Введение к работе
Актуальность проблемы
Определение генетических признаков восприимчивости к заболеваниям яі ется важнейшим аспектом современной иммунологии и иммуногенетики (Зареї Ю.М., 1983; Шабалин В.Н., Серова Л.Д., 1988; Dick Н., 1978; Lamm L. et al., 1 Dausset J., 1981; Thomson G., 1995).
Одной из основных проблем сохранения и развития биологического вида с жит высокая степень антигенного различия родительских пар, что обеспечива( полиморфизмом генетических систем организма, одной из которых является СИ( ма HLA (Аничкова СИ. и соавт., 1981; Григорьева В.В. и соавт., 1982; Говалло В 1987; Загородняя Э.Д., 1992; Белокриницкая Т.Е., 1995; Parham Р., 1996). Гены і плекса HLA являются генетическим пультом управления иммунологическими і цессами, контролирующими образование тканевых антигенов, реакции клеточн и гуморального иммунитета, факторов свёртывания крови, функции макрофаі синтез ряда компонентов комплемента и их активность (Алексеев Л.П., 1985; рецкая Ю.М. и соавт., 1986; Медуницын Н.В., 1988; Хаитов P.M. и соавт., 1998; довский В.В. и соавт., 1998; Beck S. et al., 1996; Freland S. et al., 1996; Nakajima 1 al., 1996).
Многофункциональность генов комплекса гистосовместимости челої (МНС, HLA) выражается в их способности определять предрасположенность ин вида к определённым заболеваниям (Васильева З.Ф. и соавт., 1984; Тананов / 1985; Шабалин В.Н., Серова Л.Д., 1988; Dick Н., 1978; Durum S. et al., 1993; Wii W.A., 1996; Fisher M. et al., 1997).
Гистотипирование по антигенам системы HLA позволяет в определённой v прогнозировать возникновение генетически запрограмированного заболевания.
Беременность - физиологический процесс, нередко приводящий к грозным ложнениям как для матери, так и для плода. Известно, что процесс эволюции провождается перманентным отбором качественного генетического материал выбраковыванием мало соответствующих виду генов.
Частота невынашивания беременности составляет 15-20% (Сидельникова М 1986-1996; Мамедалиева Н.М., 1993; Кулаков В.И. и соавт., 1996; Кошелева I 1996; Ледина А.В., 1996; Fuche F. et al., 1993; Miyano A. et al., 1996), причём бс 70% прерываний беременности происходит в I триместре, что является своего р естественным отбором, элиминацией аномально формирующегося фетоплацен' ного комплекса (Ecker J.L. et al., 1993). Невынашивание беременности - проблем; только медицинская, но и социальная. Высокий процент акушерских осложнен перинатальной заболеваемости и смертности дополняется частыми случаями не стоявшегося материнства.
ЕРН-гестоз - одно из самых грозных осложнений гестации, частота котор колеблется от 6 до 17% и не имеет тенденции к снижению (Айламазян Э.К., 19
стрицкая Т.С., 1991; Загородняя Э.Д., 1992; Шалина Р.И., 1997; Кулаков В.И. и вт., 1998; Репина М.А., 1998; Савельева Г.М., 1998; Pipkin F.B. et al., 1996). ЕРН-тозы традиционно занимают 2-3 место в структуре материнской летальности; инатальная смертность при них составляет от 10 до 30%о (Токова 3.3., Фролова '.,1998). Актуальность проблемы ЕРН-гестозов обусловлена серьёзными послед-иями для женщины - хронической патологией почек, гипертонической болезнью, ;окринными нарушениями (Кулаков В.И. и соавт., 1998), для плода - церебральна поражениями в 11-27% случаев (Караганова Е.Л., Шалина Р.И., 1997).
Частота перенашивания беременности колеблется от 1,4 до 14%, составляя в днем 8% (Чернуха Е.А., 1982; Бисерова Н.Н. и соавт., 1996). Большой разброс в >еделении частоты встречаемости данной патологии по разным авторам говорит эм, что до сих пор не разработаны чёткие диагностические критерии этого ос-снения. В структуре перинатальной заболеваемости и смертности перенашнва-беременности занимает одно из первых мест.
Объединение в данном исследовании таких осложнений гестации, как невы-швание, ЕРН-гестоз и перенашивание объясняется не только высокой частотой шерских осложнений, перинатальной и материнской летальности. В этиопатоге-ї данных осложнений имеется ряд общих точек соприкосновения - генетическая Ярасположенность (ассоциативная связь с антигенами системы HLA), а также нги в иммунитете, гемостазе и нейро-эндокринной системе. Беременность и ро-сопровождаются глубокими изменениями в эндокринном статусе организма щины. При этом не последнюю роль играет эпифиз, функция которого тесно !ана с деятельностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (Гри-(ко В.И., 1979; Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я., 1993). При беременности в >еторной деятельности эпифиза появляется новый ритм, равный её продолжимости (Зайцева О.П., 1994). Изменение функционального состояния эпифиза в цессе гестации является проявлением адаптационно-защитной реакции, направкой на поддержание гомеостаза в материнском организме и обеспечение нор-ьного развития фетоплацентарного комплекса. Усиление функции эпифиза у бе-гнных женщин способствует сохранению гестации, снижая выброс продуктов шентрикулярных нейросекреторных ядер гипоталамуса, в первую очередь окси-ша (Чазов Е.И. и соавт., 1976; Грищенко В.И., 1979).
Лечебно-профилактические мероприятия при осложнениях гестации не всегда (ются достаточно эффективными, что побуждает искать новые пути их профи-ики и терапии.
Открытие В. Г. Морозовым и В. X. Хавинсоном (1983) цитомединов - нового са полипептидных биологических регуляторов в организме человека и живот-- является важным шагом в поиске эффективных лекарственных средств, обла-щих высокой тканевой специфичностью и разносторонним действием. Важной эдией цитомединов является регуляция генетического гомеостаза и защитных інизмов, таких как иммунитет, гемостаз, неспецифическая резистентность (Куз-Б.И. и соавт., 1988-1998).
Учитывая, что при осложнениях гестации (невынашивании, ЕРН-гестозе, і нашивании) отмечаются не только выраженные изменения в системах иммуної за и гемостаза, но и в нейро-эндокринном статусе, мы включили в комплексно чение перечисленных патологических состояний эпиталамин - полипептид, е ленный из эпиталамо-эпифизарной области крупного рогатого скота (Морозов '. Хавинсон В.Х., 1983).
Эпиталамин обладает способностью регулировать состояние н< эндокринной системы, повышает чувствительность гипоталамуса к эндоге* гормональным воздействиям, восстанавливает гормональную саморегуляци также сдвиги в системе гемостаза и иммунитета (Васильев Н.В. и соавт., 1986; Пушкин В.Д. и соавт., 1990; Анисимов В.Н. и соавт., 1993; Кузник Б.И. и а 1997). Таким образом, эпиталамин оказывает многогранное действие на патої тические звенья при осложнениях гестации.
В настоящее время реальная профилактика базируется на диагностике до нических и субклинических нарушений й превентивной их коррекции, что пр преждает развитие тяжёлых форм заболевания. Прогнозирование осложнений тации (невынашивание, ЕРН-гестоз, перенашивание) по Н1А на доклиниче этапе, профилактическое назначение эпиталамнна позволяет снизить число ел) неблагоприятного течения беременности, родов и послеродового периода.
Цель и задачи исследования Основной целью нашего исследования явились разработка и внедрение і генетически обоснованных методов прогнозирования, лечения и профилактик* ложнений гестации (невынашивания, ЕРН-гестоза, перенашивания), перинатал заболеваемости и смертности при данных патологических состояниях.
В связи с этим решались следующие задачи:
-
Выявить группы риска по возникновению осложнений гестации (невынашив< ЕРН-гестоз, перенашивание) на основании изучения антигенов I и II классов сі мы HLA беременных женщин и супружеских пар.
-
Изучить роль иммунитета, гемостаза, белков острой фазы в патогенезе осло ний гестации.
-
Исследовать влияние эпиталамина на системы иммунитета, гемостаза, реакт острой фазы, клинику, течение, исход беременности и родов при осложнениях тации.
-
Разработать методы профилактики осложнений гестации с учётом HLA I классов женщин и супружеских пар.
Научная новизна Установлена генетическая предрасположенность к возникновению осло: ний гестации (невынашивание, ЕРН-гестоз, перенашивание) в зависимости от ] фенотипа, гаплотипа беременных и супружеских пар.
К невынашиванию беременности предрасположены женщины с HLA А1 А9; А29; В5; В7; В12; DR3; DR7; фенотипами А 1,9; А3.9; А9.23; В5Д2; В
1,7; гаплотипами A9/B5/DR2; A3/B7/DR1. Гомозиготность супружеских пар ILA увеличивает риск невынашивания беременности.
К ЕРН-гестозу предрасположены женщины с HLA A3; А10; В5; В7; В27; DR2; I; фенотипами А1Д0; АЗДО; В5Д5; В5Д7; В7,8; DR2,3; гаплотипами 85/DR2; A10/B7/DR1. Тяжесть ЕРН-гестоза зависит от степени гомозиготности эужеских пар - чем выше гомозиготность, тем тяжелее протекает ЕРН-гестоз. К перенашиванию беременности предрасположены женщины с HLA А2; All; В40; В52; DR6; фенотипами А2Д0; А2Д1; В8ДЗ; В40.52; гаплотипом /B40/DR6.
Установлено, что дезадаптация (усиление/ослабление) иммунного ответа матерого организма на фетоплацентарный комплекс, зависящая от HLA матери и ;а, изменения в системе гемостаза, уровне реактантов острой фазы играют клю-ю роль в патогенезе осложнений гестации.
При невынашивании беременности отмечается увеличение числа CD4*, CD16+, кение иммуносупрессии и срыв иммунологической толерантности (уменьшение +, увеличение иммунорегуляторного индекса (IRI), нарастание IgM и IgA, сни-*е Ог-МГ), ведущие к повреждению фетоплацентарного комплекса с последую-его отторжением. Наличие локального ДВС-синдрома в маточно-[ентарном бассейне способствует развитию фетоплацентарной недостаточности. ЕРН-гестоз сопровождается ослаблением иммунного ответа матери на аллоан-ны плода (снижение содержания Т- и В-лимфоцитов, увеличение теофиллин-твительных лимфоцитов, снижение 1R1). Нарастание IgM, белков острой фазы -Т и о^-МГ могут свидетельствовать об активации аутоиммунных процессов с рукцией клеточных мембран. Изменения в системе гемостаза (хронический -синдром) приводят к гипоксии и ацидозу в тканях, усугубляя полиорганную статочность.
При перенашивании беременности нарушения иммунорегуляторных процессов :теме мать-плацента-плод вызывают продлённую иммуносупрессию и иммуно-ческую толерантность (снижение Т-«активных»-, «нулевых»-, теофиллинрези-гных лимфоцитов, увеличение В- и теофиллинчувствительных лимфоцитов, тгание иммуносупрессивных белков - а2-МГ и агАТ), ведущие к длительной >жке плода в утробе матери. Хроническая форма ДВС-синдрома вызывает ди-:с синдром у плода.
Выявлен положительный эффект эпиталамина на клинику, исход беременности юв, показатели иммунитета, гемостаза и уровень белков острой фазы при не-шивании, ЕРН-гестозе и перенашивании беременности. Профилактическое нашиє эпиталамина беременным группы риска по осложнениям гестации при (типировании по HLA приводит к снижению числа неблагоприятного течения ценности и родов.
Практическая ценность
На основании распределения HLAI и II классов беременных и супружес пар выделены группы риска по возникновению невынашивания, ЕРН-гестоза и ренашивания беременности. Гистотипирование супружеских пар позволяет только выявить предрасположенность к осложнениям гестации, но и предполож степень их тяжести.
Предложено проведение беременным группы риска патогенетически обос ванной профилактики невынашивания, ЕРН-гестоза, перенашивания с использс нием эпиталамина. Разработанный метод лечения невынашивания, ЕРН-гестоза, ренашивания эпиталамином снижает частоту осложнений во время беременност в родах, асфиксию новорожденных, послеродовые гнойно-септические заболевай перинатальную заболеваемость, нормализует состояние клеточного и гуморальні иммунитета, уменьшает проявления ДВС синдрома, восстанавливает уровень р( тактов острой фазы.
Внедрения в практику
Разработанные методы диагностики, профилактики и лечения невынапи ния, ЕРН-гестоза, перенашивания беременности внедрены в лечебную пракп службы родовспоможения г. Читы и Читинской области. По результатам работі практическое здравоохранение внедрено 3 предложения. Написаны методичесі рекомендации: «Система HLA и осложнения гестации», «Применение эпиталам в акушерской практике». Составлен подробный отчёт в фармкомитет. Наши ре мендации вошли в инструкцию по клиническому применению эпиталамина (Прс кол Фармкомитета Минздрава СССР № 16 от 23 декабря 1988 г.). Положения, выносимые на защиту
-
Иммунный ответ матери на аллоантигены плода генетически детерминирован нами главного комплекса гистосовместимости - HLA.
-
Гистотипирование женщин и супружеских пар по HLA позволяет прогнозиров осложнения гестации на доклинической стадии.
-
Осложнения гестации (невынашивание, ЕРН-гестоз, перенашивание) - иммун< висимые процессы, центральную роль в которых играет иммунореактивность м< ринского организма на фетоплацентарный комплекс.
-
Невынашивание беременности сопровождается высокой иммунореактивнос материнского организма на фетоплацентарный комплекс, при этом отмечается вышение числа хелперов/индукторов (С04+), натуральных киллеров (CD16+), с жение супрессоров/цитотоксических клеток (CD8+), увеличение IRI, IgM и I CRP и снижение а2-МГ. Активация иммунитета материнского организма приво, к срыву иммунологической толерантности и повреждению фетоплацентарного к плекса с последующим его отторжением.
-
При ЕРН-гестозе происходит ослабление иммунного ответа материнского ор низма на аллоантигены плода, при этом отмечается снижение числа Т- и лимфоцитов, увеличение О-лимфоцитов, уменьшение IRI за счёт увеличения чи супрессорных клеток. Повышение IgM, нарастание острофазных белков - CRP,
, a,-AT - свидетельствуют об активации аутоиммунных процессов, приводящих хтруктивным изменениям в жизненно важных органах с развитием полиорган-недостаточности.
[еренашивание беременности сопровождается нарушениями иммунорегулятор-; процессов в системе мать-плацента-плод, при этом отмечается снижение Т-гивных»-, «нулевых»-, теофиллинрезистентных лимфоцитов, нарастание В- и Ьиллинчувствительных лимфоцитов, снижение IRI, повышение уровня IgM, IgG ;трофазных белков - а,-АТ, а2~МГ> церулоплазмина, следствием чего является цлённая иммуносупрессия и иммунологическая толерантность, ведущие к дли-.ной задержке плода в утробе матери.
ри осложнениях гестации происходят изменения со стороны системы гемостаза, псгерные для хронического ДВС-синдрома (гиперкоагуляция, нарастание ПДФ, жение уровня AT- III, торможение фибринолиза). При этом локальное (на уров-іаточно-плацентарного бассейна) ДВСК является одним из центральных звеньев ізвитии хронической фетоплацентарной недостаточности (ХФПН). При ЕРН-озе хроническая форма ДВС-синдрома усугубляет проявления полиорганной эстаточности.
лтогенетически обоснованное применение эпиталамина при осложнениях гес-т приводит к нормализации показателей со стороны иммунитета, гемостаза, зня белков острой фазы, нейро-эндокринной регуляции, при этом отмечается эжительное влияние на течение беременности, родов и послеродового периода, рофилактическое назначение эпиталамина беременным группы риска по ос-нениям гестации на основании гистотипирования по антигенам системы HLA, юляет снизить число случаев неблагоприятного течения беременности и родов.
Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместных за-шиях Читинского областного научно-практического общества акушеров-жологов, физиологов, иммунологов (1990, 1995, 1999), на XV Всесоюзном съез-кушеров-гинекологов (Махачкала, 1989), на научно-практических конференци-<Поиск новых лекарственных средств и их использование в клинике» (Чита, ), 1993), на симпозиумах «Физиологическое и клиническое значение регулятор-пептидов» (Горький, 1990; Ленинград, 1992), на научно-практических конфе-іиях «Экологозависимые сосотояния» (Чита, 1995, 1998), «Цитомедины, цито-я и антигены HLA» (Чита, 1998), на международном симпозиуме по иммуно-іилитации (Эйлат, Израиль, 1997), на международной конференции «Проблемы дозирования в современном мире» (Чита, 1999). По теме диссертации опубликовано 33 работы.
Объём и структура работы Диссертация изложена на 296 страницах машинописного текста, включает 65 [иц, 18 рисунков. Состоит из введения, 5 глав, выводов и практических реко-даций. Список литературы содержит 204 отечественных и 240 иностранных Пешков.
Похожие диссертации на Этиопатогенетические аспекты прогнозирования, профилактики и терапии осложнений гестации
