Введение к работе
Актуальность
Сахарный диабет типа 2 (СД Т2) является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний и носит характер неинфекционной эпидемии. Количество болеющих СД ежегодно увеличивается на 5-7% и каждые 15 лет удваивается. По прогнозам экспертов ВОЗ, это число к 2025 году достигнет 325 млн. человек [Уильямз Г., Пикап Д., 2003]. В России число больных СД в 2002 году насчитывало 2 млн. человек, но реальная их численность может достигать 6-8 млн., т.е. 4-5% населения [Дедов И.И. с соавт. 2000; Смолянский Б.Л., Лифляндский В.Г., 2004]. Изучение причин прогрессирующего течения СД типа 2, приводящего к нарастанию сосудистых осложнений и инсулиновой недостаточности, имеет важное научно-практическое значение, прежде всего, в целях поиска наиболее эффективного терапевтического подхода к лечению заболеваний и профилактике осложнений.
На сегодняшний момент определена значимость окислительного стресса (ОС) для реализации негативных эффектов хронической гипергликемии. В связи с этим, весьма актуальным стало уточнение факторов, способствующих активации свободно-радикального окисления у больных СД Т2, и представляется вполне обоснованным изучение влияния на показатели ОС степени компенсации диабета, длительности заболевания, наличия поздних сосудистых осложнений, возрастного фактора и степени ожирения.
Не менее актуальным сегодня является и оценка антиоксидантной активности препаратов – производных сульфонилмочевины (ПСМ), которые в настоящее временя широко используются при терапии СД Т2 [Балаболкин М.И., 2000; Уильямз Г., Пикап Д., 2003; Turner R.C., Cull C.A., Frighi V. et al, 1999]. Следует отметить, что влияние многих из ПСМ на проявления ОС либо вообще не изучалось, либо по этому вопросу были получены достаточно противоречивые данные. Для своих исследований в этом направлении мы выбрали препарат глинез производства компании «ЮСВ Лимитед» (Индия), который является аналогом глипизида. До настоящего времени не было получено каких-либо данных об антиоксидантном потенциале глинеза. Между тем, четкое представление об антиоксидантной активности глинеза может уточнить спектр показаний к его использованию при СД Т2, а также облегчить решение вопроса о необходимости дополнительного назначения специфических антиоксидантных средств при использовании этого препарата.
Известно, что первоначально назначаемые ПСМ, при длительном применении (более 5 лет) утрачивают активность своего сахароснижающего действия у 25-40% пациентов, что требует их ротационной замены на однотипные препараты, а при очевидной неэффективности последних – делает неизбежным использование инсулина [Дедов И.И.и соавт., 2000; Старкова Н.Т, 2002]. Поэтому, представляется также целесообразным уточнение способности глинеза обеспечивать восстановление контроля гликемии у болных СД Т2 с возникающей резистентностью к другим исходно использовавшимся препаратам из группы ПСМ, что может оказаться полезным для обеспечения возможности более продолжительного использования производных сульфонилмочевины в целом и, соответственно, для предотвращения или, как минимум, отдаления момента перехода на инсулинотерапию.
Цель работы
Выяснить особенности динамики окислительного стресса у больных с различными вариантами течения сахарного диабета типа 2, оценить роль свободно-радикальных процессов в патогенезе поздних осложнений сахарного диабета и охарактеризовать сахароснижающее и антиоксидантное действие препарата глинез.
Задачи исследования
1. Изучить особенности динамики окислительного стресса у больных СД Т2 с различной степенью компенсации нарушений углеводного обмена, наличия поздних осложнений, длительности заболевания, степени выраженности ожирения и возрастного фактора.
2. Оценить значение активации свободно-радикального окисления в патогенезе поздних осложнений СД и охарактеризовать возможный источник избыточной генерации активных форм кислорода (АФК).
3. Исследовать изменения показателей окислительного стресса и липидного обмена у больных СД Т2, получающих глинез, в зависимости от эффективности сахароснижающего действия препарата.
4. Выяснить способность препарата глинез обеспечивать восстановление адекватного контроля гликемии у больных СД с развившейся резистентностью к сахароснижающему действию других препаратов из группы производных сульфонилмочевины (диабетона и манинила).
5. Установить способность препарата глинез поддерживать адекватный уровень концентрации глюкозы в крови у больных СД Т2 при его применении вместо диабетона и манинила.
6. Исследовать влияние терапии препаратом глинез на массу тела, пока-затели липидного обмена, концентрацию лептина в крови у больных СД Т2.
Научная новизна
Впервые изучена значимость сосудистых поздних осложнений СД Т2, длительности заболевания, возрастного фактора, продолжительности заболевания и степени выраженности ожирения для развития у больных состояния ОС.
Охарактеризовано значение активации свободно-радикального окисления в патогенезе поздних осложнений СД и описан возможный источник избыточной генерации АФК. На основании полученных результатов в патогенезе поздних осложнений СД уточняются те его звенья, которые связаны с действием свободно-радикальных механизмов.
Впервые проведена оценка антиоксидантного потенциала препарата глинез у больных СД Т2 и уточнена целесообразность дополнительного назначения антиоксидантных средств при его применении.
Впервые получены данные о степени эффективности глинеза при восстановлении адекватного контроля гликемии у больных СД Т2 с развившейся резистентностью к сахароснижающему действию диабетона и манинила.
Впервые уточнена эффективность глинеза при ротационной замене этим препаратом других исходно назначавшихся ПСМ у компенсированных больных СД Т2 с целью сохранения возможности использования «резервируемых» ПСМ в случаях последующего развития резистентности к сахароснижающему действию глинеза.
Практическая значимость
Результаты проведенных исследований обосновывают первостепенную значимость компенсации уровня гликемии для достоверного ослабления выраженности биохимических проявлений ОС. Достижение адекватного контроля гликемии при СД Т2 обеспечивает существенное нормализующее воздействие на активность окислительных процессов.
Полученные результаты указывают на целесообразность мониторинговых определений генерации активных форм кислорода лейкоцитами (ПИХЛбаз и ПИХЛстим) для оценки влияния сахароснижающей терапии на выраженность ОС. Определение указанных маркеров ОС целесообразно использовать при оценке терапевтического действия ПСМ с целью решения вопроса о необходимости потенцирования их корригирующего влияния на баланс про- и антиоксидантных факторов с помощью специфических антиоксидантных средств.
Продемонстрированная высокая активность сахароснижающего действия глинеза, сочетающаяся с его достаточно выраженным восстанавливающим эффектом на уровень маркеров окислительного стресса, обосновывает целесообразность широкого применения глинеза как препарата выбора из группы производных сульфонилмочевины при лечении СД Т2.
Установленная способность глинеза поддерживать адекватный контроль гликемии у лиц, компенсированных на фоне исходно использовавшихся диабетона и манинила, предопределяет целесообразность ротационной замены этих препаратов на глинез. Польза такой ротации состоит в длительном сохранении эффективного действия применяемых ПСМ за счет возможности (в случаях развития резистентности к глинезу) назначения больным «зарезервированных» препаратов из группы ПСМ. Очевидно, что выработанные в настоящей работе подходы к тактике применения ПСМ при длительной терапии СД Т2 могут способствовать отдалению перехода к инсулинотерапии.
Уточнена способность глинеза обеспечивать восстановление контроля гликемии у пациентов с развившейся резистентностью к исходно использованным конкретным ПСМ, что также способствует совершенствованию тактики применения ПСМ, регламентирующей порядок их назначения больным СД Т2.
Основные положения, выносимые на защиту
-
При СД Т2 возрастает способность лейкоцитов генерировать свободные радикалы и развивается ОС, выраженность которого зависит от степени компенсации нарушений углеводного обмена, возрастного фактора и наличия ожирения. Поздние осложнения СД Т2 и длительность заболевания также существенно влияют на интенсивность ОС.
-
Глинез является эффективным сахароснижающим препаратом, оказывающим также и корригирующий эффект на метаболические проявления ОС путем устранения прооксидантного действия гипергликемии, влияющей на активность продукции АФК лейкоцитами.
-
У пациентов с компенсацией СД (HbA1C7,5%), исходно обеспечиваемой диабетоном или манинилом, переход на использование глинеза не отражается на качестве компенсации нарушений углеводного обмена и величине ОС.
-
Глинез может достаточно эффективно использоваться для восстановления адекватного контроля гликемии у больных СД Т2 с развившейся резистентностью к исходно назначавшемуся диабетону, но не манинилу.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.
Объем и структура диссертации
