Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 13
1.1 Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца. Распространенность, тяжесть, сложности ведения пациентов 13
1.2 Хирургическое лечение ишемической болезни сердца у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа 15
1.3 Когнитивные расстройства у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, структура, механизмы 18
1.4 Послеоперационная когнитивная дисфункция; определение, механизмы, факторы риска 20
ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования 28
2.1 Общая клиническая характеристика пациентов 28
2.2 Методы обследования
2.2.1 Общеклиническое обследование 36
2.2.2 Лабораторные методы 36
2.2.3 Инструментальные методы 39
2.2.4 Оценка эмоционального статуса 41
2.2.5 Нейропсихологические методы 42
2.2.6 Оценка приверженности к лечению 45
2.3 Статистические методы 45
ГЛАВА 3 Результаты исследования и обсуждение 47
3.1 Нейропсихологические показатели и факторы, на них влияющие, у пациентов
с ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия сахарного диабета 2-го
типа 47
3.1.1 Нейропсихологические показатели, оцененные до выполнения коронарного шунтирования 48
3.1.2 Факторы, определяющие развитие умеренных когнитивных расстройств
3.2 Нейропсихологические показатели и факторы, определяющие развитие послеоперационной когнитивной дисфункции 62
3.2.1 Осложнения раннего и отдаленного послеоперационных периодов коронарного шунтирования 62
3.2.2 Нейропсихологические показатели пациентов в раннем и отдаленном периодах коронарного шунтирования 67
3.2.3 Факторы, определяющие развитие ранней послеоперационной когнитивной дисфункции 73
3.2.4 Факторы, определяющие развитие стойкой послеоперационной когнитивной дисфункции 79
Заключениe 94
Выводы 100
Практические рекомендации 101
Список сокращений 102
Список литературы
- Хирургическое лечение ишемической болезни сердца у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа
- Когнитивные расстройства у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, структура, механизмы
- Инструментальные методы
- Нейропсихологические показатели и факторы, определяющие развитие послеоперационной когнитивной дисфункции
Хирургическое лечение ишемической болезни сердца у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в настоящее время является ведущей причиной смертности и инвалидизации трудоспособного населения России. Хирургический метод является наиболее эффективным методом лечения ИБС, улучшающим клиническое течение и прогноз болезни [20, 21]. Хирургические методы лечения ИБС (чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ), КШ) снижают риск развития сердечно-сосудистых осложнений [26, 109]. Актуальным вопросом остается сохранение качества жизни пациентов, перенесших хирургическое вмешательство на сердце.
Сахарный диабет (СД) является одним из важнейших факторов риска ССЗ [73]. По данным Международной диабетической федерации (IDF), число людей с диабетом во всем мире приближается к 382 миллионам, а к 2035 году, по прогнозу IDF, эта цифра достигнет 592 миллионов [96]. Эта же проблема актуальна и в России. По данным Государственного регистра больных СД, в России на 1 января 2012 г. в нашей стране по обращаемости зарегистрировано более 3 млн 540 тыс. больных СД, из них 90% – это больные диабетом 2-го типа. Первый тип диабета выявлен у 316 тыс. человек, второй тип – у 3, 232 млн. человек. В то же время, данные эпидемиологических исследований показывают, что истинная численность больных СД в России превышает официально зарегистрированную в 3–4 раза и составляет около 9–10 млн человек [24]. СД 2-го типа в связи с большой распространенностью и неуклонной тенденцией к росту, признанный неинфекционной эпидемией конца 20-го начала 21-го веков, представляет собой серьезную медико-биологическую проблему.
Ранее показана тесная связь между СД 2-го типа и другими факторами риска ИБС. СД в 4 раза повышает риск развития ИБС. Для пациентов с СД характерны диффузная и быстро прогрессирующая формы атеросклероза [69]. Главной причиной смерти больных СД 2-го типа являются макрососудистые осложнения, такие как инфаркт миокарда (ИМ), ХСН, мозговой инсульт, в основе которых лежит атеросклеротическое поражение основных артериальных бассейнов, что приводит к развитию ИБС, цереброваскулярной болезни, облитерирующему поражению артерий нижних конечностей и пр.[27, 88]. В основе развития микрососудистых осложнений лежит специфическое для СД поражение сосудов микроциркуляторного русла, связанное с утолщением базальных мембран капилляров [180]. Патогенез атеросклероза при СД многогранен. В развитии макро – и микрососудистых осложнений важным фактором является эндотелиальная дисфункция с нарушениями синтеза и биодоступности оксида азота, и развитием оксидативного стресса, вследствие чего изменяется реактивность сосудов [60, 69]. Показано, что нарушения в коронарных сосудах имеются задолго до видимых ангиографических изменений и связаны с нарушением системы оксида азота (NO) [59].
Другим важным звеном патогенеза атеросклероза при СД являются гиперинсулинемия и связанная с ней инсулинорезистентность (ИР) [106]. Это влияние было показано в исследовании UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), оказалось, что в развитии ИБС у больных СД существенную роль играет гиперинсулинемия [181]. Влияние гипергликемии на риск развития ИБС было продемонстрировано также в других исследованиях [39, 168]. Существенное значение для патогенеза атеросклероза имеет образование избыточных количеств конечных продуктов гликозилирования. Существуют убедительные эпидемиологические данные, свидетельствующие о существовании достоверной связи между уровнем гликозилированного гемоглобина и сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью. Так в исследовании Barret-Connor Е. [49, 129] показано, что увеличение уровня гликозилированного гемоглобина на 1% повышает риск развития ССЗ на 10%. Кроме того, у больных СД обнаруживают нарушения липидного обмена. К количественным изменениям относятся гипертриглицеридемия и уменьшение уровня ХС ЛПВП. Качественные изменения липопротеинов у больных СД 2-го типа включают гиперпродукцию малых плотных ХС ЛПНП [112, 134]. Изменение структуры липопротеинов также возникает в результате перекисного окисления входящих в их состав липидов и неферментативного гликирования аполипопротеинов [114]. Многочисленные исследования, направленные на изучение механизмов атеросклероза при СД и ИБС, указывают на их общность, однако тесные взаимосвязи между диабетическим атеросклерозом и ИБС пока не выяснены.
Стремительный рост числа больных СД, преобладание среди них пациентов с 2-м типом, большинство из которых погибает от сердечно-сосудистых осложнений, – все это превращает проблему коронарного атеросклероза в одну из актуальнейших проблем общественного здравоохранения [13].
Ранее показано, что СД увеличивает частоту развития ИМ и значительно ухудшает его течение [15, 180]. Кроме того, Lamblin N. с соавторами [46] недавно показали, что уровень сердечно-сосудистой смертности и сердечной недостаточности после первого ИМ был выше у больных с СД. Более высокая смертность после острого ИМ у пациентов с СД рядом авторов объясняется более обширным атеросклеротическим поражением коронарных артерий, а также гипертрофией левого желудочка [98, 132, 173].
Когнитивные расстройства у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, структура, механизмы
Повреждение головного мозга после оперативного вмешательства на сердце является актуальной проблемой, несмотря на улучшение хирургических и внедрение нейропротективных методов. Тем не менее, на сегодняшний день пациенты, направляемые на кардиохирургические операции, стали старше и имеют больше сопутствующей патологии. Инсульт и энцефалопатия встречаются с частотой от 2 до 5% и от 10 до 30% соответственно [170]. Более распространенной формой повреждения головного мозга является послеоперационная когнитивная дисфункция (ПОКД).
ПОКД — это когнитивное расстройство, развивающееся в ранний и сохраняющееся в поздний послеоперационные периоды, оно клинически проявляется в виде нарушений памяти, трудности сосредоточения (концентрации) внимания и нарушений других высших корковых функций (мышления, речи и т.п.), подтвержденных данными нейропсихологического тестирования (в виде снижения показателей тестирования в послеоперационный период), что влечет за собой проблемы обучения, снижение умственной работоспособности, настроения (депрессию) [25]. В начальной стадии ПОКД не всегда имеет явные клинические проявления, однако со временем может привести если не к деменции, то к значительному снижению интеллектуальных функций, что в свою очередь снижает качество жизни пациентов. Практическая значимость концепции ПОКД состоит в возможности ранней диагностики когнитивных расстройств и раннего начала нейропротективного лечения.
Существуют различные подходы к диагностике ПОКД. Наиболее распространенным считается критерий, согласно которому ПОКД диагностируется на основании снижения послеоперационных показателей на 20% по сравнению с дооперационными в 20% тестах из всей тестовой батареи [127, 158]. При этом тестовая батарея может включать до 8-12 нейропсихологических тестов. Другим часто используемым методом определения ПОКД является послеоперационное снижение в когнитивных тестах на 1 стандартное отклонение исследуемого показателя. Любой из этих подходов может быть подвергнут критике, т.к., во–первых, при этом не учитываются случайные колебания тестов из–за ошибки измерения, во–вторых, не учитываются последствия от многократного повторения нейропсихологического тестирования и, в–третьих, не принимается во внимание мультифокальный характер когнитивной дисфункции [44, 67]. В последнее время разрабатываются альтернативные статистические показатели для оценки снижения когнитивных функций. Факты о частоте выявления ПОКД различаются по данным литературы. Частота развития ПОКД значительно варьирует и может достигать 50 – 70% через неделю после операции и 30 – 50% через 2 месяца. Многие из когнитивных нарушений могут быть временными, однако когнитивная дисфункция сохраняется и через 5 лет после оперативного вмешательства у 40% пациентов [53, 113, 128]. Ранняя ПОКД в хирургической практике составляет примерно 30%, а стойкая ПОКД, сохраняющаяся более 3 месяцев, наблюдается в среднем у 10% пациентов [48, 103]. Международные проспективные исследования International Study of Post-Operative Cognitive Dysfunction – ISPOCD 1 (1998) и ISPOCD2 (2000) – продемонстрировали сохранение когнитивного дефицита у 9,9% больных в течение 3 месяцев после операции и в 14% случаев у пациентов старшей возрастной группы (более 75 лет) [103, 122]. Частота ранней ПОКД после некардиохирургических операций под общей анестезией у пациентов среднего возраста (40–60 лет) составляла 19,2% случаев; стойкой ПОКД - 6,2%. При этом в течение 1–2 лет ПОКД сохранялась у 10,4% больных, по истечении 2 лет -у 1-2%.
Нейровизуализация мозга и электрофизиологические исследования в первую неделю после кардиохирургических вмешательств продемонстрировали глобальный отек мозга, общее или регионарное снижение метаболизма мозга, изменения мозгового кровотока, увеличение быстрой (бета) активности мозга в электроэнцефалограмме и замедление вызванных мозговых потенциалов [125]. Новые поражения головного мозга по результатам магнитно – резонансной томографии, были обнаружены у 25 – 50% пациентов, подвергшихся кардиохирургическим вмешательствам [162]. Эти поражения мозга в первую очередь объясняются глобальной или фокусной ишемией, вызванной ограничением церебрального кровотока. Особенно чувствительными к ишемии являются области между большими сосудистыми регионами в головном мозге и мозжечке, так называемые зоны водораздела. Например, пирамидные клетки в зоне CA1 гиппокампа повреждаются очень быстро, что является самым ранним симптомом повреждения нейронов во время глобальной ишемии [130]. Учитывая роль гиппокампа в процессах памяти, это могло бы объяснить, почему из всех когнитивных нарушений наиболее часто сообщалось о снижении антероградной памяти после оперативных вмешательств на сердце.
Среди этиологических факторов ПОКД рассматривают влияние общей анестезии, хронические цереброваскулярные заболевания и состояние когнитивных функций у пациентов в дооперационный период [12, 25, 78, 80], а также длительность и инвазивность операции, уровень образования и возраст пациентов [123]. Так, в исследовании Bekker с соавторами [78] было доказано, что умеренные когнитивные нарушения у лиц пожилого возраста способствуют развитию ПОКД в послеоперационном периоде.
Этиологические факторы развития когнитивного дефицита после КШ можно разделить на три группы: предоперационные, интраоперационные и постоперационные.
К числу основных факторов риска когнитивных нарушений, развивающихся в предоперационном периоде, относят возраст больного, артериальную гипертензию (АГ), СД, метаболический синдром (МС), депрессию и курение [18, 21, 115]. Негативные факторы, связанные с состоянием кровеносных сосудов, в частности, головного мозга, такие как пожилой возраст, предшествующие сосудистые заболевания, а также наличие сосудистых факторов риска играют важную роль в патогенезе ранней и поздней ПОКД [97, 158]. Каждая из перечисленных причин оказывает самостоятельное негативное влияние на сосудистую стенку, приводя, прежде всего, к эндотелиальной дисфункции, которая выступает как первичный механизм органного поражения в условиях негативного влияния факторов сосудистого риска.
Инструментальные методы
Таким образом, по результатам нейропсихологического тестирования, проведенного еще до операции, пациенты с СД отличались от пациентов без СД худшими показателями нейродинамики и внимания. Так, пациенты с СД 2-го типа продемонстрировали более низкую скорость сенсо – моторных реакций при выполнении таких нейродинамических тестов, как СЗМР, УФП и РГМ по сравнению с пациентами без СД. Пациенты с СД затратили большее время на выполнение тестов на внимание и совершили при этом больше ошибок по сравнению с пациентами без СД.
Данные, полученные в ходе анализа, согласуются с результатами ряда исследований, где пациенты с СД 2-го типа имели более низкие показатели когнитивных функций, таких как нейродинамика и внимание, по сравнению с пациентами без нарушения углеводного обмена. Ранее доказано, что расстройства нейропсихологического профиля у пациентов с СД 2-го типа затрагивают, прежде всего, нейродинамическую составляющую когнитивной деятельности, выявляемую в тестах на внимание, таких как скорость психомоторных реакций, способность к переключению [37, 155, 167, 179]. Однако до сих пор патогенез когнитивных расстройств у пациентов с СД во многом остается неясным [61, 107].
Принято считать, что механизмы развития когнитивных нарушений у людей с СД 2-го типа в основном связаны с метаболическими и гемодинамическими дефектами. Ряд исследователей выделяют в качестве одной из наиболее значимых причин, влияющих на развитие когнитивных нарушений, гипергликемию и эпизоды гипогликемии. Так, в исследовании Boyle P.J. [41] продемонстрировано, что основными факторами, инициирующими метаболические нарушения при СД, являются хроническая гипергликемия и выраженные гипогликемические эпизоды, а в исследовании Strachan [167] показано, что эпизоды гипогликемии могут снижать регионарную перфузию мозга и нарушать осмотическое равновесие в церебральных нейронах. Известно, что эпизоды гипогликемии приводят к нарушению питания и оксигенации мозговой ткани, тем самым инициируя повреждение нейронов за счет биоэнергетической дисфункции мозга [63, 183]. Kloppenborg RP с соавторами [68] в своей работе показали отрицательное влияние умеренного увеличения уровня глюкозы в плазме на когнитивные функции. В ряде исследований показано, что хроническая гипергликемия определяет активацию инсулиннезависимых путей метаболизма глюкозы и одновременно повышает внутриклеточную осмолярность с нарушением работы K+/Na+ насоса, активирует реакции оксидативного стресса c накоплением свободнорадикальных продуктов и снижением NO-зависимой вазодилатации; процессы энзиматического и неэнзиматического гликозилирования глюкозы; снижает продукцию факторов роста (нейротрофилов), повышает адгезию лейкоцитов, активируя макрофаги и процессы свертывания крови. Перечисленные нарушения приводят к активации генов, определяющих повреждение нервной ткани [152]. Ряд авторов указывают на тот факт, что хроническая гипергликемия вносит существенный вклад в развитие лишь умеренного когнитивного расстройств у пациентов с СД 2-го типа, которое проявляется в снижении скорости реакции [77]. Помимо этого, немаловажную роль в развитии когнитивного дефицита у пациентов с СД играют микроваскулярные поражения мозга в глубинных отделах мозга, кровоснабжаемые пенетрирующими артериями. Вследствие поражения мелких артерий мозга развиваются лакунарные инфаркты, микрогеморрагии, лейкоареоз и церебральная атрофия, что является причиной умеренного когнитивного снижения и деменции [55, 75]. Микроангиопатия мозговых сосудов, усугубляемая метаболическими нарушениями, приводит к нарушениям механизмов регуляции церебральной гемодинамики и развитию гипоперфузии головного мозга [36]. Можно предполагать, что исходное нарушение реактивности церебральных сосудов у пациентов с СД 2-го типа может быть одной из причин усугубления хронической ишемии головного мозга во время операции в условиях ИК.
Таким образом, пациенты с ИБС в сочетании с СД 2-го типа еще до проведения КШ имеют сниженные показатели нейродинамики и внимания.
На первом этапе был проведен анализ показателей углеводного и липидного обмена как возможных причин худшего состояния нейропсихологического статуса у пациентов с СД 2-го типа. Пациенты с СД 2-го типа до оперативного вмешательства имели закономерно более высокие концентрации в плазме глюкозы (p=0,0001), HbA1c (p=0,001), фруктозамина (p=0,00001). Концентрация инсулина в плазме у пациентов с СД 2-го типа в 4,7 раз (p=0,03) была выше, чем у пациентов без СД. При расчете индекса QUICKI пациенты с СД 2-го типа продемонстрировали значимо более низкие показатели по сравнению с пациентами без СД (p=0,008) и, наоборот, высокий индекс HOMA (p=0,00001) (таблица 9).
Нейропсихологические показатели и факторы, определяющие развитие послеоперационной когнитивной дисфункции
Результаты настоящего исследования позволяют утверждать, у пациентов с ИБС в сочетании с СД 2-го типа оценивая концентрацию в плазме крови фруктозамина и рассчитывая индекс НОМА, можно прогнозировать риск УКР, тогда как у пациентов с ИБС без СД такими маркерами явились: индекс HOMA, концентрация ТГ в плазме, количество баллов по шкале SYNTAX, уровень образования и ситуативной тревожности.
Следующей задачей настоящего исследования явилось оценка особенностей динамики нейропсихологических показателей у пациентов с ИБС в периоперационном периоде и через год после КШ в условиях ИК в зависимости от наличия СД 2-го типа
Показано, что на 7–10-е сутки после КШ пациенты с СД 2-го типа продемонстрировали большее время реакции при выполнении нейродинамических тестов: СЗМР (р=0,03), РГМ (р=0,01) и УФП (р=0,0003), пропустили больше сигналов при выполнении теста УФП (16,4±8,1 и 13,1±6,5, р=0,02) и РГМ (77,1±45,6 и 53,5±35,5 соответственно, р=0,01) и совершали больше ошибок при выполнении теста РГМ (130,1±30,2 и 111,7±34,0 соответственно, р=0,002) по сравнению с пациентами без СД. Подобные различия сохранялись и через 1 год после КШ. Так, пациенты с СД 2-го типа по сравнению с пациентами без СД совершили больше ошибок при выполнении теста РГМ (125,2±30,3 и 115,6±27,4, соответственно, р=0,04) и СЗМР (1,8±0,9 и 1,3±1,2 соответственно, р=0,01), пропускали больше сигналов при выполнении тестов УФП (19,4±8,1 и 12,1±5,6, р=0,03) и РГМ (78,9±47,5 и 71,1±35,7 соответственно, р=0,04). При проведении межгрупповых сравнений на 7-10-е сутки после КШ пациенты с СД 2-го типа перерабатывали значимо меньше знаков как на 1-й (р=0,002), так и на 4-й минутах (р=0,001) по сравнению с пациентами без СД. Доказано, что через 1 год после КШ пациенты с СД 2-го типа как на 1-й, так и на 4-й минутах теста Бурдона перерабатывали меньше знаков по сравнению с дооперационными показателями (р=0,03). Эта динамика была более существенной и негативной по сравнению с таковой пациентов без СД. Помимо этого, у пациентов без СД через год после КШ уменьшилось время выполнения задания (р=0,04) при выполнении «теста Шульте-Горбова», тогда как у пациентов с СД оно значимо не изменилось по сравнению с дооперационными показателями. Пациенты с СД как на 7-10-е сутки, так и через 1 год после оперативного вмешательства затрачивали больше времени на выполнение теста Шульте – Горбова по сравнению с пациентами без СД (р=0,005 и р=0,001 соответственно).
Таким образом, пациенты с СД 2-го типа после проведения КШ продемонстрировали ухудшение нейродинамических параметров и внимания как в раннем, так и в отдаленном периодах КШ. При этом пациенты без СД показали восстановление показателей нейродинамики и улучшение внимания в сравнении с дооперационными данными.
Четвертая задача настоящего исследования предполагала определить основные факторы, способствующие развитию ранней и стойкой ПОКД у пациентов с ИБС в сочетании с СД 2-го типа, перенесших КШ в условиях ИК.
Анализ прогноза развития ранней ПОКД проводился отдельно у пациентов с наличием СД 2-го типа и без СД. Регрессионный анализ показал, что среди показателей клинико-анамнестических, интраоперационного и раннего послеоперационного периода у пациентов с СД 2-го типа наиболее важными факторами развития ранней ПОКД оказались длительность ИК, возраст, индекс HOMA и количество баллов по шкале SOFA. В группе пациентов без СД несмотря на то, что в качестве факторов, предположительно влияющих на развитие ранней ПОКД, были взяты показатели, отобранные на дооперационном этапе, а также в интра- и раннем послеоперационном периодах, примененный регрессионный анализ не дал положительных результатов, что позволило сделать вывод о том, что данной совокупности факторов недостаточно для прогноза ПОКД у пациентов без СД.
Таким образом, результаты настоящего исследования позволяют утверждать, у пациентов с ИБС в сочетании с СД 2-го типа оценивая показатели возраста, длительности ИК и развитие ПОН, возможно с высокой долей вероятности прогнозировать развитие ранней ПОКД после КШ, выполненного в условиях ИК.
Следующим этапом решения поставленной задачи явилось определение факторов, определяющих развитие стойкой ПОКД. Для решения этой задачи была выполнена комплексная оценка приверженности пациентов к лечению и оценка прогрессирование атеросклероза БЦА через 1 год после КШ. Регрессионный анализ выделил факторы, влияющие на развитие стойкой ПОКД у пациентов с СД 2-го типа, – прогрессирование стенозов БЦА, уровень ЛТ и интегральный показатель приверженности к лечению, оцененный через год после операции; тогда как у пациентов без СД – также интегральный показатель приверженности к лечению, ФВ ЛЖ через 1 год после операции, наличие у пациента ранней ПОКД.
Таким образом, наличие у пациентов с СД 2-го типа феномена прогрессирования стенозов БЦА, высокого уровня ЛТ и низкой приверженности к лечению позволяет прогнозировать у него развитие стойкой ПОКД через год после КШ. У пациентов без СД для прогнозирования стойкой ПОКД необходимо оценивать ФВ ЛЖ и приверженности к лечению через год после КШ.
Представленные в настоящем исследовании факторы, определяющие неблагоприятное течение заболевания у пациентов с ИБС в сочетании с СД, подвергающиеся плановому КШ, должен лечь в основу формирования мер вторичной их профилактики.
