Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор данных литературы 10
1.1 Хроническая сердечная недостаточность. Основные вопросы диагностики и лечения 10
1.2 Сахарный диабет и хроническая сердечная недостаточность 13
1.3 Особенности влияния тестостерона на сердечнососудистую систему 26
1.4 Клинический опыт применения тестостерона у пациентов с хронической сердечной недостаточностью 30
Глава 2. Материалы и методы исследования 39
Глава 3. Клинико-статистический анализ пациентов с СД 2 типа и ХСН в зависимости от степени андрогенного дефицита 57
Глава 4. Клинико-гемодинамическая эффективность заместительной терапии тестостероном у пациентов с ХСН и СД 2 типа 67
Глава 5. Обсуждение полученных результатов 82
Выводы 97
Практические рекомендации 98
Список литературы 99
- Хроническая сердечная недостаточность. Основные вопросы диагностики и лечения
- Особенности влияния тестостерона на сердечнососудистую систему
- Клинико-статистический анализ пациентов с СД 2 типа и ХСН в зависимости от степени андрогенного дефицита
- Клинико-гемодинамическая эффективность заместительной терапии тестостероном у пациентов с ХСН и СД 2 типа
Введение к работе
Существенное снижение летальности от сердечно-сосудистых заболеваний, достигнутое за последние три десятилетия в большинстве индустриальных стран, не сопровождалось уменьшением летальности от хронической сердечной недостаточности (ХСН) и частоты госпитализаций по этой причине.
В 1979 г по результатам Фрамингамского исследования было показано, что наличие сахарного диабета значимо увеличивает риск развития ХСН. В настоящее время известно, что СД ассоциирован со значительным ростом смертности при ХСН. В проведенных клинических исследованиях среди пациентов с ХСН была выявлена высокая распространенность СД среди этих пациентов. Так, частота встречаемости СД составила 23% в исследовании CONSENSUS, 25% в исследовании SOLVD, 20% в исследовании V-HeFT II и 20% в исследовании ATLAS.
Shindler и соавт. при проведении субанализа в подгруппах в исследовании SOLVD указывают, что сердечно-сосудистая и общая смертность в течение 3-х лет среди пациентов с СН значительно выше среди пациентов с СД, чем без него вне зависимости от терапии.
В последнее время не вызывает сомнений тот факт, что наличие сахарного диабета значимо увеличивает риск развития сердечной недостаточности, причем распространенность ХСН наиболее высока среди женщин (American Diabetes Association, 1997). На сегодняшний день известно, что СД ассоциирован со значительным ростом смертности при ХСН (Мычка В.Б., Горностаев В.В., Чазова И.Е., 2002).
Показано, что частота развития левожелудочковой дисфункции среди пациентов с СД в 2 раза выше, чем у пациентов без диабета (Ceriello А, 1993). Кроме того, среди данных пациентов чаще встречается и диастолическая дисфункция левого желудочка (De Groote Р et al., 2004).
Распространенность СД в популяции больных с СН приближается к 20% по сравнению с 4-6% в общей популяции (From AM, et al, 2006). На частоту развития СН у больных СД влияет как уровень гликемии, так и длительность заболевания (Aronson D, Rayfield EJ, 2002). По данным литературы, увеличение уровня гликированного гемоглобина на 1% увеличивает риск развития СН на 15 % (Bauters С, et al., 2003). Кроме того, факторами риска СН при СД являются пожилой возраст, высокий индекс массы тела и снижение физической активности (Cohn JN, et al., 1991).
Таким образом, учитывая данные эпидемиологических и клинических исследований, необходимо отметить, что наличие СД является одним из факторов риска развития СН. Кроме того, наличие СД при СН негативно влияет на прогноз для данной группы пациентов (Cohn JN, et al., 1991, Rodrigues В, et al., 1998, Savage P.J., 1996).
С учетом высокой распространенности СД в популяции, а также значительного увеличения риска развития СН у этих пациентов, проблема ведения больного с СН на фоне СД является достаточно актуальной (Tarantini L, et al., 2004). Адекватная терапия не только СД, но и СН возможно приведет к значительному снижению частоты сердечнососудистых осложнений у данной группы больных и позволит повысить выживаемость. Наряду с применением лекарств, традиционно применяемых в лечении СН, позиции препаратов метаболического ряда в настоящее время становятся все более популярными (Дедов И.И., Александров А.А.,2004, Iribarren С, et al., 2001).
Эпидемиологические, патоморфологические и клинические данные свидетельствуют о наличии специфического диабетического поражения миокарда, часто называемого «диабетической кардиомиопатией». Патогенез данного состояния неясен, возможные механизмы развития включают в себя артериальную гипертензию на фоне измененного метаболизма, повышения окисления свободных жирных кислот и
снижения утилизации глюкозы. Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что в развитии диабетической кардиопатии играет роль накопление коллагена в миокарде.
Таким образом, модуляция метаболизма в миокарде у пациентов с ХСН является одной из основных задач, связанных с уменьшением заболеваемости и смертности в данной подгруппе больных.
В последнее время опубликованы работы, свидетельствующие о благоприятном влиянии мужского полового гормона тестостерона у пациентов с ХСН. Показана возможность модификации резистентности к инсулину у пациентов с ХСН при внутримышечном введении депонированных форм тестостерона (Vilela Goncalves J., et al., 2001). Лечение тестостероном в течение четырех недель приводило к достоверному повышению чувствительности к инсулину и уменьшению процентного содержания жировой ткани в организме.
Накоплены данные о том, что использование тестостерона у пациентов с ХСН в формах как для трансдермального, так и для внутримышечного введения улучшает сердечный выброс, аффективный статус, качество жизни, толерантность к физической нагрузке (De Groote Р, et al., 2004). К сожалению, в литературе отсутствуют исследования по изучению эффективности тестостерона у пациентов с ХСН и сахарным диабетом.
Таким образом, учитывая большое количество нерешенных
вопросов, связанных с противоречивыми данными применения
заместительной гормональной терапии у мужчин с ХСН данное
исследование представляется актуальным. Данные последних
исследований позволяют надеяться на достижение результатов, которые позволят повысить выживаемость и улучшить качество жизни пациентов с сахарным диабетом, страдающих ХСН.
Цель исследования: Оценка эффективности терапии тестостероном в составе комплексного лечения ХСН IV функционального класса (ФК) у мужчин, страдающих сахарным диабетом 2 типа.
В соответствии с поставленной целью нами были определены следующие задачи:
1. Оценить влияние терапии тестостероном на клиническое течение
заболевания у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа.
2. Изучить влияние терапии тестостероном на показатели
сократительной функции левого желудочка у мужчин с IV ФК ХСН и
сахарным диабетом 2 типа.
Определить изменение уровня мозгового натрийуретического пептида (МНП) в процессе терапии тестостероном у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа.
Изучить качество жизни у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа в зависимости от проводимой терапии.
Научная новизна:
Впервые проведено комплексное изучение андрогенного статуса у мужчин с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа. Впервые дана оценка анаболического метаболизма у пациентов данной группы.
Отмечено существование достоверной регрессионной зависимости между снижением содержания' андрогенов в крови и повышением индекса массы тела. Проведен анализ влияния заместительной терапии тестостероном на качество жизни у пациентов с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа.
Выявлены закономерности изменения клинической картины сердечной недостаточности и сократительной функции левого желудочка у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа.
Показано благоприятное влияние терапии тестостероном на клинико-функциональное состояние больных с сочетанием ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа
Практическая значимость.
Полученные в ходе исследования данные позволяют рекомендовать заместительную терапию тестостероном как эффективный и хорошо переносимый способ улучшения клинико-функционального состояния, улучшения качества жизни и толерантности к физической нагрузке у мужчин с сахарным диабетом 2 типа и IV ФК ХСН. Выявляющийся у лиц данной группы андрогенныи дефицит значимо влияет на клинические исходы, и коррекция такого дефицита является важной терапевтической целью.
Основные положения, выносимые на защиту:
У мужчин, страдающих с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа выявляется выраженный андрогенныи дефицит.
Заместительная терапия тестостероном у мужчин с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа, ведет к эффективному повышению содержания в крови андрогенов, но не влияет на другие оси анаболического метаболизма.
Заместительная терапия тестостероном у мужчин с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа, ассоциирована с достоверным улучшением качества жизни и клинической симптоматики ХСН на фоне сахарного диабета.
Заместительная терапия тестостероном у мужчин с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа, не влияет на прогноз.
Внедрение в практику.
Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в учебном процессе и практической деятельности кафедры скорой медицинской помощи, а также в практической деятельности ГКБ № 68 г. Москвы.
Хроническая сердечная недостаточность. Основные вопросы диагностики и лечения
В современной медицинской литературе отсутствует общепринятое определение хронической сердечной недостаточности (ХСН), или хронической недостаточности кровообращения. С одной стороны, это связано с быстро изменяющимися взглядами на патогенез сердечной недостаточности, а с другой - отсутствием органоспецифических симптомов.
В 2007 году Общество специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) приняло национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН, где дало свое определение сердечной недостаточности. ХСН - это синдром, развивающийся в результате нарушения способности сердца к наполнению и/или опорожнению, протекающий в условиях нарушения баланса вазоконстрикторных и вазодилатирующих нейрогормональных систем; сопровождающийся неадекватной перфузией органов и тканей организма и проявляющийся комплексом симптомов: одышкой, слабостью, повышенной утомляемостью и задержкой жидкости в организме (отечным синдромом) (9).
На наш взгляд, наиболее современное определение представлено в Международном руководстве по сердечной недостаточности (1995): «Сердечная недостаточность — это мультисистемное заболевание, при котором первичное нарушение функции сердца вызывает целый ряд гемодинамических, нервных и гормональных адаптационных реакций, направленных на поддержание кровообращения в соответствии с потребностями организма. Это быстропрогрессирующее состояние с однозначно плохим прогнозом» (8,9,12). Существенное снижение летальности от сердечно-сосудистых заболеваний, достигнутое за последние три десятилетия в большинстве индустриальных стран не сопровождалось уменьшением летальности от ХСН и частоты госпитализаций по этой причине. Частота распространенности ХСН в возрастной группе 25 — 54 лет составляет 1%, в группе 65 - 74 лет 4 - 5% и около 10% у лиц старше 75 лет. Также имеются данные о четырехкратном увеличении госпитализаций по поводу ХСН по сравнению с периодом 20-летней давности. Частично этот феномен объясняется увеличением средней продолжительности жизни. Во Фрамингамском наблюдении частота ХСН удваивается каждое десятилетие, при этом отмечается незначительное преобладание лиц мужского пола. Повторная декомпенсация ХСН в течение 6 лет наблюдения отмечается у 60 - 70% пациентов (9,12,62,118). До недавнего времени в нашей стране отсутствовала какая-либо информация о распространенности сердечной недостаточности. В декабре 2002 года завершилось первое Российское эпидемиологическое исследование ЭПОХА-ХСН, результаты которого были доложены на III Ежегодной Всероссийской Конференции Общества Специалистов по Сердечной Недостаточности. По данным исследования ЭПОХА-ХСН распространенность ХСН в России составляет в среднем 5,6%. Это верно для больных с II - III функциональным классом, а если взять более «мягкий» критерий диагностики (только одышка) то количество пациентов увеличивается до 11,1% (1,6,9,12).
ХСН существенным образом влияет на летальность. Наличие сердечной недостаточности повышает риск смертности в 4 раза. Шестилетний риск внезапной смерти для этой категории больных составляет 9% для мужчин и 4% для женщин. В целом риск внезапной смерти у этих больных повышен по сравнению с группой контроля в 5 раз. Частота ХСН, как причины смерти, в настоящее время возросла в 4 раза по сравнению с 1968 годом (65). Госпитальная летальность сейчас составляет 7 - 10%. По данным Фрамингам-ского исследования выживаемость мужчин составляет в среднем 1,7 года, женщин - 3,2 года. При исключении случаев летальности в первые 90 дней, цифры возрастают до 3,2 лет для мужчин и 5,4 лет для женщин (62). В этом же исследовании отмечено существенное уменьшение летальности от ИБС, тогда как летальность от ХСН на протяжении 40-летнего наблюдения осталась неизменной, несмотря на значительные изменения в медикаментозных подходах к терапии этого состояния. При очередном анализе результатов Фрамингамского наблюдения стало очевидно, что прогноз ХСН сопоставим с таковым у онкологических больных (8,27,61,62).
Помимо большой распространенности ХСН имеет огромную социальную значимость, а ее лечение связано с большими финансовыми затратами. В развитых странах затраты, прямо связанные с ХСН, составляют 2-3% всего бюджетного здравоохранения, при этом, львиная доля средств -70 - 80% приходится на оплату стационарного лечения. Каждый год госпитализируется 15% пациентов с ХСН, при этом 30 - 50% больных нуждаются в повторной госпитализации уже через 3 — 6 месяцев после выписки (1,11,12,61,62,184,240).
Лечение больных с ХСН является одной из наиболее сложных задач современной кардиологии. Поскольку сердечная недостаточность является синдромом, который может развиться как осложнение практически всех заболеваний сердечно-сосудистой системы, то терапия больного с ХСН должна обязательно включать в себя лечение основного заболевания. В связи с этим основной целью при лечении ХСН всегда должно быть выявление и, если возможно, лечение основной причины развития и/или прогрессирования сердечной недостаточности. Следует контролировать и/или лечить те факторы, которые, как известно, усиливают сердечную недостаточность, в частности артериальную гипертензию, нарушения ритма, тяжелую анемию и др.
Особенности влияния тестостерона на сердечнососудистую систему
Основным мужским половым гормоном, который определяет функционирование мужского организма, является тестостерон. Его структура была впервые расшифрована в 1935 году Леопольдом Ружичкой, получившим в 1939 году совместно с Адольфом Бутенандтом за работу в этом направлении Нобелевскую премию по химии (7,19,140,179,188,287). Тестостерон и его активные метаболиты создают соответствующий тонус центральной нервной системы, подкорковых образований, центров автономной нервной системы, поддерживая функциональную активность половых желез и обеспечивая копулятивную функцию (13,22,31,35,42,89,91,100,104,113,144,152). Основное место образования и секреции тестостерона - интерстици-альные клетки тестикул - клетки Лейдига. Кроме того, биосинтез определенных, но значительно меньших количеств этого гормона может осу ществляться в коре надпочечников, а в женском организме - в яичниках и плаценте (105,109,116,125).
Метаболические превращения тестостерона осуществляются двумя путями. В результате первого пути, функционирующего во многих тканях, в том числе и в печени, образуются 17-кетостероиды, как правило, лишенные активности или обладающие более слабой активностью, чем исходное соединение. Второй путь протекает, главным образом, в тканях-мишенях (семенные пузырьки, предстательная железа, наружные половые органы и некоторые участки кожи) и ведет к образованию активного метаболита -дигидротестостерона (ДГТ), а также эстрадиола и андростендиола.
Таким образом, тестостерон можно рассматривать как прогормон по двум причинам: во-первых, он превращается в более активное соединение дигидротестостерон и, во-вторых, превращение это происходит главным образом в тканях, расположенных вне семенников. Небольшая часть тестостерона ароматизируется, образуя эстрадиол, что особенно важно для мозга, где эти гормоны участвуют в формировании полового поведения (30,33,45,46,51,52, 71, 82,87,96,114,139,147, 164,165,169,196,197,209,218,261).
У мужчин суточная секреция тестостерона в норме составляет 5-7 мг, при этом тестостерон секретируется по мере образования (79,223).
Большая часть тестостерона (44%) в сыворотке связана с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС) и с альбумином ( 54%). Доля свободного тестостерона составляет 1-3% (79,179,206).
Контроль синтеза тестостерона осуществляется на нескольких уровнях: кора головного мозга, гипоталамус, гипофиз, надпочечники, яички. С возрастом в коре головного мозга снижается ответ на импульсы, поступающие с периферических рецепторов, уменьшается количество ан-дрогенных рецепторов в ткани полового члена и, как следствие - снижение пенильной чувствительности. С возрастом также нарушаются функции различных мозговых ядер, являющихся посредниками сексуальной активности (78,153,154,159,163,190,218,230. Тестикулярним генез снижения уровня андрогенов подтверждается возрастным уменьшением количества клеток Лейдига, сосудистыми изменениями, приводящими к гипоксии и снижению продукции тестостерона, а также уменьшением способности яичек вырабатывать необходимое количество тестостерона в ответ на хорионическии гонадотропин (41,68,157,160,167,183,230,270,271).
По данным многих авторов, снижение концентрации тестостерона достаточно часто встречается у больных СД, наряду с морфологическими изменениями в яичках, подтверждающими их сниженную способность к синтезу тестостерона (7). Отмечено снижение выброса тестостерона в ответ на введение хорионического гонадотропина у больных СД мужчин (7).
Следует отметить, что декомпенсация СД 1 типа может обусловливать снижение секреции тестостерона у мужчин в любом возрасте, однако, секреция андрогенов в этом случае полностью восстанавливается после компенсации диабета (7).
У мужчин с СД типа 2 старше 40 лет определенный вклад в патогенез андрогенной недостаточности может вносить и возрастное снижение секреции тестостерона клетками Лейдига, которое, в свою очередь, усугубляет нарушения углеводного обмена. Снижение полового влечения (либидо) среди больных СД 2 типа составило 46,4%, а распространенность ЭД-60,9% (3,4,97,173).
Наряду с возрастным снижением секреции тестостерона, часто сочетающимся с сахарным диабетом 2 типа, данные недавних исследований указывают на возможное участие инсулина в системе регуляции секреции андрогенов и влияние андрогенов на действие инсулина (20,24,29,63,75,95,98,170).
Андрогены оказывают прямой эффект на чувствительность тканей к инсулину. В исследовании Simon D. и соавт., была выявлена четкая отрицательная связь между уровнями тестостерона и инсулина, сохраняющаяся и после поправки с учетом веса, возраста, наличия ожирения, уровня гликемии, потребления алкоголя и курения (по 157,194).
Указанные взаимоотношения между андрогенами и инсулином предполагают существование определенной взаимосвязи между уровнем тестостерона и развитием сахарного диабета, что было подтверждено в ряде исследований. Defay R. et al. выявили, что у мужчин СД 2 типа ассоциировался с более низким уровнем тестостерона, уровень последнего также был связан отрицательно с индексом массы тела (ИМТ) и концентрацией инсулина натощак (102,104,157). Мужчины с сахарным диабетом 2 типа независимо от возраста и ИМТ имели существенно более низкий уровень общего тестостерона и ГСПС, нежели пациенты без этого заболевания (112).
Несмотря на данные проведенных исследований, остается дискуссионным вопрос о первичности андрогенодефицита или сахарного диабета. Ответ на данный вопрос предполагает разработку патогенетических подходов к лечению диабета. Известны данные о том, что снижение тестостерона является независимым фактором риска возникновения сахарного диабета 2 типа, поскольку дефицит тестостерона ведет к развитию инсулинорезистентности (2,7,157,175).
Более выраженные нарушения половой дисфункции и тяжелый андрогенный дефицит достоверно чаще выявлялся при использовании препаратов сульфанилмочевины - у 96,9% мужчин, чем при применении инсулинотерапии, при условии одинаковой компенсации углеводного обмена - 56,4%. В то же время, на фоне комбинированной терапии препаратами метформина нарушения половой функции встречаются несколько реже (82,6%), они менее выражены, чем у пациентов, находящихся на монотерапии препаратами сульфанилмочевины (3,7,122,157).
Клинико-статистический анализ пациентов с СД 2 типа и ХСН в зависимости от степени андрогенного дефицита
Как видно из представленной таблицы, большая часть пациентов, включенных в исследование, являлись пациентами трудоспособного возраста. Количество больных пожилого возраста было незначительным в обеих группах. Длительность сахарного диабета варьировала от 8 мес. до 14 лет, однако медиана составила 4 года. Учитывая подавляющее большинство пациентов с ишемической этиологией ХСН, можно отметить, что развитие диабета в нашей группе сопровождалось быстрым появлением макроангиопатических осложнений. Медиана длительности ХСН составила 2 года. Таким образом, наличие относительно небольшого анамнеза ХСН сопровождалось у наших больных быстрым прогрессированием данного заболевания и тяжелым состоянием в момент начала исследования (соответствие IV функциональному классу).
Наличие сосудистых осложнений сахарного диабета представлено в таблице №5. Мы отмечали высокую частоту микро и макроангиопатических осложнений сахарного диабета в исследуемой выборке. Почти у всех пациентов имелись признаки атеросклероза коронарных сосудов, в большинстве случаев это являлось этиологической причиной ХСН. Относительно небольшое количество больных с диабетической нефропатией можно связать с невысокой длительностью заболевания сахарным диабетом. Редкие случаи каротидного и периферического атеросклероза связаны с тем, что у указанных выше больных выявлялись клинические признаки данного поражения, а хорошо известно, что при сахарном диабете возможно и бессимптомное проявление, требующее проведения специальных исследований. Практически у всех обследованных пациентов выявлены нарушения ритма или проводимости различной степени тяжести - наджелудочковые экстрасистолы, желудочковые экстрасистолы разной степени градации по Лауну (1-3 степень), блокады левой и правой ножек пучка Гиса.
Большинство больных — 60 % были госпитализированы в стационар впервые. Второй раз в течение года госпитализировались 20 % пациентов, третий раз - 15 %, четвертый - 5 % пациентов.
Исходные эхокардиографические показатели представлены в таблице №6. Выявленная нами эхокардиографическая картина соответствовала тяжелой степени систолической хронической сердечной недостаточности. Так как в основной группе артериальная гипертония выявлялась у 100% пациентов, а в группе контроля — у 95% больных, закономерно выявлены эхокардиографические признакам гипертрофии миокарда левого желудочка. Группы были сопоставимы по всем эхокардиографическим параметрам, каких-либо различий выявлено не было.
Приведем пример клинического наблюдения больного с хронической сердечной недостаточностью без перенесенного инфаркта миокарда. Пациент А., 64 года. Страдает сахарным диабетом в течение 8 лет, получает терапию метформином и гликлазидом. Курит в течение 18 лет, индекс курения 23 пачка-лет. Индекс массы тела 31,8 кг/м2, объем талии 110 см, объем бедер 100 см.
Последние 10 лет страдает артериальной гипертонией, максимальные цифры 180/130 мм рт.ст. Регулярной антигипертензивной терапии не получал до момента перенесенной транзиторной ишемической атаки, после чего назначены арифон-ретард 1,5 мг, периндоприл 8 мг. Последние 8 лет отмечает появление болей в грудной клетке при физической нагрузке, снижение толерантности к физической нагрузке. Несмотря на назначенное лечение, пациент не захотел принимать антиангинальные препараты, занимался фитотерапией и использовал гомеопатические препараты.
В течение последних 4 лет отмечает прогрессирующую одышку, в прошлом году впервые был госпитализирован в стационар с клиникой острой декомпенсации сердечной недостаточности. После выписки пациент по-прежнему не принимал регулярно назначаемые лекарственные средства.
Настоящее ухудшение в течение месяца, прогрессирование отеков нижних конечностей, одышка, появление кашля и невозможность нахождения в горизонтальном положении.
При поступлении: состояние тяжелое, ортопноэ, влажные хрипы в нижних отделах легких. АД 140/100 мм рт.ст. Акроцианоз. Перкуторно: смещение правой и левой границ на 2 см. Тоны сердца ритмичные, пансистолический шум во всех точках с эпицентром на верхушке. Гепатомегалия - 3 см. Периферические отеки голеней и стоп.
Рентгенография органов грудной клетки: корни малодифференцированы, справа диафрагма подтянута. Сердце расширено в поперечнике, сердечная талия сглажена, аорта развернута. Заключение: дилатация камер сердца, признаки выраженного застоя в малом круге кровообращения.
Клинико-гемодинамическая эффективность заместительной терапии тестостероном у пациентов с ХСН и СД 2 типа
Пациенты методом простой рандомизации были разделены на две группы. В обеих группах пациенты получали стандартную терапию ХСН, включающую ингибиторы АИФ, бета-адреноблокаторы, диуретики, антагонисты альдостерона и сердечные гликозиды по показаниям. Исходя из цели исследования пероральная сахароснижающая терапия была унифицирована и включала в себя прием метформина в дозе до 1,5 г/сут. В случае необходимости дополнительного приема пациентам назначался гликлазид в дозе 30-120 мг/сут. В первой группе пациенты получали дополнительно внутримышечные инъекции 250 мг/1 мл смеси эфиров тестостерона каждые 28 дней, во второй - только стандартную терапию.
За время наблюдения, продолжавшееся 6 месяцев, мы наблюдали 3 случая смерти в группе тестостерона и 4 случая в группе стандартной терапии.
В группе тестостерона летальные исходы нами фиксированы на: 28 сутки лечения вследствие инфаркта миокарда, 58 сутки вследствие острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности, на 118 сутки у пациента с тяжелой внебольничной пневмонией, осложнившейся острым респираторным дистресс-синдромом. В группе стандартной терапии все летальные исходы были связаны с острыми коронарными событиями: развитие повторных инфарктов миокарда на 34 и 46 сутки и первичных инфарктов на 51 и 96 день лечения.
Каких-либо различий по показателям летальности между группами не выявлено (рисунок №6).
Переносимость препарата была хорошей. Ни в одном из случаев терапия не была остановлена досрочно по показателям безопасности: повышение уровня простато-специфического антигена, нарастание степени обструкции мочевыводящих путей, появление признаков полицитемии и/или синдрома сонного апноэ.
Из представленной таблицы видно, что в группе тестостерона несколько чаще развивались неблагоприятные симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота), а также головная боль и диссомния. Следует отметить, что ни по одному из параметров между группами не было выявлено статистически достоверных различий. При анализе общего количества нежелательных явлений (75 в группе тестостерона и 58 в группе стандартной терапии) выявлена тенденция к более высокой частоте нежелательных явлений в группе тестостерона (р=0,063). Следует отметить, что ни в одном из случаев терапия тестостероном не была прервана по причине появления какого-либо нежелательного явления.
Кроме того, у четырех человек в группе тестостерона отмечали среднюю степень местных реакций на месте введения тестостерона. Во всех случаях это было после первой инъекции препарата. Один пациент по этой причине по своему желанию прекратил исследование. При повторных инъекциях местные реакции в месте введения оставались у одного больного, однако они проявлялись только локальным покраснением и не влияли на общее самочувствие и желание больного продолжать исследование. Общее количество нежелательных явлений в исследуемых группах представлено на рисунке №7.
