как фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), интерлейкин - 1(3; хемокинов (МЄР-1, IFN-y, (32-интергин) и их рецепторов с последующим запуском различных патологических путей с включением механизмов некроза и апоптоза [237]. Роль гликемии в активизации окислительного стресса состоит в инициации образования свободных радикалов несколькими путями: аутоокисление глюкозы (присоединение атома кислорода с образованием реактивных соединений); аутоокислительное гликозилирование или гликооксидация (образование образования продуктов неферментного гликозилирования) и полиоловый путь обмена. Возникающий дисбаланс соотношения NADPH и NAD+ запускает реакцию образования свободных радикалов [13]. Снижение уровня NADPH и увеличение количества токсических активных форм кислорода оказывают прямое повреждающее действие на клетки и угнетают сосудорасширяющую функцию эндотелия. Важным является эффект гипергликемии и окислительного стресса в подавлении выработки окиси азота (NO), результатом чего является снижение детоксикации активных форм кислорода, вазоконстрикция и повышение агрегации тромбоцитов [281].
Общаяхарактеристика обследованных больных
Работа выполнена в отделении заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института клинической.кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологии» в рамках клинического исследования «Рациональная Эффективная Многокомпонентная терапия в БОрьбе с Сахарным Диабетом у больных с Хронической Сердечной Недостаточностью» (РЭМБО - СД ХСН).
Критерии включения:
Для ХСН: Мужчины и женщины от 18 до 80 лет с ХСН II-III ФК в соответствии с функциональной классификацией Нью-Йоркской Ассоциации сердца (NYHA), развившейся в результате ИБС, ДКМП или АГ с ФВ ЛЖ 45% по данным ЭХО-КГ. Терапия ХСН должна была быть стабильной-в течение 2 недель перед включением в исследование.
Для СД: Наличие СД типа 2, требующего медикаментозной коррекции (ИТ или/и ПСП) и, на момент включения находящегося по возможности, на фиксированных дозах подобранной сахароснижающей терапии, включая как ПСП, так и ИТ.
Диагноз как ХСН, так и СД типа 2 устанавливался на основании результатов полного клинического и инструментального- обследования, включающего, при необходимости, все современные-методики, используемые в практике работы отдела заболеваний, миокарда и сердечной недостаточности ИКК им. А.Л.Мясникова ФГУ «РКНПК» Росмедтехнологии: Диагноз ХСН устанавливался в-полноМ СОответствиис критериями, установленными группой экспертов. ВОЗ (1985г.), а диагноз СД типа, 2 устанавливался, согласно критериям ВОЗ (1999г.). Оценка компенсации СД проходила на основании «Критериев компенсации углеводного обмена при СД 2 типа 2» (ВОЗ, 1999г). 1. Инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровобращения, нестабильная стенокардия, операция АКШ, ТБКА в течение 3 месяцев перед включением в исследование. 2. Декомпенсация как ХСН, так и СД на момент включения в исследование. 3. Врожденные пороки сердца, а также приобретенные пороки сердца с гемодинамически значимыми клапанными стенозами, активные воспалительные заболевания миокарда. 4. Гипертрофическая и рестриктивиая кардиомиопатия. 5. Артериальная гипертония с систолическим АД 180 и диастолическим 110 мм.рт.ст. на фоне гипотензивной терапии, а также гипотония САД 90 мм рт.ст. 6. Хроническое легочное сердце. 7. Онкологические и гематологические заболевания. 8. Выраженная патология со стороны легких, печени (уровень АЛТ и ACT в 3 и более раз выше нормы) и почек (уровень креатинина 160 мкмоль/л), а также некорригируемые электролитные нарушения. 9. Противопоказания к назначению или непереносимость иАПФ и БАБ.
В группу 1 (ХСН и СД) исследования был включен 81 пациент с легкой и умеренной ХСН различной этиологии II-III ФК по NYHA, ФВ 45% и наличием СД типа 2. В группу 2 (ХСН) было включено 24 пациента с ХСН различной этиологии П-Ш ФК по NYHA, ФВ 45% без нарушений углеводного обмена. В группу 3 (СД) было включено 25 пациентов с СД типа 2 (требующим медикаментозной коррекции) без признаков ХСН (с сохраненной ФВ ЛЖ и отсутствием зон гипокинеза по данным ЭХО-КГ).
Больные наблюдались в рамках открытого, рандомизированного, проспективного исследования.
Основная клинико-демографическая характеристика больных, вошедших в исследование, представлена в таблице 1.
Как видно из таблицы, все три группы пациентов были сопоставимы по полу и возрасту. Большинство пациентов были мужчинами (70% - в 1 и 2 группах, и 72% - в третьей). Медиана возраста составила 64 года (в 1 группе); 66 лет - во 2 и 58 лет - в 3 группе. Группы 1 (ХСН+СД) и 2 (ХСН) были сопоставимы по длительности ХСН, а также по ФК, ФВ ЛЖ и соотношению синусовый ритм/мерцательная аритмия/ЭКС. По этиологии ХСН эти группы также не различались. Так, у большинства пациентов (у 86% в 1 и 79% во 2 группе) ХСН развилась в результате ИБС (крупноочагового постинфарктного кардиосклероза, ишемической кардиомиопатии). В 3 группе (СД) из сопутствующих заболеваний включенные пациенты имели ИБС, стенокардию, а также АГ. Медиана ФВ ЛЖ составила 38 % - в 1 группе, 37% - во 2 группе. Сократительная способность ЛЖ в 3 группе была сохранной - 62%. Большинство пациентов с ХСН имели II ФК: в 1 группе - 68%, во 2 - 83%.
Влияние гликемического контроля наї клиническое состояние и течение заболевания у больных с ХСН
Состояние углеводного обмена во всех группах пациентов говорит о недостаточной компенсации СД на момент включения в исследование. В наибольшей степени это было выражено в группе- больных СД без ХСН, находящихся на ИТ. Больные с сочетанной патологией имели более низкие цифры как HbAlc, так и уровней глюкозы натощак и постпрандиально. По нашему мнению, это можно объяснить в первую очередь более тщательным контролем состояния больных ХСН, в том числе параметров углеводного обмена. Врачи справедливо расценивают сочетание СД с ХСН как более тяжелое течение заболевания и раньше переводят больных на ИТ. Кроме того, потребность в ИТ у больных ХСН может быть обусловлена не только абсолютной, но и относительной недостаточностью поджелудочной железы на фоне более высокой ИР, обусловленной декомпенсацией. Косвенно об этом может свидетельствовать более низкий уровень С-пептида, показателя, характеризующего секреторную функцию поджелудочной железы, во всех подгруппах пациентов без ХСН. В подгруппе ИТ значения этого показателя были не только самыми низкими на фоне наибольшей гликемии, но и полностью отсутствовал его постпрандиальный прирост, что говорит об истощении резервных возможностей поджелудочной железы.
Таким образом, по нашему мнению, полученные результаты говорят не о более благоприятном течении СД в условиях ХСН, а о неудовлетворительном амбулаторном лечении больных СД и более тщательном контроле пациентов с сочетанной патологией.
Влияние СД на клинику и функциональные способности больных с ХСН
Сравнивая пациентов с сочетанной патологией (1 группа) с больными с ХСН без нарушений углеводного обмена (2 группа), было выявлено, что при одинаковых значениях таких объективных показателей тяжести ХСН, как
ШОКС и ФВ ЛЖ, у пациентов с ХСН и СД более значительно снижены функциональные возможности, что выражалось в уменьшении дистанции 6МТ ходьбы. Аналогичные данные были получены в исследовании Ingle L и соавт. Так, у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ и сопутствующим СД типа 2 отмечалась достоверно меньшая величина дистанции 6МТ ходьбы в сравнении с больными без СД (238м против 296м; р=0,005). Диабет оказался независимым предиктором сниженных функциональных возможностей пациентов [145]. Причиной этого, вероятнее всего, являются расстройства гемодинамики в периферическом микрососудистом русле. Наличие сопутствующего СД с возникающим при нем целом комплексе микроциркуляторных метаболических нарушений, приводящих к развитию полинейропатии и быстрому прогрессированию периферического атеросклероза, существенно ограничивает качество жизни таких пациентов, которое также было статистически значимо хуже у больных с сочетанием ХСН и СД. Главным звеном в патогенезе указанных нарушений является токсическое действие хронической гипергликемии [36,237,239,281], следствием чего является генерализованная эндотелиальная дисфункция [13]. Не менее важное значение имеет также сдвиг клеточного метаболизма в сторону усиленного окисления СЖК с ускорением анаэробных процессов с последующим накоплением метаболитов, оказывающих патологическое воздействие в клетках. Поражение нейрорегуляторного влияния периферической и автономной нервной системы приводит к начальным функциональным расстройствам периферического микрососудистого русла, которые предваряют структурные изменения. Диабетическая нейропатия вызывает нарушение постуральной вазоконстрикции и повышение кровотока в системе артерио-венозных шунтов с развивающимся в последующем феноменом обкрадывания тканевого капиллярного кровотока [13].
Таким образом, из этой части работы можно сделать вывод, что само наличие диабета в условиях сердечной недостаточности оказывает дополнительное патологическое влияние на функциональные возможности и качество жизни пациентов. Вклад СД увеличивается по мере его прогрессирования.
Влияние СД на почечную функцию больных с ХСН
Снижение СКФ у больных с ХСН является сильным независимым предиктором сердечно-сосудистой смертности [133]. Наличие диабетической нефропатии при СД также многократно увеличивает смертность этих больных [274].
Сочетание ХСН и СД приводило к статистически значимому уменьшению СКФ по сравнению с больными только СД и отмечалась такая же тенденция при сравнении с группой ХСН (р=0,058) (таблица 7). При сравнении подгрупп, находящихся на ИТ эта разница становилась еще более выраженной (таблица 9) - СКФ в группе ХСН,и СД была значимо меньше не только по отношению к группе СД, но и к ХСН. Кроме того, пациенты с сочетанием ХСН и СД и получавшие ИТ имели более низкую СКФ по сравнению с больными этой же группы, но принимавшими ПСП (таблица 10, рисунок 7). В то же время пациенты без ХСН имели сохранную СКФ, даже на фоне декомпенсации СД и ИТ. По всей видимости, нарушение почечной функции у этой категории больных наступает гораздо позже. Дополнительным фактором также может являться более молодой возраст больных с СД, находящихся на ИТ.
Таким образом, именно сочетание диабета с сердечной недостаточностью оказывает максимально выраженное негативное влияние на почечную функцию, более того - тяжесть и длительность СД имеет в этом случае решающее значение, так как СКФ у пациентов с ХСН и СД, принимавших ПСП, не отличалась от таковой у больных других групп.
Похожие диссертации на Оценка взаимного влияния хронической сердечной недостаточности и сахарного диабета 2 типа на клиническое состояние больных в процессе длительной комплексной терапии
