Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 13
1.1. Способы диагностики ишемии миокарда 15
1.2. Характеристика основных классов антиишемических препаратов, а также гиполипидемичских средств (статинов) 28
1.3. Способы оценки эффективности антиишемической терапии 36
1.4. Современные подходы к выбору антиишемической терапии и значение индивидуальных особенностей больных в дифференцированном выборе антиишемических препаратов 40
ГЛАВА II. Общая характеристика обследованных больных, методов инструментальных исследований и статистической обработки результатов 46
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 46
2.2. Лабораторные и инструментальные методы исследования 49
2.3. Протокол исследования 55
2.4. Методы статистической обработки материала 57
ГЛАВА III. Влияние метопролола, амлодипина, флувастатина на перфузию миокрада, по данным однофотоннои эмиссионои компьютерной томографии, а также на основные клинико-инструментальные показатели 58
3.1. Влияние метопролола, амлодипина, флувастатина на клинические показатели 58
3.2. Влияние метопролола, амлодипина, флувастатина на показатели суточного мониторирования ЭКГ 59
3.3. Влияние метопролола, амлодипина, флувастатина на показатели нагрузочных проб 68
3.4. Динамика данных эхокардиографии на фоне терапии исследуемыми препаратами 76
3.5 Данные ОФЭКТ миокарда 80
ГЛАВА IV. Комплексная эффективность метопролола, амлодипина, флувастатина и анализ исследуемых препаратов на перфузию миокарда 89
4.1 Антиангинальная эффективность исследуемых препаратов 89
4.2 Анализ влияния исследуемых препаратов на параметры перфузии миокарда 93
4.3 Анализ антиишемической эффективности исследуемых препаратов, по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии 98
Глава V. Обсуждение результатов 112
Выводы 121
Практические рекомендации 122
Список литературы 124
- Характеристика основных классов антиишемических препаратов, а также гиполипидемичских средств (статинов)
- Лабораторные и инструментальные методы исследования
- Влияние метопролола, амлодипина, флувастатина на показатели суточного мониторирования ЭКГ
- Антиангинальная эффективность исследуемых препаратов
Введение к работе
Актуальность исследования.
До 1900 г. инфекционные болезни и недоедание были ведущими причинами смертности населения (National Center for Health Statistics, U.S.A., 1999). Благодаря улучшению питания и прогрессу здравоохранения они постепенно вытеснялись в развитых странах хроническими, главным образом, сердечно-сосудистыми заболеваниями. В настоящее время во всём мире отмечается тенденция к увеличению количества больных с ишемической болезни сердца (ИБС), особенно в экономически развитых странах. Это связано как с воздействием неблагоприятных факторов образа жизни в условиях урбанизации, так и с расширением диагностических возможностей современной медицины. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), преимущественно от ИБС и её осложнений занимает первое место в общей структуре (D'Agostino R.B. et al., 2000, WHO/Europe, HFA Database, 2002). .
В Российской Федерации данная проблема имеет особую актуальность. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний составляет 55,4% от общей смертности (Чазов Е.И., 2002). Этот показатель в конце 90-х годов в России был в 3,5 раза выше, чем в Германии и Англии (WHO/Europe, HFA Database, 2002). В России у мужчин в возрасте от 35 до 64 лет количество смертей от ИБС и её осложнений составляет 56,6% от общей сердечно-сосудистой смертности. У женщин того же возраста этот показатель равен 40,4% (Демографический ежегодник России: статистический сборник, 2004). В нашей стране широкая распространённость и неадекватность терапии ишемической болезни сердца (ИБС) во многом является причиной уменьшения средней продолжительности жизни. Отмечается и устойчивая тенденция к омоложению дебюта ИБС, что приводит к инвалидизации наиболее трудоспособной части общества (Чазов Е.И., 2002, Оганов Р.Е., 2003).
Основными классами препаратов лечения ИБС, применяемыми при
терапии стенокардии являются нитраты, бета-адреноблокаторы (БАБ), блокаторы кальциевых каналов (БКК) (Метелица В.И., 2002; ACA/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina, 1999).
Современные мировые принципы терапии ИБС предполагают назначение препаратов первого выбора - БАБ, БКК, нитратов, что отражено в американских, европейских, российских рекомендациях по лечению стенокардии (ACA/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina, 2004). При этом сформулированы лишь отдельные принципы, касающиеся определенных клинических ситуаций. Так применение БАБ считается первоочередным у больных, перенесших инфаркт миокарда. При сочетании ИБС и артериальной гипертензии (АГ) целесообразно использование БАБ и БКК (Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии, 2001; ACA/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina, 2006; JNC 7 Express, 2003; Chobanian A.V. et al., 2003). При вазоспастической стенокардии приоритет назначения имеют БКК (Chalmers J. et al., 1999). Данный подход основан на нозологических принципах без учёта индивидуальных клинических и функциональных особенностей. Общепринятых критериев выбора препаратов, рекомендаций по приоритету использования того или иного препарата в различных клинических случаях отчётливо не сформулировано.
В последнее время широкое распространение получила группа препаратов, влияющих на концентрацию в крови холестерина и различных фракций липопротеидов, а также оказывающих комплексное влияние течение коронарной недостаточности — статины. Препараты, положительно влияющие на несколько параллельно протекающих и патогенетически взаимосвязанных процессов, обладают несомненными преимуществами с точки зрения эффективности и безопасности. Данный факт представляется крайне важным и дает повод думать, что рекомендации по применению статинов в ближайшее время будут пересмотрены в сторону большего расширения показаний к
применению.
В практической деятельности при наличии большого арсенала антиишемических средств выбор конкретного препарата часто неоднозначен и зависит от субъективных предпочтений врача. Трудность заключается в малой предсказуемости и различиях эффективности терапии у того или иного больного. Известно, что выраженность эффекта антиангинальных препаратов существенно колеблется у различных больных. (Чазов Е.И., 2002, Оганов Р.Е., 2003). Для комплексной оценки антиишемической эффективности препаратов с учетом индивидуальных особенностей больных ИБС применяются различные нагрузочные пробы. Проведение тестовых парных велоэргометрий (ВЭМ) или холтеровского мониторирования (ХМ) позволяет объективизировать эффективность различных препаратов при острых лекарственных пробах (Метелица В.И. и соавт., 1992; Тихоненко В.М. и соавт., 2002). При этом данный способ достаточно трудоемок. Это ограничивает рутинное применение данных методик всем пациентам.
На данный момент одним из наиболее информативных методов исследования перфузии миокарда является однофотонная эмиссионная компьютерная томография сердца (ОФЭКТ). ОФЭКТ позволяет получить данные о глубине, объеме и характере перфузионных нарушений в сердце. С помощью данной методики, с учетом индивидуальных особенностей больных ИБС, можно оценить влияние лекарственного препарата на его перфузию и использовать полученные данные в качестве одного из критериев подбора антиангинальной терапии. При этом в доступной нам литературе встретились единичные данные, посвященные проблеме выработки критерия эффективности антиишемической терапии. В основном, оценка эффективности антиишемической терапии основывалась на различных показателях ВЭМ и ХМ, но данные о прямом влиянии препаратов на перфузию миокарда отсутствовали (Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2002).
Предпринятое исследование является попыткой, на основании данных
ОФЭКТ, оценки влияния некоторых антиишемических препаратов на перфузию миокарда у больных ИБС.
Цель исследования:
По результатам однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, комплексного обследования больных ИБС, изучить влияние терапии метопрололом, амлодипином и флувастатином на перфузию миокарда.
Задачи исследования:
Изучить влияние длительной терапии метопрололом на состояние перфузии миокарда по данным ОФЭКТ.
Исследовать, по данным ОФЭКТ, изменение перфузии миокарда, у больных ИБС, при лечении амлодипином.
По данным ОФЭКТ изучить влияние терапии флувастатином, у больных ИБС получающих лечение нитратами, на коронарный кровоток.
Проанализировать взаимосвязи характера и выраженности нарушения перфузии миокарда, при терапии метопрололом, амлодипином, флувастатином, с клиническими проявлениями ишемической болезни сердца.
Научная новизна.
Научная новизна исследования определяется возможностью установления новых фактов, объясняющих влияние различных групп препаратов на перфузию миокарда, что способствует расширению представлений по подбору оптимальной терапии у больных ИБС.
Впервые у больных ИБС при помощи ОФЭКТ исследовалось влияние базисных препаратов лечения ишемической болезни сердца на области наибольшей гипоперфузии и воздействие этих препаратов на динамику коронарного кровообращения.
Нами выявлены определенные закономерности изменения коронарного кровотока в зависимости от применяемой группы препаратов базисной терапии ИБС. Из многочисленных частных параметров комплексного обследования выделен показатель, обладающий прогностической значимостью в ожидаемой
индивидуальной эффективности антиишемических препаратов. При этом, наряду с традиционным нозологическим подходом к выбору оптимальных препаратов базисной терапии ИБС, применён новый подход, основанный на выборе антиишемической терапии в зависимости от величины влияния антиангинальных препаратов на перфузию миокарда и особенностей их фармакологического воздействия на распространенность и глубину ее дефектов.
Практическая значимость.
Предлагаемые принципы индивидуального оптимального выбора антиишемической терапии достаточно просты и доступны, что определяет их широкое использование в клинической практике. Кроме того, выявлены значимые параметры, определяющие большую или меньшую эффективность исследованных препаратов базисной терапии ишемической болезни сердца в зависимости от клинических, функциональных особенностей пациентов. В практической деятельности врача ВЭМ и ХМ и в последнее время ОФЭКТ — основные методы диагностики ИБС. Полученные данные придают этим методикам не только диагностическое значение, но и определяют роль частных результатов ВЭМ, ХМ и ОФЭКТ в выборе препаратов базисной терапии ишемической болезни сердца.
Доступный для ряда терапевтических стационаров метод исследования коронарного кровотока - ОФЭКТ, на этапе госпитализации и при завершении курса лечения, позволяют оценить эффективность терапевтических мероприятий.
Использование предложенного нами критерия позволяет отойти от эмпирического подбора антиишемической терапии и приблизится к более осознанному, прогнозируемому назначению оптимального препарата у конкретного больного с ИБС. Это даёт возможность сократить количество исследований и время подбора антиишемической терапии, срок госпитализации и, соответственно, получить экономический эффект.
11 Основные положения, выносимые на защиту:
Влияние метопролола, амлодипина, флувастатина, на перфузию миокарда, по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, у больных стенокардией напряжения II и III функционального класса (ФК), может быть сопоставима в среднем по группам, но может индивидуально отличаться у отдельных больных в зависимости от клинических и функциональных особенностей течения заболевания. Статины при комплексной терапии ишемической болезни сердца могут быть назначены как дополнительные средства к базисным препаратам лечения ишемической болезни сердца, в связи с отсутствием самостоятельного значимого влияния на перфузию миокарда.
Комплексная оценка результатов однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, велоэргометрии, Холтеровского мониторирования, эхокардиографии позволяет выделить параметры, предопределяющие большую или меньшую индивидуальную эффективность препаратов базисной терапии ишемической болезни сердца у конкретного больного. Одним из наиболее информативных показателей, позволяющим проводить дифференцированный подход к выбору антиишемических препаратов является величина дефекта перфузии и среднее значение дефекта накопления радиофармпрепарата при однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, наряду со средней частотой сердечных сокращений при суточном мониторировании ЭКГ, пороговой частотой сердечных сокращений, пороговой мощностью нагрузки, реакцией систолического артериального давления при велоэргометрии, вариабельностью пороговой частоты сердечных сокращений.
Реализация работы.
Результаты исследования используются в научной и диагностической работе кафедры и клиники военно-морской госпитальной терапии, Военно-медицинской академии, в лекционных курсах для факультета подготовки врачей и для клинических ординаторов 1-2 года обучения.
Апробация работы.
Основные положения работы доложены на Научно-практической конференции «Актуальные проблемы клиники, диагностики и реабилитации сердечно-сосудистых и ассоциированных заболеваний у пациентов пожилого и старческого возраста -жителей блокадного Ленинграда» (Санкт Петербург, 2007), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), Российская научно-практическая конференция «Терапевтические проблемы пожилого человека (к 50-летию возрождения Российского научного общества терапевтов)» (Санкт - Петербург 2008).
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 136 источников, в том числе 73 отечественных и 63 зарубежных. Текст иллюстрирован 43 таблицами и 10 рисунками.
Характеристика основных классов антиишемических препаратов, а также гиполипидемичских средств (статинов)
Основными классами антиишемических препаратов (АИП) являются препараты выбора первой линии - нитраты, БАБ, БКК (Метелица В.И., 2002; Management of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology., 1997; ACA/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina, 1999).
В последнее десятилетие особое развитие в профилактике и лечении ИБС получили гиполипидемические препараты — статины.
Основной механизм действия статинов связывается с подавлением активности З-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ- снижается пул ХС в клетках печени, увеличивается экспрессия рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов, стимулируется захват ими частиц КоА) редуктазы, регулирующей скорость синтеза ХС. Вследствие этого ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП) из плазмы крови.
Статины снижают также печеночный синтез и секрецию аполипопротеинов В-100 и липопротеинов с высоким содержанием ТГ. Лечение статинами ведет к значительному, стабильному снижению уровня общего ХС на 25 - 40% и ХС ЛПНП на 25-50% в зависимости от препарата и суточной дозы (табл. 22 и 23). Отмечается также значительное снижение апобелков В и Е в плазме (на 15-25%). В результате, такой важный показатель атерогенности плазмы крови, как отношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП снижается почти на 50%. Влияние статинов на концентрацию ТГ зависит от их исходного уровня - наибольшее снижение наблюдается у больных с наиболее выраженной триглицеридемией. При фиксированной дозе статинов максимальный липидный эффект наступает через 4-8 недель. Среди 5 препаратов, зарегистрированных в России, наиболее выраженным гиполипидемическим действием обладают два: аторвастатин (липримар) и симвастатин (зокор). С конца 80-х годов ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы интенсивно испытывал ись в контролируемых клинических исследованиях как с использованием суррогатных (регрессионные исследования), так и "твердых" конечных точек (сердечно-сосудистая и общая смертность).
Регрессионные липидоснижающие исследования с повторной количественной ангиографией (MAAS, REGRESS, LCAS, CIS, PLAC-1) исторически предшествовали широкомасштабным рандомизированным исследованиям с «твердыми» конечными точками и включали относительно ограниченное число пациентов (299 — 653). Научные результаты, полученные по «суррогатным» точкам (уровень ОХ и ХС ЛПНП, количественная ангиография, толщина комплекса «интима-медия» и т.п.) существенно продвинули клиническую науку о количественных и качественных изменениях в коронарной атероме.
Исследование CIS впервые продемонстрировало прямую взаимосвязь между уровнем ХС ЛПНП и уменьшением диаметра просвета коронарных артерий на фоне двух-трехгодичного приема симвастатина в дозе 40 мг в день у больных ИБС с исходно нарушенными показателями липидного обмена (ОХ —-5,1 - 9,0 ммоль/л).
Ретроспективный анализ показал, что связь гиперлипопротеидемии с развитием и прогрессированием атеросклероза имеет сложный U-образный характер и зависит от возраста и пола. Как оказалось, ожидаемая польза от снижения холестерина невелика для молодых мужчин и женщин, даже имеющих другие ФР, так как риск развития ИБС в молодом возрасте слишком низок. У мужчин среднего возраста существует непрерывная и ступенчатая связь между уровнями холестерина и риском последующего развития ИБС или смерти от ИБС (именно они и являлись объектами большинства исследований по первичной профилактике). У женщин средних лет холестерин тоже является ФР ИБС, но, по-видимому, не относится к факторам риска смерти от сердечнососудистых причин, включая инсульт. У мужчин и женщин в возрасте 65 лет относительный риск, связанный с повышением холестерина, снижается. Наконец, у лиц старше 75 лет смертность от ИБС уже не связана с повышенным уровнем холестерина. Наиболее демонстративны в этом отношении данные иследований 4S и HPS (Д.М. Аронов, 2001).
Клинический эффект от применения статинов наступает быстрее, чем достигается стабилизация атеросклероза: расхождение линий дожития без основных сосудистых осложнений между группами больных, принимающих статин и плацебо в среднем начинается после 1 года наблюдения и продолжает увеличиваться с течением времени. Такая «диспропорция» является основным аргументом в пользу дополнительных (нелипидных) механизмов действия статинов, которые получили название «плеотропные эффекты» (Д.М. Аронов, 2001).
В 2004 году проведено исследование по руководством профессора Е. Banga в котором при трехмесячной терапии флувастатином отмечалось улучшение перфузии миокарда. Но при этом не указывались количественные данные, раскрывающие сущность положительного влияния флувастатина на перфузию миокарда.
Феномен плейотропии свойственен многим лекарственным средствам. Наиболее яркими и хорошо известными из них являются, например, антиаритмические свойства хинидина (противомалярийного средства), дифенина (противосудорожного средства) или дезагрегационные свойства ацетилсалициловой кислоты — классического противовоспалительного средства. Согласно R.S. Rosenson et al. (1998) нелипидные эффекты статинов, влияющие на атерогенез, включают 2 группы эффектов: 1. Антиатерогенные эффекты, 2. Антитромботические эффекты
В некоторых случаях один и тот же эффект может быть достигнут в результате как липидного, так и нелипидного действия статинов. Систематизация плеотропных эффектов статинов приведена в таблице 3 (Д.М. Аронов, 2001).
Лабораторные и инструментальные методы исследования
Таким образом, больные в четырёх группах были сопоставимы по возрасту, длительности анамнеза ИБС, ФК стенокардии, частоте перенесенного ИМ, АКШ, степени АГ и ХСН.
Функциональный класс стенокардии определяли в соответствии с Канадской классификацией кардиологов (1971) и по данным ВЭМ и рекомендациям Д.М. Аронова и соавт. (2002). II ФК стенокардии выявлялся у 55,9% больных первой группы, у 56,2% пациентов второй, 53,6% третей и у 56,5% обследуемых четвёртой группы. III ФК стенокардии отмечался у 44,1% пациентов 1 группы и у 43,8, 46,4, 43,5 % второй, третей, четвёртой групп соответственно.
Часть пациентов перенесли инфаркт миокарда в срок от 3 месяцев до 9 лет, в среднем за 4,3±1,6 года перед включением в исследование, что подтверждалось медицинской документацией и/или крупноочаговыми Рубцовыми изменениями ЭКГ. Мелкоочаговый инфаркт миокарда в анамнезе отмечался у 14,7% больных первой группы. Во второй, третей, четвёртой группах он встречался в 12,5%, 14,3%, 13,0% случаев соответственно. Крупноочаговый инфаркт миокарда перенесли 23,5% больных первой группы, 25,0% пациентов второй группы, в третьей и четвертой группах встречался у 21,4% и 21,7 % обследуемых.
Диагноз гипертонической болезни верифицировался на основании данных анамнеза, ранее проводимых обследований, выявляемых при включении в исследование повышенных значений артериального давления, характерных изменений сосудов глазного дна, электрокардиографических и эхокардиографических признаков концентрической гипертрофии левого желудочка. Степень артериальной гипертензии определяли в соответствии с классификацией JNC VI (The JNC VI report, 1997). У 26,5 % пациентов первой группы выявлялась артериальная гипертензия 1 степени, у 35,3 % обследуемых диагностировалась артериальная гипертензия 2 степени. Во второй, третей, четвёртой группах встречаемость АГ 1 и 2 степеней была 28,1 и 34,4 %, 21,4 и 35,7 %, 26,1 и 34,8 % соответственно. Больные с АГ 3 степени в исследование не включались.
Наличие ХСН подтверждали на основании клинических данных — одышки при физических нагрузках, увеличения печени и показателей ЭхоКГ — фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ). Использовали классификацию Нью-Йорской ассоциации кардиологов (NYHA). I ФК ХСН диагностировался у 44,1%, II ФК - у 29,4% больных первой группы. Встречаемость I и II ФК во второй, третей, четвёртой группах составила 40,6 и 31,3 %, 42,9 и 32,1 %, 43,5 и 30,4 % соответственно. Части обследуемым в срок от 4 месяцев до 3,5 лет перед включением в исследование (в среднем 2,1 ±0,4 года) осуществлялась селективная коронарография, где выявлялись гемодинамически значимые стенозы коронарных артерий. Аортокоронарное шунтирование было выполнено у 13,5 % пациентов первой группы, у 11,9% больных второй группы, у 15,0% обследуемых третей группы и в 1,8% случаев в четвёртой группе. У всех включённых в исследование после операций сохранялись или через определённое время появились вновь приступы стенокардии. Отдельные показатели инструментальных методов обследования, характеризующие функциональный статус больных представлены ниже, в главах результатов собственных исследований с указанием значимости межгрупповых различий. 2.2. Лабораторные и инструментальные методы исследования. Исходно, после отмены ранее принимаемых препаратов и через 3 месяца терапии метопрололом, амлодипином, флувастатином выполнялось комплексное обследование: оценка клинических данных; лабораторные исследования; ЭКГ покоя в 12 отведениях; нагрузочные пробы на велоэргометре; суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру (ХМ); ультразвуковое исследование сердца; перфузионная однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) миокарда с меченными технецием 99т - радиофармпрепаратами.
Клиническое обследование включало в себя опрос жалоб, сбор анамнеза, объективное исследование. Выяснялись жалобы, клинические проявления стенокардии, симптоматика ГБ, ХСН, уточнялись данные анамнеза, факторы риска. Пациенты при включении в исследование и перед контрольным визитом в течение недели вели дневники, где указывали суточное количество приступов стенокардии, принятых таблеток нитроглицерина , субъективные ощущения, такие как головная боль, головокружение, одышка, боли в прекордиальной области связанные с физической нагрузкой и купирующиеся приемом нитроглицерина.
На основании клинических данных у каждого больного терапия исследуемыми препаратами признавалась эффективной либо не эффективной. Критерием клинической эффективности являлось уменьшение количества приступов стенокардии в неделю на 50% и более, что соответствует общепринятым подходам (Метелица В.И., 1991).
В общеклиническом анализе крови оценивали количество эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, СОЭ, в биохимическом - уровень холестерина, триглицеридов, липопротеидов, глюкозы, креатинина, фибриногена, протромбина, ACT, АЛТ, ЛДГ, КФК, С-реактивный белок.
Влияние метопролола, амлодипина, флувастатина на показатели суточного мониторирования ЭКГ
Исходные значения величины преходящих дефектов перфузии в группах метопролола, амлодипина, флувастатина составляли, 38,5 ± 3,7, 39,7 ± 3,8, 37,4 ± 3,7, соответственно, различия между группами были недостоверны. Все исследуемые препараты значимо (р 0,01) уменьшали величину преходящих дефектов перфузии через 3 месяца их приёма, кроме группы принимавших флувастатин. При ОФЭКТ на фоне терапии величина преходящих дефектов перфузии снизилась в наибольшей степени у больных, принимавших амлодипин — на 9,3 ±3,3 (23,4%). Наименьшее снижение этого показателя выявлено у пациентов, получавших флувастатин — 1,8 ± 1,4 (4,8%). В группе метопролола величина преходящих дефектов перфузии уменьшилась на 7,0 ± 2,6 (18,1%). Различия между группами по влиянию на величину преходящих дефектов перфузии были достоверны при сравнении групп принимавших метопролол и амлодипин с группой принимавших флувастатин.
Исходные значения величины преходящих дефектов перфузии при нагрузке группах метопролола, амлодипина, флувастатина составляли 34,6 ± 3,7, 35,4 і 3,8, 35,5 ± 3,6, соответственно, различия между группами были недостоверны. Все исследуемые препараты значимо (р 0,01) уменьшали величину преходящих дефектов перфузии при нагрузке через 3 месяца их приёма, кроме группы принимавших флувастатин. При ОФЭКТ на фоне терапии величина преходящих дефектов перфузии в покое снизилась в наибольшей степени у больных, принимавших метопролол - на 7,1 ± 2,6 (20,5%). Наименьшее снижение этого показателя выявлено у пациентов, получавших флувастатин — 0,3 ± 0,4 (0,8%). В группе амлодипина величина преходящих дефектов перфузии в покое уменьшилась на 5,6 ± 2,5 (15,8%). Различия между группами по влиянию на величину преходящих дефектов перфузии в покое были достоверны при сравнении групп принимавших метопролол и амлодипин с группой принимавших флувастатин.
В таблице 28 представлена динамика изменения среднего значения дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах миокарда в покое.
Исходно среднее значение дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах миокарда в покое составляло 68,6 ± 4,2 в группе больных, получавших метопролол, 68,9 ±4,1 для амлодипина, 68,8 ± 4,2 приступа в неделю наблюдалось в группе флувастатина. Различия исходных показателей между всеми группами были недостоверны. На фоне терапии во всех группах произошло значимое (р 0,01) уменьшение среднего значения дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах миокарда в покое, кроме группы принимавших препарат флувастатин (р 0,05). Снижение среднего значения дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах миокарда в покое было наибольшим у больных, получавших амлодипин — 15,0 ± 1,6 (20,6%), наименьшим в группе флувастатина — 6,6 ± 1,4 (9,5%). Для метопролола разница исходных и контрольных показателей составила 14,2 ±1,3 (20,6%). Однако различия между группами, принимавшими метопролол и амлодипин по степени уменьшения среднего значения дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах миокарда в покое, были недостоверны, влияние препаратов на эти показатели сопоставимо. Наряду с этим, отмечалось значимое различие влияния на группы принимавших метопролол и амлодипин на среднее значение дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах миокарда в покое по сравнению с флувастатином.
В таблице 29 представлена динамика изменения среднего значения дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах миокарда при нагрузке.
Исходно среднее значение дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах миокарда при нагрузке составляло 57,0 ±4,1 в группе больных, получавших метопролол, 57,4 ± 4,0 для амлодипина, 57,2 ±4,1 приступа в неделю наблюдалось в группе флувастатина. Различия исходных показателей между всеми группами были недостоверны. На фоне терапии во всех группах произошло значимое (р 0,01) уменьшение среднего значения дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах миокарда при нагрузке, кроме группы принимавших препарат флувастатин (р 0,05). Снижение среднего значения дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах миокарда при нагрузке было наибольшим у больных, получавших амлодипин — 12,4 ±1,6 (21,6%), наименьшим в группе флувастатина - 11,2 ± 1,2 (19,5%). Для метопролола разница исходных и контрольных показателей составила 11,6 ± 1,2 (20,3%). Однако различия между группами, принимавшими метопролол и амлодипин по степени уменьшения среднего значения дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах миокарда при нагрузке были недостоверны, влияние препаратов на эти показатели сопоставимо.
Антиангинальная эффективность исследуемых препаратов
Выраженность коронарного атеросклероза и, соответственно, коронарной недостаточности мы оценивали по клиническим и инструментальным данным. Анализ эффективности терапии исследуемыми препаратами проводили по группам больных со II и III ФК стенокардии.
Литературные данные, основанные на сопоставлении результатов селективной коронарографии и велоэргометрии, указывают на наличие четкой связи между тяжестью атеросклеротического поражения коронарных артерий и снижением толерантности к физической нагрузке. Существует достоверная обратная зависимость между мощностью выполняемой нагрузки и выраженностью стенозирующего атеросклероза (Лупанов В.П., 1994; Gohlke Н. et al., 1983). Таким образом, уровень пороговой мощности ВЭМ-нагрузки, при котором возникает ишемия, в большой степени отражает тяжесть коронарной недостаточности и стенозирующего атеросклероза.
Суммарная длительность эпизодов ишемии миокарда за сутки при ХМ также отражает тяжесть коронарной недостаточности и анализировалась нами по 2 интервалам - до 25 минут и более за сутки. Отдельно анализировалась эффективность препаратов в зависимости от наличия или отсутствия безболевой ишемии миокарда (ББИ). По данным литературы встречаемость ББИ у больных стенозирующим коронаросклерозом составляет 35—40% (Campbell S. et al., 1986; Tzivoni D. et al., 1987). Среди общего количества эпизодов ишемии миокарда безболевые составляют около одной трети (Тихоненко В.М. и др., 2002). Представляется интересным уточнить возможную зависимость эффективности препаратов от наличия и выраженности ББИ.
Общеизвестно, что атеросклеротическое стенозирующее поражение коронарных артерий является морфологической основой ИБС (Ламбич И.С., Стожинич СП., 1990; Терапевтический справочник Вашингтонского университета, 1995). Динамическая коронарная обструкция (ДКО) за счет спазма венечных артерий сердца также вносит свой вклад в патогенез приступов стенокардии (Delahaye J., Gaspard Ph., 1981; Oliva Ph., 1982). Наряду с такими формами как вариантная стенокардия, когда ДКО имеет главенствующую патогенетическую роль, и при классической стенокардии напряжения возможно участие механизма вазоконстрикции в возникновении ишемии миокарда (Алексеева Н.С, 1992; Лопухов А.А., 1996). В нашем исследовании ДКО в «чистом» виде не изучалась в связи с использованием строгих критериев отбора при включении — наличием воспроизводимой ишемии миокарда при нагрузочных пробах и исключением пациентов с вариантной стенокардией. Однако, у пациентов с клинически очерченной, характерной стенокардией напряжения рассматривалась вероятность сопутствующего вклада вазоспастического компонента и ДКО в патогенез приступов стенокардии. Оценивалась разница значений пороговой ЧСС ишемии при ВЭМ и во время суточного мониторирования ЭКГ ДЧССпорог.ВЭМ-ХМ=ЧССпорог.ВЭМ-ЧССпорог.ХМ. Считали, что ЧСС порог, при ВЭМ характеризовала порог возникновения ишемии, связанной с приростом ЧСС во время физической нагрузки — классический вариант развития коронарной недостаточности. В случае выраженного отличия ЧССпорог. при ХМ в меньшую сторону - более 15 уд/мин. данные эпизоды ишемии расценивали как связанные не с приростом ЧСС, а как возможное проявление ДКО. Таким образом, для оценки значения ДКО в выборе терапии анализировали связь антиангинальной эффективности исследуемых препаратов с выраженностью разницы пороговой ЧСС при ВЭМ и ХМ (АЧССпорог. ,ВЭМ-ХМ).
Длительность диастолы определяет время кровенаполнения коронарных артерий, и её укорочение имеет значение в развитии коронарной недостаточности при тахикардии на фоне функциональной нагрузки. Характеризующие длительность диастолы параметры — средняя ЧСС при ХМ и пороговая ЧСС при ВЭМ уже упоминались выше, однако рассматривать ЧСС в дальнейшем необходимо как с позиций увеличения потребности так и снижения доставки 02 миокарду за счёт укорочения диастолы. Конечное диастолическое давление (КДД) в полости ЛЖ или, как часто говорится, «венозный возврат» определяет перфузию субэндокардиальных артерий и, соответственно, кровоснабжение эндокарда. Данная составляющая доставки миокарду кислорода оценивалась при ЭхоКГ по значениям КДО ЛЖ в интервалах менее и более среднего по группам значения — 150 мл.куб. В таблице 40 представлены данные эффективности исследуемых антиангинальных препаратов в зависимости от интервалов значений упомянутых выше параметров, предположительно определяющих вклад различных патогенетических механизмов в развитие коронарной недостаточности.
