Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о прогнозировании и профилактике хронического тубулоинтерстициального нефрита при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов 11
1.1. Эпидемиология интерстициальных поражений почек при терапии нестероидными противовоспалительными препаратами .
1.2. Диагностические маркеры лекарственных поражений почек 27
1.2.1. Микроальбуминурия 27
1.2.2. р2-микроглобулин 29
1.3. Морфологические изменения при поражениях почек нестеро идными противовоспалительными препаратами 32
1.3.1. Механизмы повреждения структурного аппарата почки... 32
1.3.2. Структурные элементы повреждения. История вопроса... 35
1.4. Факторы риска поражения почек и стратегия профилактики... 39
1.5. Оценка «риска» как основа профилактики ХТИН 43
Глава 2. Материалы и методы исследования 47
2.1. Клиническая характеристика обследованных 47
2.2. Методы исследования 53
Глава 3. Интерстициальные поражения почек, ассоциированные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов 62
3.1. Распространенность приема нестероидных противовоспалительных препаратов и вызванного ими поражения почек 63
3.2. Влияние доз и продолжительности терапии метамизолом, фенацетином и диклофенаком на риск развития интерстициального нефрита 73
3.3. Прогнозирование риска развития нефротоксических эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов 79
Глава 4. Клинико-морфологические особенности хронического тубу- лоинтерстициального нефрита вследствие терапии нестероидными противовоспалительными препаратами 97
4.1. Клинико-лабораторный анализ лекарственных поражений по чек 98
4.2. Морфологический анализ хронического тубулоинтерстици-ального нефрита, индуцированного нестероидными противовоспалительными препаратами 102
4.3. Прогнозирование выраженности клинико-морфологических изменений хронического тубулоинтерстициального нефрита вследствие приема нестероидных противовоспалительных препаратов 120
Глава 5. Микроальбуминурия и (32-микроглобулинурия как маркеры раннего поражения почек, индуцированного нестероидными противо воспалительными препаратами 143
Заключение 160
Выводы 175
Практические рекомендации 176
Указатель литературы 177
- Эпидемиология интерстициальных поражений почек при терапии нестероидными противовоспалительными препаратами
- Клиническая характеристика обследованных
- Распространенность приема нестероидных противовоспалительных препаратов и вызванного ими поражения почек
- Клинико-лабораторный анализ лекарственных поражений по чек
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ. По результатам эпидемиологических исследований распространенность приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) колеблется в пределах 3-40% (Витворт Д.А., 2000; Шилов Е., Андросова А., 2002). По данным М.Ш. Хуцишвили (2005) НПВП назначаются 62% пациентов в стационарах.
В ранних работах R.S. Nanra et al. (1993); F.P. Brunner, N.H. Selwood (1994); L.M. Noels (1995); P. Michielsen, P. De Schepper (1996); M.M. Elseviers, M.E. De Broe (1996); W.L Henrich. et al. (1996) показана связь приема фенацетина с развитием хронического тубулоинтерстициального нефрита (ХТИН). По мнению ряда ученых НПВП признаны основным этиологическим фактором в генезе ХТИН (Фоминов А.В. и др., 2000; Ki-stler Т., Ambiihl P.M., 2001; Curhan G.C. et al., 2004; Taal M.W., Brenner B.M., 2006). По данным В. Mackinnon et al. (2003) распространенность анальгетической нефропатии среди лиц, регулярно употребляющих анальгетики, доходит до 18%. В ряде исследований подтверждена этиопатогене-тическая роль НПВП в развитии хронической почечной недостаточности (Elseviers М.М., De Broe М.Е., 1996; Bennett W.M., 1998; Mackinnon В. et al., 2003; Ohno I., 2004).
Объединенный комитет Ad Hoc Committee of the International Study Group on Analgesics end Nephropathy, проведя анализ исследований, посвященных вопросам токсичности несодержащих фенацетин препаратов, их доз, составов, приводящих к развитию анальгетической нефропатии, констатировал недостаточность полученных результатов, обозначил необходимость дальнейших исследований в данном направлении (Feinstein A.R. et al., 2000). Актуально изучение спектра наиболее часто применяемых НПВП. Необходима оценка нефротоксичности фенацетин-несодержащих препаратов, широко представленных на фармацевтическом рынке России.
Важным является повышение качества ранней диагностики нефрита, индуцированного НПВП, определения ранних маркеров поражения (Fored C.M.etal.,2001).
Требует оценки характер структурных изменений почек при поражении НПВП. Эксперты Ad Hoc Committee of the International Study Group on Analgesics and Nephropathy акцентировали внимание на целесообразности новых исследований для уточнения «определенных гистологических признаков» анальгетического поражения почек (Feinstein A.R. et al., 2000).
Одна из главных причин, препятствующих эффективной профилактике ХТИН, — недостаточный уровень разработок существующих методов оценки риска его развития. Методологические подходы к количественной оценке риска развития и прогрессирования нефрита отсутствуют. Не изучено прогностическое влияние факторов риска, не произведена их количественная оценка. Следовательно, при оценке риска нефрита, необходимо руководствоваться целью создания таких методов, которые позволят производить его количественную оценку.
ХТИН лекарственного генеза является предотвратимым почечным заболеванием. Повышение точности прогнозирования развития лекарственных поражений почек является приоритетной задачей здравоохранения, выполнение которой позволит создать систему мониторинга популяцион-ного прогнозирования нефрита, индуцированного НПВП, усовершенствовать и укрепить систему профилактики лекарственных поражений.
Исходя из этого целью исследования явилась разработка методов прогнозирования развития и профилактики хронического тубулоинтерсти-циального нефрита, вызванного длительным приемом НПВП.
Достижение поставленной цели требует решения следующих задач.
7 ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Оценить распространенность патологии мочевого осадка и снижения почечной функции среди пациентов с хронической неинфекционной патологией.
Выявить частоту и спектр применения НПВП и зависимость риска развития интерстициальной патологии почек от вида, дозы, продолжительности приема и комбинаций препаратов.
Оценить клинико-морфологические изменения при поражениях почек, обусловленных длительным приемом НПВП.
Изучить диагностическую ценность маркеров ранней диагностики поражений почек НПВП — |32-микроглобулинурии и микроальбуминурии среди пациентов с первичнодеформирующим остеоартрозом. Оценить влияние МАУ и потери Р2-МГ на прогрессирование патологии почек.
Разработать инструменты прогнозирования риска развития и прогрес-сирования хронического тубулоинтерстициального нефрита, индуцированного длительным приемом НПВП.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Научная новизна полученных результатов исследования состоит в том, что впервые было проведено исследование распространенности, диагностики, профилактики интерстициальной патологии почек при приеме НПВП.
Впервые представлены данные распространенности интерстициальной патологии почек при приеме НПВП. Впервые определены факторы риска развития ХТИН, индуцированного длительным приемом НПВП. Апробированы методы ранней диагностики нефротоксичности НПВП с помощью маркеров канальцевой дисфункции - МАУ и (Зг-МГ. Проведено структурирование морфологических изменений при ХТИН, индуцированном НПВП.
8 Впервые разработаны методы прогнозирования риска развития ин-
терстициального нефрита с учетом доз и продолжительности приема мета-мизола, фенацетина и диклофенака. Предложена модель оценки прогноза тяжести тубулоинтерстициального поражения на основе статистического анализа спектра клинико-лабораторных изменений. Разработаны новые подходы в прогнозировании и профилактике нефрита, индуцированного НПВП, заключающиеся в раннем выявлении маркеров канальцевой дисфункции (МАУ, р2-МГ), а также в оценке временного и дозового влияния НПВП на риск интерстициальных поражений почек.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
1. Разработаны алгоритмы интерпретации прогноза развития ХТИН при
приеме метамизола, фенацетина и диклофенака с учетом употреблен
ных доз и продолжительности приема.
Выделены факторы риска хронического тубулоинтерстициального нефрита, индуцированного НПВП, доказана прогностическая ценность, и предложена их оценка в системе прогнозирования.
Апробированы методы ранней диагностики поражения почек при приеме НПВП на основании определения маркеров канальцевой дисфункции - МАУ и р2-МГ.
Разработана модель прогнозирования тяжести морфологических изменений при ХТИН, индуцированном НПВП.
Разработана схема прогнозирования ХТИН с интегрированными в него методами регистрации МАУ и (32-МГ.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ
НА ЗАЩИТУ 1. Распространенность патологии мочевого осадка при приеме НПВП среди пациентов с хронической неинфекционной патологией составляет 24%, снижение почечной функции - 13%.
2. Риск интерстициальных поражений почек увеличивается с суммарной
принятой дозой метамизола, диклофенака и фенацетина. При сочетан-ном приеме препаратов изменения наблюдаются достоверно чаще, чем при их моноприеме.
В спектре морфологических изменений при лекарственных поражениях почек НПВП преобладает патология интерстициальной ткани. Вероятность развития морфологических изменений возрастает с увеличением продолжительности заболевания, возраста, повышения артериального давления, развития протеинурии.
Методы определения Р2-МГ в моче и МАУ имеют большую чувствительность по отношению к традиционным при выявлении ранних признаков интерстициального нефрита, индуцированного приемом НПВП, среди пациентов с первично деформирующим остеоартрозом. МАУ и Рг-МГ являются факторами прогрессирования ХТИН при приеме НПВП.
Разработанные оригинальные модели (уравнения и таблицы рисков) позволяют прогнозировать риск развития и прогрессирования хронического тубулоинтерстициального нефрита, а также структурных изменений почечной ткани, индуцированных приемом НПВП.
ПУБЛИКАЦИИ
По теме диссертации опубликовано 24 печатные работы, в том числе 4 журнальных статьи, из которых 2 - в изданиях, рекомендованном ВАК РФ, 1 - в зарубежной печати.
Опубликована монография «Хроническая болезнь почек. Место нестероидных противовоспалительных препаратов». Элиста: Джангар 2008. -150с.
10 АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Основные положения диссертации представлены на XIV, XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2008); Пленуме научного общества нефрологов России (Москва, 2007); XIV, XVI нефрологическом семинаре (Санкт-Петербург, 2006; 2008); I, III Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006, 2008); второй конференции нефрологов Юга России (Ростов-на-Дону, 2007); заседаниях Ростовского областного общества нефрологов (Ростов-на-Дону, 2006); 60-й, 61-й итоговых научных конференций молодых ученых РостГМУ (Ростов-на-Дону, 2006, 2007); научно-практической конференции «Virchows Archiv» (Испания, Мадрид, 2008).
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ
Результаты работы внедрены в практику терапевтических отделений лечебно - профилактических учреждений города.
Пройдена формальная экспертиза по заявке № 2008110792/15(011666) от 20.03.2008 на изобретение: «Способ ранней диагностики поражения почек нестероидными противовоспалительными препаратами».
Издана монография «Хроническая болезнь почек. Место нестероидных противовоспалительных препаратов». Элиста: Джангар 2008. - 150с.
ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 204 страницах машинописного текста, содержит 44 таблицы, иллюстрирована 94 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Указатель литературы включает в себя 275 работ, из них 64 отечественных и 211 зарубежных авторов.
Эпидемиология интерстициальных поражений почек при терапии нестероидными противовоспалительными препаратами
Высокая медико-социальная значимость нефрологической патологии обусловлена распространенностью заболеваний почек, превышающей 7-10% взрослого населения индустриально развитых стран. Первичная инвалидность, как результат почечной патологии, высока и достигает 3-5% суммарной первичной инвалидности. Изучение социально-гигиенических характеристик первичной инвалидности и контингента, впервые признанных инвалидами вследствие болезней почек, показало, что они составляют немалую долю в структуре всей первичной инвалидности в Ростовской области (от 6,2% в 1999г. до 6,4% в 2003г.) (Меметов С.С., Рудов И.В., 2004).
Малоизученным является тубулоинтерстициальный нефрит, существующий как нозология в медицине с середины XIX века. Под тубулоин-терстициальным нефритом понимают заболевание, характеризующееся ранним и преимущественным по отношению к клубочкам поражением почечных канальцев и интерстиция (Тареева И.Е. и др., 1994). Наибольшую распространенность имеет тубулоинтерстициальный нефрит лекарственного генеза. По классификации тубулоинтерстициальных заболеваний к лекарственным тубулоинтерстициальным нефритам относят (Silva Fred G. et al., 1997): 1 .Острый лекарственный канальцевый некроз; 2.Лекарственный аллергический (гиперчувствительный) тубулоин-терстициальный нефрит; 3.Хронический лекарственный тубулоинтерстициальный нефрит. Лекарственные препараты группы НПВП являются одним из основных факторов, приводящих к развитию хронического лекарственного ту-булоинтерстициального нефрита (Curhan G.C. et al., 2004; Dieppe P.et al., 2004; Taal M.W., Brenner B.M., 2006).
Синтезированная в 1899 году ацетилсалициловая кислота, явилась первым лекарственным препаратом, которое обладало противовоспалительным действием. Во второй половине XX века были открыты механизмы развития воспаления и созданы противовоспалительные средства, названные нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).
Группа НПВП, в соответствии с классификацией Л.С, Стручунского, С.Н. Козлова (1997) включает препараты с выраженным противовоспалительным действием и препараты, оказывающие анальгетический и слабый противовоспалительный эффект, обозначаемые терминами «ненаркотические анальгетики» или «анальгетики-антипиретики».
Впервые на связь между употреблением НПВП и развитием болезни почек с сопутствующим некрозом почечных сосочков и хроническим ин-терстициальным нефритом обратили внимание О. Spiihler и H.U. Zollinger в Швейцарии в 1953г. (Spiihler О, Zollinger H.U., 1953), первые сообщения по данной проблеме появились в научной литературе в начале 60-х годов.
Хронический лекарственный тубулоинтерстициальный нефрит (обусловленный анальгетическими препаратами) получил статус нозологической единицы в 1984г. (Consensus Conference, 1984). Результаты научных исследований ХТИН, индуцированного приемом НПВП, полученные в разных странах, противоречивы, что продемонстрировано в ходе литературного обзора. Это может быть обусловлено сложностями его экспериментального изучения, т.к. воспроизведение на животных всегда сводилось к использованию больших доз лекарственных препаратов в короткие сроки, и поэтому, по сути, всегда приводило к развитию острого лекарственного нефрита. Некоторые авторы считают, что нет ни одного исследования, способного воспроизвести ХТИН лекарственного генеза в лаборатории (Elseviers М.М., De Broe М.Е., 1996).
Изучение лекарственного ХТИН представляет как клинический, так и теоретический интерес. Клиническое значение объясняется частотой лекарственных поражений почек в практике врачей любой специальности, теоретическое - тем, что изучение лекарственных поражений почек - неф-ропатий с четким этиологическим фактором - позволяет понять многие механизмы развития поражения почек и взаимодействия различных почечных структур в реализации повреждения в частности. Как отмечал Е.М. Тареев (1983), обратное развитие заболевания после прекращения действия этиологического (лекарственного) фактора подчеркивает важность изучения этиологии болезней почек вообще, открывая перспективы этиологического лечения. И.Е. Тареева еще в 1985г. указывала на актуальность проблемы «патологии терапии» - болезни от лечения. Крупный исследователь; лекарственной патологии почек R.S. Nanra (1993) называл анальгетические препараты - «проблемой здоровья».
Проблема лекарственной патологии является особенно актуальной для современной России. Это объясняется отсутствием механизмов сдерживания бесконтрольного применения лекарственных средств. Учитывая, что феномен хронической боли наблюдается у 20-35% лиц в популяции, широкое и бесконтрольное применение обезболивающих и нестероидных противовоспалительных препаратов становится серьёзной проблемой здравоохранения в виду возможных осложнений этой терапии. Рассмотрим результаты исследований по эпидемиологии, патогенезу и диагностике интерстициальных поражений почек при приеме НПВП. Распространенность приема НПВП НПВП занимают одно из первых мест по частоте клинического использования во всем мире (Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 1997; Фоминов А.В. и др., 2000; Kistler Т., Ambiihl P.M., 2001). Это объясняется их способностью противодействовать симптомам, сопровождающим многие заболевания (боли, воспалению и повышенной температуры тела). Благодаря прогрессу в области фармацевтической химии, за последние годы палитра нестероидных противовоспалительных средств пополнилась значительным числом новых препаратов. Огромный рынок лекарственных препаратов, отпускаемых без рецепта врача, привел к их широкому применению пациентами.
Причиной широкого назначения НПВП в отдельных областях клинической медицины является включение их в национальные и международные рекомендации. В частности, НПВП широко рекомендуются и являются ключевым звеном терапии артропатий. Поражение суставов и боль в спине являются наиболее частыми состояниями (по данным ВОЗ 10-50% населения страдают заболеваниями мышечной и костно-суставной систем), это определяет большой процент использования НПВП в данной группе. Исследователи выявляли возможность повреждающего действия НПВП на почки у категории больных с патологией суставов. Nanra R.S. (1980) отметил у каждого пятого больного ревматоидным артритом хронический интерстициальный нефрит, связав его развитие с употреблением аспирина в течении нескольких лет. J. Unsworth et al. (1987) обнаружили увеличение креатинина у больных, принимающих НПВП, в отделении ревматологии. M.J. Dunn (1984) опубликовали работы с указанием на снижение СКФ у больных системной красной волчанкой при приеме НПВП; J. Calvo-Alen et al. (1994) отметили снижение почечной функции при их приеме при лечении ревматоидного артрита. Было показано повышение риска снижения почечной функции с возрастом и дозой НПВП у больных остеоартритом (Dieppe P. et al., 2004). Важность применения НПВП в ревматологии и травматологии бесспорна, однако широкое назначение их в клинической практике позволяет видеть и осложнения этой терапии.
В 1986г. ВОЗ разработала рекомендации по лечению болей при опухолевых заболеваниях - «three-step analgesic ladder» (три ступени, основанные на интенсивности боли). Рекомендации опубликованы в 1992г. US Public Health Service (USPHS) Agency for Health Care Policy end Research. В соответствии с ними, использование парацетамола, ацетилсалициловой кислоты и других НПВП рекомендовано на первой ступени анальгетиче-ской терапии. Принципы, заложенные в их основе, получили распространение в лечении болевого синдрома любого генеза. Необходимо отметить, что комплексной оценки безопасности при таком широком их применении не проводилось.
Клиническая характеристика обследованных
С целью решения поставленных задач при выполнении диссертационной работы были сформированы три группы обследованных, ниже приведена характеристика методов обследования каждой группы.
Комплекс обследований I группы включал определение частоты приема НПВП, признаков поражения почек.
С целью выявления суммарной дозы и длительности приема препаратов нами была разработана специальная карта с графами, составленными таким образом, чтобы максимально исключить возможность неправильной интерпретации. Карта содержала: 1) паспортную часть; 2) анамнестические данные об употреблении НПВП (вид лекарственного препарата, суммарная принятая доза, кратность и продолжительность приема). Проводился анализ употребления препаратов с выраженной противовоспалительной активностью, выраженной анальгетической активностью, а также при их совместном приеме. 3)данные об употреблении препаратов группы антибиотиков (с целью исключения возможного повреждения почек на фоне длительного приема препаратов этой группы).
Для изучения частоты встречаемости признаков поражения почек проводили общий анализ мочи, определение мочевины, креатинина.
При проведении общего анализа мочи использовали свежую концентрированную утреннею мочу, в соответствии с рекомендациями по сбору чистой средней порции (Липшульц Л., Клайман И., 2000). Лабораторный анализ производился не позднее 2-х часов после сбора мочи.
Протеинурию определяли с помощью кольцевой пробы с разведением, лейкоцитурию, эритроцитуриюю - с помощью центрифугирования и микроскопии осадка мочи (Козловская Л.В., 1984). Достоверной протеину-рией считали концентрацию белка в разовой порции 0,066г/л, эритроци-турией — появление 3 клеток в поле зрения, леикоцитуриеи - появление 6 клеток в поле зрения (Инькова А.Н., 2003). При микроскопии осадка мочи также подсчитывались кристаллы уратов, фосфатов, оксалатов. Уровень мочевины определялся уреазным методом, креатинина -методом Фолина-Ву (Folin О., Wu Н., 1919) с помощью реактива Яффе (Jaffe М., 1886). За норму был принят уровень мочевины до 8,Зммоль/л; уровень креатинина у женщин до 100мкмоль/л, у мужчин до 115мкмоль/л (Инькова А.Н., 2003). СКФ определяли с помощью формулы исследования MDRD (NKF KDOQI, 2007): СКФ = 186 (88,4/КР)1 154 1/возраст0,203 0,742(женщины)
В группе клинического исследования (группа III) регистрировали прием НПВП по вышеописанной методике. Доза употребленного препарата рассчитывалась в соответствии с рекомендацией Elseviers М.М. et al. (1996) и равнялась суточной дозе препаратов, умноженную на число лет употребления.
Анализ медицинских карт обследованных и опрос позволили нам регистрировать в анамнезе случаи протеинурии, гематурии, лейкоцитурии, инфекции и обструкции мочевых путей, другие предшествующие заболевания почек, таюке отмечены заболевания других органов и систем. Помимо этого, проводился анализ таких факторов риска, как курение, употребление белковой пищи, отягощенная наследственность.
В анамнезе и клинической картине определялись симптомы, проявившиеся после длительного приема препаратов: похудание, слабость, нарушение процесса мочеиспускания, снижение объема диуреза, поли-урия, никтурия, боли в поясничной области.
Обследованным обеих групп были проведены измерения антропометрических показателей. Производили стандартные измерения роста, массы тела. Индекс массы тела рассчитывался по формуле: ИМТ = М / Р , где ИМТ - индекс массы тела в кг/м2, М - масса тела в кг, Р2 - квадрат рос 55 та в м2 в соответствии с рекомендациями (Мареев В.Ю. и др. (сост.), 2007); Кухарчук В.В. и др. (сост.), 2004).
В ходе проведения работы обследованным определяли гемодинами-ческие показатели. Артериальное давление определялось в соответствии с рекомендациями Комитета ВНОК (Чазова И.Е. и др. (сост.), 2004). Итоговое САД и ДАД определялось как среднеарифметическое из соответствующих показателей двух измерений.
Всем обследованным клинической группы был выполнен общий анализ крови с определением концентрации гемоглобина, количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы, определением СОЭ. Гемоглобин А (нормальный) определялся колориметрическим методом; СОЭ с помощью микрометода в модификации Пан-ченкова; подсчет эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов проводили в счетной камере Горяева (Варварюк Н.Э., 1990).
Распространенность приема нестероидных противовоспалительных препаратов и вызванного ими поражения почек
Таким образом, результаты скрининга демонстрируют высокую распространенность патологии мочевого осадка и снижения почечной функции среди населения. Однако, в условиях практического здравоохранения, не исключается возможность гипо- и гипердиагностики. Методика скрининга иногда бывает ошибочна, так как не позволяет отдифференцировать почечную патологию от патологии мочевыделительной системы. Нами отмечено, что среди пациентов 44,9% принимали НПВП. На следующем этапе работы мы исследовали зависимость изменений мочевого осадка и снижения почечной функции от приема препаратов.
В соответствии с классификацией НПВП по D.R Laurence., P.N. Bennett (1992) с дополнениями Страчунского Л.С., Козлова С.Н. (1997) все НПВП представлены препаратами с выраженной противовоспалительной активностью и препаратами со слабой противовоспалительной активностью. Препараты со слабой противовоспалительной активностью включают метамизол и часто носят название анальгетических. Среди лиц, принимавших анальгетики (п=346), почечная функция была снижена у 60 человек (17,3%), изменения в мочевом осадке были зарегистрированы у 98 (28,3%) (рис 3.8.). Среди принимавших НПВП (п=156) снижение почечной функции наблюдалось у 26 (16,7%), патология мочевого осадка - у 62 (39,7%) (рис 3.10.). Среди принимающих анальгетики и НПВП (п=147) снижение почечной функции отмечено у 40 (27,2%), изменения в мочевом осадке - у 63 (42,9%) (рис. 3.12.). Патология мочевого осадка по составным показателям при приеме анальгетиков, НПВП, совместно анальгетиков и НПВП отображена графически на рисунках 3.9., 3.11., 3.13.
В группе I (п=1446) протеинурия обнаружена у 126 пациентов, гематурии - у 140. В 60,3% (п=76) случаев протеинурия была связана с приемом лекарственных препаратов. В 64,3% (п=90) случаев гематурия ассоциировалась с приемом препаратов. Обращает на себя внимание высокая распространённость лейкоцитурии, что, вероятно, обусловлено развитием абактериальной лейкоцитурии как проявления интерстициального поражения почек (эозинофилурии, лимфоцитурии).
Снижение СКФ в группе принимающих анальгетики отмечалось у 228 человек (65,9%), в группе принимавших НПВП - у 96 человек (61,5%), их комбинацию - у 98 человек (66,7%). При сравнении этих показателей с контрольной группой выявлен достоверно больший процент патологических изменений в группе, принимающих анальгетики (р 0,05), и в группе, принимающих комбинацию анальгетиков и НПВП (р 0,05) (рис. 3.19).
В исследовании установили, что в 64% (п=223) изменения мочевого осадка из общего числа изменений (п=351) были связаны с приемом препаратов, в 68% (п=126) снижение почечной функции из общего числа изменений (п=185) было связано с приемом препаратов.
Показано, что среди лиц, принимающих анальгетики и НПВП одновременно изменения мочевого осадка на 14,6% встречались чаще, чем у лиц, принимающих только анальгетики (р 0,001); снижение почечной функции наблюдалось на 9,9% чаще, чем у лиц, принимающих анальгетики (р 0,05); снижение почечной функции на 10,5% чаще, чем у лиц, принимающих только НПВП (р 0,05). Т.о., терапия с применением анальгетиков и НПВП повышает риск развития лекарственного поражения почек в виде тубулоинтерстициального нефрита.
Нами проведен анализ патологии в подгруппе IA (п=658). В этой подгруппе осуществлялась регистрация доз и продолжительности приема препаратов. Среди принимающих один вид анальгетика (п=185), метами-зол применяли 98 человек, фенацетин - 72 человека; среди принимающих один вид НПВП (п=64), диклофенак применяли 38 человек. Таким образом, спектр наиболее часто применяемых препаратов в ростовской когорте госпитальных больных представлен метамизолом, диклофенаком и комбинированным препаратом, включающим фенацетин (цитрамоном).
По результатам исследования, в группе принимавших метамизол в 34,7% (34 обследованных) выявлена патология в мочевом осадке; в 18,4% (18 обследованных) - снижение почечной функции. В группе принимавших диклофенак патология мочевого осадка (47,4%, 18 обследованных) и снижение почечной функции (36,8%, 14 обследованных) регистрировались также часто. Аналогичные данные были получены в группе принимавших фенацетин (рис. 3.20.). Структура патологии мочевого осадка по составным показателям при приеме метамизола, фенацетина, диклофенака отражена в таблице 3.2. По сравнению с группой, не принимавших лекарственные препараты, изменения мочевого осадка и снижение почечной функции при приеме метамизола, фенацетина, диклофенака были выявлены достоверно чаще (табл. 3.2., рис. 3.20.).
Клинико-лабораторный анализ лекарственных поражений по чек
В ходе обследования пациентов II группы мы отметили особенности клинической картины, данных объективного и лабораторных методов исследований.
Средний возраст исследовательской группы составил 39,5±0,1 лет. В исследовании Е. Jochum, U. Janssen (2006) отмечено, что преимущественно патология развивается у лиц старше 45 лет, в исследовании И.А. Борисова и др. (1995) не выявлено существенных различий в частоте нефритов у людей старше и моложе 60 лет. В одном исследовании (Залькалн Я.П., 1980) 65% составляли лица трудоспособного возраста.
Хроническое снижение почечной функции (по показателям креати-нина и мочевины) мы выявили у 14 пациентов (61,7%). СКФ была снижена у всех больных. На долю ХБП 2ст пришлось 42,8% обследованных, ХБП Зет - 28,6%, ХБП 4ст - 19%, ХБП 5ст - 9,5%. По данным G. Giabattoni et al. (1984) снижение почечной функции определяется в 40%, М. Segasothy et al. (1994)-в 64%.
В половине случаев имела место гипопротеинемия (57,1%). Часто наблюдали неспецифические изменения в общем анализе крови в виде анемии, повышения абсолютного числа палочкоядерных и сег-ментоядерных нейтрофилов, повышения СОЭ. Обращает внимание сдвиг лейкоцитарной формулы вправо. Выявлено также снижение уровня гемо глобина более чем у половины пациентов. По результатам исследования ОАМ гематурия и протеинурия наблюдалась нами практически у всех пациентов (81,0% и 90,5% соответственно), лейкоцитурия в 52,4% (рис. 4.4.). При этом случаев нефротическо-го синдрома, описанного в качестве редкого феномена, развивающегося при острой лекарственной нефропатии, выявлено не было. Гематурия и протеинурия были отмечены и в анамнезе пациентами (в 23,8% и 33,3%). По данным литературы выявление протеинурии составляет около 40% (Nanra R.S., 1980); обнаружение микрогематурии - 12,7% (Команденко М.С., 1991); частота лейкоцитурии доходит до 70% (Тареева И.Е., 2000).
Как известно, гипостенурия является одним из ранних признаков хронического интерстициального нефрита (Тареева И.Е., 2000). Среди наших пациентов гипостенурия в анализе мочи по Зимницкому была выявлена у И (52,4%), изостенурия - у 10 (47,6%) (рис.4.4.). М.С. Команденко (1989) отмечает ее развитие в 72,7%.
В ходе проведения исследования изменение суточного количества мочи мы наблюдали у 13 пациентов (61,9%), из них в виде полиурии - у 10 (47,6%), олигурии - у 3 (14,3%). Среднее значение суточного объема мочи составило 2197±2 мл. М.С. Команденко (1989) отмечает встречаемость олигурии в 33,3%.
В литературе описано отсутствие изменений в моче при лекарственном нефрите в 66,7% (Команденко М.С, 1989), однако, мы обнаружили патологию ОАМ в 100% случаев.
Т.о., яркий клинико-лабораторный симптомокомплекс в виде артериальной гипертензии, мочевого синдрома, снижения почечной функции на фоне длительного применения НПВП позволяет определить клиническую манифестацию почечного заболевания, как проявление НПВП-нефрита.
Были выявлены изменения интерстициальной ткани у всех больных, они носили неспецифический характер. Отек интерстиция выявлен в 14,3% (п=3). Наиболее часто нами наблюдался диффузный интерстициальный фиброз (90,5%), что согласуется с данными Maniglia R. et al. (1988), отмечающих его развитие в 88,9%.
Нами отмечена инфильтрация интерстициальной ткани различными клеточными элементами (90,5%). Наиболее часто инфильтрировали интер-стиций лимфоциты (81%), гистиоциты (52,4%) и макрофаги (38,1%). Реже встречалась инфильтрация эозинофилами (28,6%), сегментоядерными ней-трофилами (28,6%), плазмацитами (14,3%), моноцитами (4,8%) и пенистыми клетками (4,8%). Принято считать, что инфильтрация интерстиция эозинофилами указывает на лекарственное происхождение патологии. По нашим данным при хронических интерстициальных лекарственных поражениях инфильтрация эозинофилами встречается не всегда. Фиброз артериол мы выявили у 9 человек (42,9%). Описанные изменения можно проследить в серии рисунков (рис. 4.5., 4.6.,4.7.,4.8.,4.9.).
