Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Эпидемиология и механизмы возникновения диастолической дисфункции и ремоделирования левого желудочка при артериальной гипертонии и сахарном диабете 2 типа (обзор литературы) 11
1.1. Современные представления об эпидемиологии и основных патогенетических механизмах развития диастолической дисфункции левого желудочка 11
1.2. Основные патогенетические механизмы развития диастолической дисфункции и ремоделирования у больных сахарным диабетом 2 типа 16
1.3. Развитие диастолической дисфункции левого желудочка у больных артериальной гипертонией 21
1.4. Ремоделирование левых отделов сердца у больных артериальной гипертонией 24
1.5. Микроальбуминурия у больных с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета 2 типа 27
1.6. Резюме 29
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 31
2.1. Клиническая характеристика больных 31
2.2. Методы исследования 35
Глава 3. Эффективность медикаментозной коррекции диастолической дисфункции левого желудочка препаратом альфа-липоевой кислоты у больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа , 41
3.1. Динамика показателей углеводного и липидного обмена, уровня ар териального давления у пациентов с артериальной гипертонией и сахар ным диабетом 2 типа 41
3.2. Изменение показателей диастолической функции левого желудочка у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа, получавших комбинированную сахароснижаюшую терапию 47
3.3. Динамика показателей диастолической функции левого желудочка при приеме препарата альфа - липоевой кислоты у пациентов, находившихся на инсулинотерапии 56
3.4. Резюме 63
Глава 4. Влияние различных вариантов медикаментозной терапии на ремоделирование миокарда левого желудочка у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа 64
4.1. Ремоделирование миокарда у больных, получавших комбинированную сахароснижающую терапию, и возможности его медикаментозной коррекции 64
4.2. Влияние альфа - липоевой кислоты на ремоделирование левого желудочка у больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа, находившихся на инсулинотерапии 75
4.3. Резюме 89
Глава 5. Влияние различных вариантов медикаментозной терапии на микроальбуминурию у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа ; 91
5.1. Влияние терапии, включающей альфа-липоевую кислоту на выра женность микроальбуминурии у больных артериальной гипертонией в со четании с сахарным диабетом 2 типа 91
5.2. Резюме 97
Глава 6. Обсуждение 98
Выводы 116
Список литературы 117
Приложения 138
- Современные представления об эпидемиологии и основных патогенетических механизмах развития диастолической дисфункции левого желудочка
- Основные патогенетические механизмы развития диастолической дисфункции и ремоделирования у больных сахарным диабетом 2 типа
- Ремоделирование левых отделов сердца у больных артериальной гипертонией
- Методы исследования
Введение к работе
(общая характеристика работы) Актуальность исследования. Артериальная гипертония (АГ) остается одним из самых распространенных заболеваний в мире, являясь основной причиной инвалидизации и летальных исходов у лиц трудоспособного возраста. В России распространенность артериальной гипертонии среди мужчин составляет 39,2%, среди женщин - 41,1%. (Ю.Н.Беленков, В.Ю.Мареев, 2001; Р.Г.Оганов, 2003). Не менее распространенным заболеванием является сахарный диабет (СД). По данным Всемирной Организации Здравоохранения к 2010 г. в мире будет более 230 млн человек, страдающих диабетом, из которых 80-90%) - приходится на больных сахарным диабетом типа 2 (И.И.Дедов, М.И.Балаболкин и соавторы, 2003). АГ страдают до 80% больных СД 2 типа (А.А.Аметов с соавт., 2003; В.Б.Мычка и соавт., 2005). Сочетание этих патологий приводит к чрезвычайно быстрому развитию большого числа сердечно-сосудистых осложнений и значительно увеличивает риск преждевременной смерти у этой ка-тегории больных (Ю.А.Карпов, 2002; М.В.Шестакова, 2004; H.King et al., 1998). Смертность больных СД 2 типа в 2,3 раза выше смертности в общей популяции. В 60%) случаев причиной смерти больных СД 2 типа являются кардиоваскулярные заболевания, в 10% - цереброваскулярные расстройства (В.Б.Мычка, В.В.Горностаев, 2005). При наличии у одного и того же пациента АГ и СД риск развития ишемической болезни сердца повышается в 2-4 раза, инсульта - в 2-3 раза, полной потери зрения - в 10-25 раз, уремии - в 15-20 раз, гангрены нижних конечностей — в 20 раз (А.А.Аметов, 2003; М.В.Шестакова, 2004).
У пациентов с АГ самыми ранними проявлениями поражения миокарда являются гипертрофия и диастолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ), причем нарушение диастолической функции ЛЖ в ряде случаев развивается при отсутствии его гипертрофии (А.О.Конради, 2002;
Д.В.Преображенский, 2003; M.Balogun et al., 2000). При СД 2 типа также достаточно часто диагностируется нарушение геометрии ЛЖ, однако гипертрофия ЛЖ не всегда обусловлена наличием артериальной гипертонии. У пациентов с СД 2 типа изменение геометрии ЛЖ часто ассоциировано с наличием диастолической дисфункции. Патогенетические механизмы развития гипертрофии и диастолической дисфункции ЛЖ у больных с АГ и СД 2 типа изучены недостаточно. Можно предполагать, что при сочетании этих двух заболеваний имеет место взаимоотягощающее влияние на структурно-функциональное состояние ЛЖ повышенного артериального давления (АД) и метаболических расстройств. По данным ряда авторов, частота развития гипертрофии и диастолической дисфункции ЛЖ увеличивается с повышением уровня АД (W.B.Kannel, M.S.Lauer et al., 2000). С другой стороны, концентрация инсулина связана с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, гиперпродукцией и отложением коллагена в интерстиции ЛЖ, и, как следствие, ,с развитием его диастолической дисфункции (В.А.Диденко, Д.В.Симонов, 1999). Учитывая тот факт, что гипертрофия ЛЖ и нарушение его расслабления способствуют развитию диастолической, а потом и систолической сердечной недостаточности, а также ухудшению прогноза пациентов как с АГ, так и с СД 2 типа, необходимо активное изучение механизмов их развития и возможности предупреждения.
В то же время, возможность медикаментозной коррекции диастоли-ческих нарушений и регресса гипертрофии ЛЖ у лиц с сочетанной патологией остается актуальной проблемой. У пациентов с АГ уменьшение массы миокарда возможно при использовании таких классов антигипертензивных препаратов как ингибиторы АПФ, диуретики, антагонисты кальция, антагонисты рецепторов к ангиотензину II (М.Н.Мамедов, Р.Г.Оганов, 2005; И.Е.Чазова, 2001; N.Kaplan, M.Schachter, 2002). Тем не менее, при наличии АГ и СД предпочтение отдается ингибиторам АПФ (М.В.Шестакова, 2004). В крупных исследованиях доказана способность этого класса лекарственных средств улучшать прогноз у больных с АГ, СД 2 типа, способствовать регрессу гипертрофии ЛЖ у лиц с АГ (CATCH, 2002; RACE, 2001-2002), оказывать нефропротективный эффект у пациентов с СД 2 типа (FACET, 1999; NESTOR, 2002). Кроме того, в ряде работ ингибиторы АПФ улучшали состояние диастолической функции ЛЖ у больных АГ в основном за счет регресса исходной гипертрофии (E.Bielen et al., 1992; J.Saga-stagoitia et al., 1998).
Достаточно часто у пациентов с СД 2 типа используются метаболические препараты, в частности альфа-липоевая кислота (АЛК). Эффективность препарата АЛК в отношении периферической и автономной карди-альной нейропатии доказана в исследованиях ALLADIN II Study (1999) и DECAN (1999). Однако представляет интерес влияние АЛК на диастоли-ческую дисфункцию ЛЖ. Учитывая способность АЛК блокировать окси-дативный стресс на клеточном уровне, нельзя исключить и возможность улучшения диастолической функции ЛЖ у пациентов с СД за счет непосредственного влияния этого антиоксиданта на метаболизм миокарда. Имеются единичные данные о положительном влиянии препарата АЛК на диастолическую дисфункцию и ремоделирование миокарда ЛЖ у больных СД 2 типа без сопутствующей АГ (Б.В.Ромашевский, М.А.Петрова., 2002). Возможность использования метаболического препарата, а также сочетан-ного применения АЛК и иАПФ у пациентов с АГ и СД 2 типа не изучена.
Значительная распространенность сочетания АГ и СД 2 типа диктует необходимость оценки кардиопротективного и нефропротективного эффекта комбинации ингибитора АПФ и препарата АЛК у пациентов с соче-танной патологией. Малоизученным остается вопрос и о влиянии различных вариантов сахароснижающей терапии на состояние миокарда ЛЖ у пациентов с СД 2 типа.
Таким образом, актуальность работы определяется высокой распространенностью АГ и СД 2 типа, значительным риском развития у таких пациентов различных сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, возможности влияния сочетанного применения ингибитора АПФ, метаболического препарата и адекватной гипогликемической терапии на структурно-функциональные изменения миокарда ЛЖ у пациентов с АГ в сочетании с СД 2 типа практически не изучены.
Учитывая вышеизложенное, целью работы явилось определение возможности повышения эффективности комбинированной терапии артериальной гипертонии, сочетанной с сахарным диабетом 2 типа, посредством коррекции структурно-функциональных нарушений левого желудочка. Для достижения указанной цели поставлены следующие задачи:
1. Определить частоту встречаемости типов диастолической дисфункции левого желудочка и вариантов ремоделирования миокарда у больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.
2. Исследовать влияние альфа-липоевой кислоты и ингибитора АПФ на диастолическую функцию левого желудочка у больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от вида сахароснижающей терапии.
3. Определить изменения параметров ремоделирования левого желудочка под действием вышеназванной комбинации фармакологических препаратов в контингенте обследованных пациентов.
4. Оценить выраженность микроальбуминурии в процессе лечения комбинацией альфа-липоевой кислоты и ингибитора АПФ у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа.
Новизна результатов исследования
1) Выявлено положительное влияние на диастолическую дисфункцию и ремоделирование левого желудочка комбинированной терапии, включающей альфа-липоевую кислоту, ингибитор АПФ, сульфаниламидный препа рат (диабетоном MB) и инсулин у больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.
2) Установлено положительное влияние комбинированной сахаросни- жающей терапии на показатели диастолической функции левого желудочка у больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа, получавших альфа-липоевую кислоту и ингибитор АПФ.
3) Обнаружен сопоставимый с терапией ингибитором АПФ положительный эффект препарата альфа-липоевой кислоты на микроальбуминурию у пациентов с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета 2 типа.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Комбинация ингибитора АПФ и препарата альфа-липоевой кислоты на фоне комбинированной сахароснижающей терапии диабетоном MB и инсулином имеет преимущества перед применением ингибитора АПФ по улучшению диастолической функции ЛЖ у пациентов с АГ в сочетании с СД 2 типа.
2. Лечение ингибитором АПФ и препаратом альфа-липоевой кислоты положительно влияет на параметры ремоделирования левого желудочка у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа, независимо от варианта сахароснижающей терапии.
3. Терапия альфа-липоевой кислотой и ингибитором АПФ оказывает схожий с применением ингибитора АПФ положительный эффект на выраженность микроальбуминурии у пациентов с артериальной гипертонией, соче-тайной с сахарным диабетом 2 типа.
Теоретическая значимость исследования. Результаты исследования углубляют представления об особенностях структурно-функциональных изменений левого желудочка при артериальной гипертонии сочетанной с сахарным диабетом 2 типа и об эффектах комбинированной терапии, включающей ингибитор АПФ, альфа-липоевую кислоту, са хароснижающий сульфаниламидный препарат, селективный к SUR1 рецепторам бета-клеток поджелудочной железы, и инсулин на диастоличе-скую функцию и ремоделирование ЛЖ.
Практическая значимость исследования. Предложена эффективная схема лечения артериальной гипертонии, ассоциированной с СД 2 типа, включающая ингибитор АПФ, альфа-липоевую кислоту и сахаросни-жающую терапию диабетоном MB и инсулином, при которой достигается лучший эффект, улучшающий состояние миокарда левого желудочка, при артериальной гипертонии в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.
Сведения о практическом использовании результатов исследования. На основании полученных фактов предложены практические рекомендации по дальнейшему использованию результатов исследования (приложение 2), применяемые для выбора оптимальной комбинации лекарственных препаратов для лечения кардиальных осложнений у пациентов с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа в Краснодарском городском центре скорой медицинской помощи, во 2-й городской больнице Краснодарского многопрофильного лечебно-диагностического объединения, (приложения 3.1-3.3). По результатам исследования опубликовано 6 печатных работ (приложение 1).
Завершая вводную часть диссертации, хочу выразить искреннюю благодарность своему учителю - доктору медицинских наук профессору Виталию Викентьевичу Скибицкому за предоставленную тему исследования и создание всех условий для его выполнения. Одновременно благодарю коллектив кафедры госпитальной терапии Кубанского государственного медицинского университета (КГМУ), а также коллег из Краснодарского городского центра скорой медицинской помощи, 2-й городской больницы и поликлиники СКАЛ «Краснодарского многопрофильного лечебно-диагностического объединения» за повседневную помощь в работе и деловое обсуждение полученных результатов.
Современные представления об эпидемиологии и основных патогенетических механизмах развития диастолической дисфункции левого желудочка
В последние годы внимание многих исследователей привлекает возможность изучения функции миокарда в фазу диастолы, т.е. диастолической функции миокарда. Это обусловлено широким распространением и большим значением нарушений диастолы в развитии недостаточности кровообращения у пациентов как с АГ, так и при сочетании АГ и СД 2 типа (Ю.Н. Беленков, Ф.Т.Агеев, 2000; М.В.Шестакова, 2004). Эпидемиологические исследования показали, что диастолическая дисфункция ЛЖ являются достаточно распространённым явлением и имеет место, по данным различных авторов, у 30 - 50% пациентов с ХСН при сохраненной кон-трактильной способности миокарда (V.Federmann et al., 1994; H.D.Weinberger, 1999; P.Banerjee et al., 2004).
Факторами, предрасполагающими к развитию нарушений трансмитрального кровотока, являются артериальная гипертония (М.Н.Алехин, В.П.Седов, 1996; А.И.Мартынов и соавт., 2001; О.Д.Остроумова и соавт., 2001; A.Cuocolo et al., 1990) и ишемия миокарда (В.В.Викентьев, 2000). По данным Фремингемского исследования, у 16-19% населения имеется гипертрофия ЛЖ, которая расценивается как косвенный маркер диастолической дисфункции ЛЖ (D.Levy et al., 1988). Наряду с этим, количество пациентов с патологией диастолы увеличивается с возрастом. Это объясняется, во-первых, большей чувствительностью пожилых больных к таким факторам как тахикардия, гипертония, ишемия, обеспечивающих появление диастолических расстройств, во-вторых, увеличением жёсткости миокарда в результате естественных физиологических процессов в миокарде на фоне старения организма (К.И.Корытников, 1995). Кроме того, наличие сахарного диабета, выраженного ожирения, аортальных пороков сердца и хронической почечной недостаточности предрасполагает к нарушению диастолического наполнения ЛЖ (М.А.Тессе et al., 1999).
В течение диастолы выделяют 4 периода: период изоволюметрического расслабления, период быстрого раннего заполнения, период медленного заполнения (диастазис) и период сокращения предсердий (А.Г.Овчинников, 2000г.). Диастола начинается с расслабления миокарда, которое является энергетически зависимым процессом, связанным с поступлением ионов кальция в саркоплазматический ретикулум кардиомиоцита (D.I.Brutsaert, S.U.Sys, 1996). Период времени от закрытия аортального клапана до начала трансмитрального диастолического потока называется временем изоволюметрического расслабления ЛЖ (isovolumic relaxation і time, IVRT). Продолжительность этого важного параметра, характеризующего диастолическую функцию сердца, определяется скоростью релаксации миокарда и в норме составляет не более 70-75 мс (С.С.Барац, А.Г.За-кроева, 1998). При гипертрофии миокарда время релаксации увеличивается. Кроме того, показатель существенно зависит от условий нагрузки: увеличивается при высоком давлении в аорте (за счет более раннего закрытия створок аортального клапана) и уменьшается при увеличении давления в левом предсердии, за счет более раннего открытия створок митрального клапана (А.Г.Овчинников с соавт., 2000; G.I.Cohen et al., 1996). В норме диастолический поток через митральный клапан имеет двухволновую форму. После открытия митрального клапана скорость потока крови через левое атриовентрикулярное отверстие быстро увеличивается до максимальной и, затем, также быстро уменьшается до почти нулевой линии. Этот ранний диастолический пик (пик Е) соответствует периоду быстрого наполнения ЛЖ. В конце диастолы ЛЖ происходит сокращение левого предсердия, и скорость потока крови снова увеличивается, образуя второй пик (пик А), а затем возвращается к нулевой линии, когда митральный клапан закрывается. При нормальной диастолической функции ЛЖ (ДФЛЖ) на допплерограмме преобладает пик раннего диастолического наполнения (пик Е), который в 1,5-1,6 раз выше пика позднего наполнения желудочка (пик А). Соответственно, отношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ (VE/VA) в норме составляет 1,5-1,6. (А.В.Струтынский, 2001г.)
Под диастолической дисфункцией (ДД) следует понимать невозможность желудочков принимать кровь под низким давлением без компенсаторного повышения давления в предсердиях. При этом наполнение желудочков замедленно или происходит не полностью, вследствие чего развиваются признаки легочного, либо системного застоя (R.S.Vasan, E.J.Benjamin, D.Levy, 1996). В основе возникновения ДДЛЖ лежат 2 причины. Во-первых - нарушение активного расслабления миокарда желудочка (активная релаксация), что связано с повреждением энергоемкого процесса диастолического транспорта Са . Вторая причина - это ухудше-ние податливости стенок ЛЖ или нарушение пассивных диастолических свойств, которые обусловлены изменением механических свойств кардио-миоцитов, состоянием соединительно-тканной стромы (фиброз) перикарда, а также изменением геометрии ЛЖ (С.С.Барац, А.Г.Закроева, 1998; R.A.Nishimura и соавт., 1997;).
Активная релаксация на уровне клеточных элементов - это энергозависимый процесс, который определяется скоростью актин-миозиновой диссоциации (С.Н.Терещенко и соавт., 2000; H.D.Weinberger, 1999). Скорость диссоциации зависит от аффинности белка тропонина С к ионам кальция и от концентрации кальция в свободном пространстве вокруг миофиламентов и в саркоплазматическом ретикулуме. Процесс регуляции концентрации ионов кальция обеспечивается работой трансмембранного и саркоплазматического кальциевого насоса, что требует значительного количества макроэргических соединений (Н.П.Никитин, А.Л.Аляви, 1998; J.P.Morgan, 1991; A.M.Katz, 1992). Вероятно, именно этот энергозависимый процесс наиболее подвержен патологическим изменениям при заболеваниях сердца и, следовательно, может инициировать диастолическую дисфункцию (Д.О.Левицкий и соавт., 1981; Н.П.Никитин, А.Л.Аляви, 1998). Кроме того, клеточная релаксация динамична и может изменяться под влиянием ишемии, катехоламинов и ряда других факторов (M.Rousseau et al., 1981; D.L.Brutsaert, S.U.Sys, 1989).
Активная релаксация на уровне целого сердца - это несколько иное понятие, чем клеточная релаксация (R.A.Nishimura et al., 1989, D.L.Brutsaert, S.U.Sys, 1989). Это процесс активного возврата желудочка к исходным величинам давления и объёма, происходящий в раннюю диастолу. К этому процессу относятся падение давления в желудочке при закрытых аортальном и митральном клапанах - изоволюметрическое расслабление, а также дальнейшее активное расширение полости желудочка, сопровождающееся всасыванием крови - быстрое наполнение (В.И.Новиков и соавт., 2001; A.D.Popovic et al., 1996). Таким образом, активная релаксация желудочка представляет собой совокупность его изоволюметрического расслабления и быстрого наполнения.
Пассивные диастолические свойства ЛЖ зависят от толщины миокарда, степени его фиброзирования, инфильтрации различными патологическими субстанциями, состояния перикарда (K.T.Weber, C.G.Brilla, 1991). Любой из этих факторов способен сделать желудочек более жестким, что в свою очередь ведет к снижению его растяжимости. (E.Braunwald, 1997). Нарушения пассивных диастолических свойств ЛЖ отличаются относительной стабильностью, и повлиять на них возможно только через уменьшение степени гипертрофии ЛЖ и выраженности фиброза (А.А.Каипов и соавт., 1995; K.Chatterjee, 2002). В настоящее время патология диастолы объясняется нейрогумораль-ной теорией. Ключевым положением данной теории является хроническая гиперактивация различных звеньев неирогормональных систем, в первую очередь - симпатоадреналовой системы (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
Основные патогенетические механизмы развития диастолической дисфункции и ремоделирования у больных сахарным диабетом 2 типа
В последние годы внимание многих исследователей привлекает возможность изучения функции миокарда в фазу диастолы, т.е. диастолической функции миокарда. Это обусловлено широким распространением и большим значением нарушений диастолы в развитии недостаточности кровообращения у пациентов как с АГ, так и при сочетании АГ и СД 2 типа (Ю.Н. Беленков, Ф.Т.Агеев, 2000; М.В.Шестакова, 2004). Эпидемиологические исследования показали, что диастолическая дисфункция ЛЖ являются достаточно распространённым явлением и имеет место, по данным различных авторов, у 30 - 50% пациентов с ХСН при сохраненной кон-трактильной способности миокарда (V.Federmann et al., 1994; H.D.Weinberger, 1999; P.Banerjee et al., 2004).
Факторами, предрасполагающими к развитию нарушений трансмитрального кровотока, являются артериальная гипертония (М.Н.Алехин, В.П.Седов, 1996; А.И.Мартынов и соавт., 2001; О.Д.Остроумова и соавт., 2001; A.Cuocolo et al., 1990) и ишемия миокарда (В.В.Викентьев, 2000). По данным Фремингемского исследования, у 16-19% населения имеется гипертрофия ЛЖ, которая расценивается как косвенный маркер диастолической дисфункции ЛЖ (D.Levy et al., 1988). Наряду с этим, количество пациентов с патологией диастолы увеличивается с возрастом. Это объясняется, во-первых, большей чувствительностью пожилых больных к таким факторам как тахикардия, гипертония, ишемия, обеспечивающих появление диастолических расстройств, во-вторых, увеличением жёсткости миокарда в результате естественных физиологических процессов в миокарде на фоне старения организма (К.И.Корытников, 1995). Кроме того, наличие сахарного диабета, выраженного ожирения, аортальных пороков сердца и хронической почечной недостаточности предрасполагает к нарушению диастолического наполнения ЛЖ (М.А.Тессе et al., 1999).
В течение диастолы выделяют 4 периода: период изоволюметрического расслабления, период быстрого раннего заполнения, период медленного заполнения (диастазис) и период сокращения предсердий (А.Г.Овчинников, 2000г.). Диастола начинается с расслабления миокарда, которое является энергетически зависимым процессом, связанным с поступлением ионов кальция в саркоплазматический ретикулум кардиомиоцита (D.I.Brutsaert, S.U.Sys, 1996). Период времени от закрытия аортального клапана до начала трансмитрального диастолического потока называется временем изоволюметрического расслабления ЛЖ (isovolumic relaxation і time, IVRT). Продолжительность этого важного параметра, характеризующего диастолическую функцию сердца, определяется скоростью релаксации миокарда и в норме составляет не более 70-75 мс (С.С.Барац, А.Г.За-кроева, 1998). При гипертрофии миокарда время релаксации увеличивается. Кроме того, показатель существенно зависит от условий нагрузки: увеличивается при высоком давлении в аорте (за счет более раннего закрытия створок аортального клапана) и уменьшается при увеличении давления в левом предсердии, за счет более раннего открытия створок митрального клапана (А.Г.Овчинников с соавт., 2000; G.I.Cohen et al., 1996). В норме диастолический поток через митральный клапан имеет двухволновую форму. После открытия митрального клапана скорость потока крови через левое атриовентрикулярное отверстие быстро увеличивается до максимальной и, затем, также быстро уменьшается до почти нулевой линии. Этот ранний диастолический пик (пик Е) соответствует периоду быстрого наполнения ЛЖ. В конце диастолы ЛЖ происходит сокращение левого предсердия, и скорость потока крови снова увеличивается, образуя второй пик (пик А), а затем возвращается к нулевой линии, когда митральный клапан закрывается. При нормальной диастолической функции ЛЖ (ДФЛЖ) на допплерограмме преобладает пик раннего диастолического наполнения (пик Е), который в 1,5-1,6 раз выше пика позднего наполнения желудочка (пик А). Соответственно, отношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ (VE/VA) в норме составляет 1,5-1,6. (А.В.Струтынский, 2001г.)
Под диастолической дисфункцией (ДД) следует понимать невозможность желудочков принимать кровь под низким давлением без компенсаторного повышения давления в предсердиях. При этом наполнение желудочков замедленно или происходит не полностью, вследствие чего развиваются признаки легочного, либо системного застоя (R.S.Vasan, E.J.Benjamin, D.Levy, 1996). В основе возникновения ДДЛЖ лежат 2 причины. Во-первых - нарушение активного расслабления миокарда желудочка (активная релаксация), что связано с повреждением энергоемкого процесса диастолического транспорта Са . Вторая причина - это ухудше-ние податливости стенок ЛЖ или нарушение пассивных диастолических свойств, которые обусловлены изменением механических свойств кардио-миоцитов, состоянием соединительно-тканной стромы (фиброз) перикарда, а также изменением геометрии ЛЖ (С.С.Барац, А.Г.Закроева, 1998; R.A.Nishimura и соавт., 1997;).
Активная релаксация на уровне клеточных элементов - это энергозависимый процесс, который определяется скоростью актин-миозиновой диссоциации (С.Н.Терещенко и соавт., 2000; H.D.Weinberger, 1999). Скорость диссоциации зависит от аффинности белка тропонина С к ионам кальция и от концентрации кальция в свободном пространстве вокруг миофиламентов и в саркоплазматическом ретикулуме. Процесс регуляции концентрации ионов кальция обеспечивается работой трансмембранного и саркоплазматического кальциевого насоса, что требует значительного количества макроэргических соединений (Н.П.Никитин, А.Л.Аляви, 1998; J.P.Morgan, 1991; A.M.Katz, 1992). Вероятно, именно этот энергозависимый процесс наиболее подвержен патологическим изменениям при заболеваниях сердца и, следовательно, может инициировать диастолическую дисфункцию (Д.О.Левицкий и соавт., 1981; Н.П.Никитин, А.Л.Аляви, 1998). Кроме того, клеточная релаксация динамична и может изменяться под влиянием ишемии, катехоламинов и ряда других факторов (M.Rousseau et al., 1981; D.L.Brutsaert, S.U.Sys, 1989).
Активная релаксация на уровне целого сердца - это несколько иное понятие, чем клеточная релаксация (R.A.Nishimura et al., 1989, D.L.Brutsaert, S.U.Sys, 1989). Это процесс активного возврата желудочка к исходным величинам давления и объёма, происходящий в раннюю диастолу. К этому процессу относятся падение давления в желудочке при закрытых аортальном и митральном клапанах - изоволюметрическое расслабление, а также дальнейшее активное расширение полости желудочка, сопровождающееся всасыванием крови - быстрое наполнение (В.И.Новиков и соавт., 2001; A.D.Popovic et al., 1996). Таким образом, активная релаксация желудочка представляет собой совокупность его изоволюметрического расслабления и быстрого наполнения.
Пассивные диастолические свойства ЛЖ зависят от толщины миокарда, степени его фиброзирования, инфильтрации различными патологическими субстанциями, состояния перикарда (K.T.Weber, C.G.Brilla, 1991). Любой из этих факторов способен сделать желудочек более жестким, что в свою очередь ведет к снижению его растяжимости. (E.Braunwald, 1997). Нарушения пассивных диастолических свойств ЛЖ отличаются относительной стабильностью, и повлиять на них возможно только через уменьшение степени гипертрофии ЛЖ и выраженности фиброза (А.А.Каипов и соавт., 1995; K.Chatterjee, 2002). В настоящее время патология диастолы объясняется нейрогумораль-ной теорией. Ключевым положением данной теории является хроническая гиперактивация различных звеньев неирогормональных систем, в первую очередь - симпатоадреналовой системы (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
Ремоделирование левых отделов сердца у больных артериальной гипертонией
В течение последнего десятилетия пристальное внимание кардиологов привлечено к проблеме сердечно-сосудистого ремоделирования у лиц с АГ. Убедительно показано, что риск сердечно-сосудистых осложнений при АГ прямо пропорционален степени ГЛЖ (А.И.Дядык с соавт., 1997; Д.В.Преображенский с соавт., 2003; L.Hanson, 1993). Так, М.Когеп и со-автоы (1991), W.Kannel (1992), D.Levy и соавторы (1996) считают ГЛЖ важным и не зависящим от АД фактором риска развития острых форм ИБС, нарушений ритма, внезапной смерти. Она имеет гораздо большее прогностическое значение, чем изолированная АГ, курение или гиперхоле-стеринемия. Исследования F.Messerli (1991) и B.Maisch (1996) показали, что ГЛЖ является далеко не единственным морфологическим вариантом развития гипертонического сердца. С совершенствованием эхокардиогра-фической диагностики ГЛЖ и более углубленным изучением данной проблемы стало очевидным, что анатомические изменения ЛЖ при АГ не ограничиваются нарастанием массы миокарда. Оказалось, что в большом проценте случаев имеются также различные изменения геометрии (ремоделирование) левого желудочка, сопровождающие не только гипертрофию, но наблюдающиеся и при нормальной массе миокарда. В широком понимании ремоделирование сердца означает процесс комплексного нарушения структуры и функции сердца в ответ на повреждающую перегрузку или утрату части жизнеспособного миокарда. Процесс ремоделирования сердца включает как увеличение массы миокарда, дилатацию полостей, так и изменение геометрических характеристик желудочков (В.Г.Флоря, 1997).
Эхокардиографический (Эхо-КГ) метод исследования позволяет оценить структуру и функции сердца. В диагностике ГЛЖ этот метод оказался более чувствительным, чем электрокардиография: в сравнении с данными Эхо-КГ чувствительность элекрокардиографического признака ГЛЖ Соколова - Лайона (Svi + R V5-V6 35 мм) составляет 30-43% (Б.А.Сидоренко с соавт., 1998). Масса миокарда левого желудочка, рассчитанная по данным Эхо-КГ, является достоверным прогностическим фактором заболеваемости и смертности. P.Casale и соавторы (1986), D.Levy и соавторы (1990), M.Koren и соавтоы (1991) установили, что у больных с ГЛЖ риск развития сердечно-сосудистых осложнений в 2 — 4 раза выше, чем у больных с АГ, не имеющих ГЛЖ.
Гипертрофия миокарда на начальном этапе АГ служит одним из важных факторов, ответственных за поддержание систолической функции ЛЖ: нормальный ударный выброс обеспечивается приростом массы сокращающегося миокарда. Показано, что наличие ГЛЖ у пациентов с начальной умеренной АГ, как правило, существенно не влияет на показатели сократительной функции ЛЖ (Е.В.Шляхто с соавт., 1999).
Гипертрофия миокарда ЛЖ обусловлена, прежде всего, увеличением постнагрузки, что способствует росту напряжения стенки ЛЖ. На начальных стадиях формирования гипертонической болезни в большинстве случаев развивается умеренная концентрическая диффузная гипертрофия миокарда ЛЖ с одинаковым увеличением толщины стенки различных сегментов ЛЖ (задней стенки, МЖП, верхушки и т.д.). Примерно в 1/3 случаев гипертрофия носит асимметричный характер, когда имеется преимущественная гипертрофия МЖП или задней стенки ЛЖ. Величина мышечной массы ЛЖ (ММЛЖ) постепенно увеличивается, в сердечной мышце развивается фиброз. При этом формируется наиболее характерный для АГ ригидный тип нарушения трансмитрального кровотока, являющийся ранним этапом ремоделирования ЛЖ и маркером фиброза миокарда (Ю.Н.Беленков, 2000). Возможно умеренное повышение конечного диа-столического давления (КДД) и давления наполнения ЛЖ, что нередко сопровождается дилатацией ЛП. Со временем уменьшается сократимость миокарда ЛЖ и развивается его систолическая дисфункция. Важный этап — переход концентрической ГЛЖ в эксцентрическую. К систолической перегрузке давлением добавляется диастолическая перегрузка объемом. Появляются признаки дилатации ЛЖ и развивается эксцентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ.
В настоящее время принято говорить о «полиэтиологическом» характере ГЛЖ при АГ, что связывают с воздействием на миокард ЛЖ различных факторов (И.К.Шхвацабая с соавт., 1988; Н.П.Филатова с соавт., 1993). Очевидно, что ведущей причиной более раннего развития ГЛЖ у части больных АГ служит стабильность гипертензионного синдрома (с точки зрения длительности повышения АД на протяжении суток), избыточная циркадная изменчивость АД (R.Devereux et al., 1993; G.Mancia et al., 1996). Изучая изменение геометрии ЛЖ при гипертонической болезни, Е.В.Шляхто и соавторы (1999) также пришли к выводу, что структурное и функциональное состояние миокарда зависит от уровня АД, причем в большей степени от показателей его суточного мониторирования. В этом исследовании было выявлено, что для «мягкой» АГ характерно преобладание эксцентрического варианта ГЛЖ, для «умеренной» - более частое выявление концентрической гипертрофии и концентрического ремоделиро-вания. Продемонстрирована также зависимость состояния диастолической функции ЛЖ от его структурных изменений.
Характер ремоделирования ЛЖ у лиц с АГ зависит не только от тяжести и длительности нагрузки давлением, «стажем» анамнеза заболевания, но и от состояния нейрогенных, гуморальных и клеточных механизмов регуляции. Считается твердо установленной роль генетических факторов в развитии ГЛЖ у больных АГ (Б.А.Сидоренко с соавт., 2000; M.Lechin et al., 1995).
Гипертрофия левого желудочка - начальный этап ремоделирования при артериальной гипертонии, зависит не только от уровня АД - гемодинами 27
ческая перегрузка, но и от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (PAAC) ( H.Morgan с соавт., 1991, F.Messerli, 1996; T.Kinugawa et al., 1999). В исследовании Д.В. Преображенского, Б.А.Сидоренко и соавт. (1997) продемонстрировано, что большое значение в ремоделировании миокарда у лиц с АГ принадлежит РААС (как плазменной, так и тканевой - интракардиальной). Активация тканевой ренин-ангиотензиновой системы ведет к увеличению выработки АН, который через рецепторы ATI воздействует на кардиомиоциты, вызывая их гипертрофию. Имеют значение и другие факторы (эндотелины, факторы роста и т.д.). Важным нейрогумо-ральным механизмом гипертонической ГЛЖ является повышение симпатической активности. В некоторых исследованиях установлен стимулирующий эффект катехоламинов на рост кардиомиоцитов (Е.В.Парфенова с соавт., 1995). Имеются сообщения о достоверной корреляции между уровнем альдостерона в крови и ММЛЖ у больных с АГ (Б.А.Сидоренко с соавт., 2000; T.Sukuki et al., 1988; G.P.Rossi et al., 1996).
Методы исследования
Всем больным проведено комплексное обследование, позволившее оценить структурно-функциональное состояние левых отделов сердца, ге-модинамические показатели, параметры АД, показатели углеводного обмена.
1. Электрокардиограмма регистрировалась в 12 отведениях на аппарате «Hellige ЕК 56» (Германия).
2. Эхокардиографическое исследование (Эхо-КГ), проводилось на аппарате «Combison-420» (Австрия) датчиком с частотой колебания 3,5-5,0 МГц. Исследование выполнялось по стандартной методике (H.Feigenbaum, 1994). Визуализация структур сердца и определение размеров проводилось в положении на левом боку из парастернального доступа по длинной и короткой осям, а также из верхушечного доступа. Измерения проводились в М-режиме. Измерялись конечный диастолический размер (КДР, мм), конечный систолический размер (КСР, мм), толщина в диастолу межжелудочковой перегородки (ТМЖП, мм) и задней стенки (ТЗС, мм) ЛЖ, фракция выброса ЛЖ (ФВ, %). Исследование осуществлялось двумя независимыми специалистами. Вычисления проводились по пяти сердечным комплексам.
Величину конечного диастолического объема (КДО, мл), конечного систолического объёма (КСО, мл) и ударного объёма (УО, мл) сердца определяли по формуле L.E.Teicholtz и соавторов (1976): V = 7,0-D3/2,4 + D, где V - объем полости ЛЖ в систолу или диастолу, D — конечный систолический или конечный диастолическии размеры ЛЖ; УО определялся как разница КДО и КСО:
УО = КДО - КСО. По формуле R.Devereux с соавторами (1986) и согласно конвенции Репп вычислялись масса миокарда (ММ) ЛЖ, г.:
ММ ЛЖ = 1,04 [(ТЗС ЛЖ+ТМЖП+КДР)3 - (КДР)3] - 13,6 Масса миокарда ЛЖ считалась нормальной при значении менее 225 г. Индекс (И) ММ ЛЖ, г/м , рассчитывался как отношение массы миокарда к площади поверхности тела. О наличии гипертрофии ЛЖ судили по ве-личине ИММ ЛЖ, превышавшей 134 г/м у мужчин и ПО г/м у женщин (А.И.Дядык с соавт., 1997; E.Abergel, M.Tase, J.Bohlader, 1995;). ,
Относительная толщина стенок (ОТС) определялась по формуле: ОТС = (ТЗС ЛЖ+ТМЖП) / КДР ЛЖ ОТ ЗС ЛЖ = 2 ТЗС ЛЖ/КДР ЛЖ ОТ МЖП ЛЖ= 2- ТМЖП/ КДР ЛЖ Нормальными считались значения менее 0,45.
Наиболее распространенной классификацией типов ремоделирова-ния левого желудочка при АГ является классификация A.Ganau и соавт. (1992). Согласно этой классификации выделяют четыре геометрические модели на базе таких показателей, как масса миокарда и относительная толщина стенки ЛЖ. Этими геометрическими моделями являются:
1) концентрическая гипертрофия (увеличение массы миокарда и относительной толщины стенок ЛЖ) - при ОТС 0,45;
2) эксцентрическая гипертрофия (увеличение массы при нормальной относительной толщине стенок) — при ОТС 0,45;
3) концентрическое ремоделирование (нормальная масса и увеличенная относительная толщина стенок) - при ОТС 0,45; 4) нормальная геометрия ЛЖ - при ОТС 0,45.
В соответствии с рекомендациями P.Verdecchia и соавторов (1994) как отдельный вариант ремоделирования миокарда среди пациентов с нор-мальной величиной ИММ ЛЖ, в связи с особенностями внутрисердечной гемодинамики и прогноза, рассматривается:
- изолированная гипертрофия МЖП (ОТ МЖП 0,45, ОТ ЗС ЛЖ 0,45);
- изолированная гипертрофия ЗС ЛЖ (ОТ МЖП 0,45, ОТ ЗС ЛЖ 0,45).
Для оценки диастолической функции левого желудочка (ДФЛЖ) исследовали в импульсном режиме допплер - ЭхоКГ динамику наполнения левого желудочка из апикального четырехкамерного доступа. Под контролем двухмерного ЭхоКГ-изображения контрольный объем располагался в приносящем тракте ЛЖ на уровне краевых отделов створок митрального клапана с желудочковой стороны, где трансмитральный кровоток обычно максимальный, и параллельно потоку крови. Оценивались следующие показатели ДФЛЖ: максимальная (пиковая) скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ (пик Е, см/с), максимальной скорость предсердного диастолического наполнения (пик А, см/с), их отношение (коэффициент Е/А, ед), а также время замедление скорости раннего диастолического кровотока (DT, мс). При локализации контрольного объема на границе выходного и приносящего трактов ЛЖ для одновременной регистрации трансмитрального и аортального кровотока в постоянно-волновом режиме из апикального доступа определяли время изоволюметрического расслабления (IVRT, мс). По продолжительности фазы изоволюметрического расслабления оценивалась активная релаксация ЛЖ. Все измерения проводили не менее чем в пяти сердечных циклах с определением средних показателей.
В соответствии с критериями, предложенными C.P.Appleton с соавторами (1988), проводили интерпретацию изменений митрального кровотока и выделяли следующие типы: ригидный, псевдонормальный и рест-риктивный. «Ригидный» тип нарушения ДФЛЖ диагностировался при значении Е/А менее 1,0 и удлинении IVRT более 100 мс. «Рестриктивный» тип -при соотношении Е/А превышающем 2,0 и укорочении IVRT менее 60 мс. «Псевдонормальный» тип нарушения ДФЛЖ характеризовался нормальными значениями Е/А (более 1,0) и IVRT (60 - 100 мс) в покое, Для дифференциальной диагностики «псевдонормального» типа трансмитрального кровотока применяли пробу Вальсальвы (задержка дыхания на вдохе и натуживание). Изменение соотношения Е/А от 1,0 до 1,0 во время вышеуказанной пробы свидетельствовало о «псевдонормальном» типе наполнения ЛЖ (R.Nishimura et al., 1997; J.Dumesnil et al., 1991). При оценке показателей, характеризующих диастолическую функцию, необходимо учитывать их возрастные колебания (A.Mantero et al., 1995; A.Vitarelli et al.,1998). Согласно данным A.Mantero и соавторов (1995), нормы этих показателей для разных возрастных категорий различны. В таблице 2.3. отражены используемые возрастные границы параметров допплер-ЭхоКГ.
