Введение к работе
Актуальность проблемы
Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной инвалидизации и смертности работоспособного населения- большинства европейских стран. Одна из самых частых причин сердечно-сосудистьж заболеваний - атеросклероз (Н.А. Грацианский, 1997; Е.П. Панченко, 1998; ВА. Дудко, Р.С. Карпов, 2003). В России в настоящее время 55% общей смертности взрослого населения составляют заболевания сердечно-сосудистой системы (И.С. Явелов, НА Грацианский, 2003).
В период обострения ИБС угроза возникновения неблагоприятных коронарньж событий, в том числе смерти, наиболее высока. В структуре больных, госпитализированных по поводу ОКС, 70% составляют пациенты с НС и ИМ без зубца Q (P. Abrahamsson et al., 2000). Патоморфологическим субстратом ОКС без подъема сегмента ST является ранимая атеросклеротическая бляшка с пристеночным неокклюзирующим тромбом (E.Falk et al., 1995). В 40% случаев обострение ИБС в виде НС развивается на фоне регулярного приема аспирина (P.Theroux, V. Fuster, 1998). Назначение аспирина и гепарина позволяет снизить риск смерти или нового ИМ в течение госпитального периода на 50-70% (Е. Arbustini et al., 1996; М.Е. Bertrand et al., 2000). Однако, даже при активной антитромботической терапии остается высокой частота смерти и ИМ: от 10% за 3 месяца до 17% за 24 месяца от начала симптомов заболевания (Н.А.Грацианский, 1997; P. Klootwijketal., 1999).
На данный момент времени основой лечения больных с ОКС без подъема сегмента ST является сочетание антитромбоцитарного агента (в большинстве случаев аспирина) и вмешательства, направленного на подавление активности тромбина (почти всегда гепарина) (Е. Braunwald, 1999; J. Cairns et al., 1996; R. Campbell et al., 1998). Однако, применение НФГ связано с рядом практических трудностей в адекватной реализации антикоагулянтньж свойств препарата. В клинической практике зачастую нет возможности для непрерывного внутривенного введения гепарина. Эта проблема весьма актуальна для России, и в частности для Томска Поэтому столь привлекательными показались не требующие лабораторного мониторинга вводимые подкожно НМГ (БА Сидоренко, Д.В. Преображенский, 1995; СВ. Шалаев и соавт., 1999, 2001; J.S. Alpert et al, 2001; J. Thambyrajah, MA De Belder, 2003). Однако данные различных авторов о продолжительности эффекта после курсового лечения НМГ разноречивы (М. Cohen et al., 1997; FRISC II, 1999); нет данньж о сравнительной эффективности различных НМГ между собой. Нет определенных рекомендаций относительно продолжительности антитромбиповой терапии.
Между тем, имеющиеся данные о состоянии системы плазменного и тромбоцитарного гемостаза у больных с ОКС без подъема сегмента ST в условиях терапии НФГ и НМГ немногочисленны и во многом противоречивы. Эффективность лечебного воздействия гепаринов можно оценить по уровню сохраняющейся тромбинемии (З.С. Баркаган и соавт., 2002). В последнее время в связи с потребностью в длительной терапии антикоагулянтами у больных, перенесших ОКС, возобновился интерес к группе оральных шггикоагулянтов
I
f v%.. ».*»-"' АЛЬПАМ t БИБЛИОТЕКА CJltrtpd;
(П.С. Лагута, Е.П. Панченко, 2003). Следует отметить, что исследований по изучению эффективности сочстанного назначения оральных антикоагулянтов и НМГ у больных ОКС без подъема сегмента ST не проводилось. В связи с тем, что активация свёртывания крови обнаруживается дольше, чем клинические признаки обострения ИБС, представляется актуальным удлинить сроки лечения противотромботическими средствами (L. Wallentin, 2000). Однако вопрос об оптимальных сроках назначения противотромботических средств до сих пор не изучен.
В последние годы стали появляться данные, указывающие на то, что присоединение к базисной терапии ОКС статинов может улучшить прогноз. Назначение статинов после перенесенного ИМ и регулярный прием статинов в постгоспитальном периоде в течение 18 месяцев наблюдения привели к снижению смертности на 50% (U. Stenestrand, L. Wallentin, 2001,2002), что позволило впервые поставить вопрос о более раннем назначении статинов. Улучшение клинических исходов может быть связано не с регрессией атеросклероза, а с уменьшением воспаления в бляшке, реверсии эндотелиальной дисфункции, уменьшением протромботических факторов. Еще не изучено, обеспечивает ли раннее назначение статинов при ОКС преимущество.
Таким образом, высокая смертность, неблагоприятный прогноз подчеркивают актуальность своевременной диагностики и совершенствования методов лечения ОКС без подъема сегмента ST-Однако имеются нерешенные вопросы по важнейшим аспектам патогенетической терапии ОКС без подъема сегмента ST: длительность лечения гепаринами, какой антитромбин лучше (НФГ, дальтепарин, эноксапарин, надропарин),есть ли необходимость назначения оральных антикоагулянтов, оптимальный час начала терапии статинами.
В связи с этим, наше внимание привлекла проблема лечения гепаринами и статином больных ОКС без подъема сегмента ST, имеющих высокий риск острого тромбоза коронарных артерий.
Цель исследования
Изучить влияние гепаринов (нефракционированного гепарина,
низкомолекулярных гепаринов: дальтепарина, эноксапарина, надропарина), сочетания их с оральными антикоагулянтами, а также раннего назначения симвастатина на клиническое течение острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST и возможности повышения эффективности лечения этой категории больных путем разработки дифференцированного патогенетически обоснованного подхода к их назначению.
Задачи исследования
1. Изучить частоту развития неблагоприятных коронарных событий: летальности, развития крупноочагового инфаркта миокарда, рецидивов стенокардии, потребности в прямой реваскуляризации миокарда у больных с ОКС без подъема сегмента ST в зависимости от назначения им дальтепарина, эноксапарина, надропарина или внутривенной инфузии нефракционированного гепарина, или подкожного введения нефракционированного гепарина, или сочетанного назначения гепаринов с оральными антикоагулянтами на 8-й, 15-й, 30-й, 150-й дни после начала лечения.
Оценить безопасность антитромботической терапии: частоту геморрагических осложнений, тромбоцитопении на фоне применения дальтепарина, эноксапарина, надропарина, внутривенного и подкожного способов введения нефракционированного гепарина и сочетанной терапии гепаринов с оральными антикоагулянтами.
Выявить особенности состояния системы плазменного гемостаза у больных с ОКС без подъема сегмента ST в условиях проведения фармакотерапии нефракционированным гепарином и низкомолекулярными гепаринами, а также при сочетанном их применении с оральными антикоагулянтами.
Выявить особенности тромбоцитарного звена гемостаза у больных с ОКС без подъема сегмента ST в условиях проведения антитромбиновой терапии.
Выявить взаимосвязь характера воздействия на систему гемостаза антитромботических препаратов и их клинической эффективности у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST.
Разработать рекомендации по дифференцированному назначению гепаринов в зависимости от риска падения активности антитромбина Ш.
Разработать рекомендации по определению необходимости назначения оральных антикоагулянтов в зависимости от риска повышения растворимых фибрин-мономерных комплексов после отмены гепаринов.
Изучить частоту развития неблагоприятных коронарных событий: летальности, развития крупноочагового инфаркта миокарда, рецидивов стенокардии, потребности в прямой реваскуляризации миокарда у больных с ОКС без подъема сегмента ST в зависимости от раннего назначения им симвастатина на 8-й, 15-й, 30-й, 150-й дни после начала лечения.
Оценить влияние раннего назначения симвастатина на показатели системы плазменного гемостаза, маркеры воспаления, на динамику общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП.
10. Оценить безопасность раннего назначения симвастатина больным с ОКС
без подъема сегмента ST.
Научная новизна
Впервые проведено изучение сравнительной эффективности различных низкомолекулярных гепаринов (дальтепарина, эноксапарина, надропарина) у больных с ОКС без подъема сегмента ST.
Было показано, что лечение больных ОКС без подъема сегмента ST способом непрерывной внутривенной инфузии НФГ позволяет достичь клинической стабилизации состояния больных раньше на 5 суток, чем при лечении низкомолекулярными гепаринами (дальтепарином, эноксапарином, надропарином).
Впервые изучена сравнительная эффективность двух способов введения НФГ: непрерывной внутривенной инфузии и прерывистого подкожного введения у больных ОКС без подъема сегмента ST с высоким риском ранних коронарных осложнений. Проанализирована ассоциация частоты развития ранних коронарных осложнений в зависимости от быстроты достижения терапевтического уровня активированного частичного тромбопластинового времени при лечении НФГ.
Установлено, что терапия больных ОКС без подъема сегмента ST с высоким риском ранних коронарньж осложнений НФГ способом прерывистого подкожного введения менее эффективна в предупреждении рецидивов стенокардии в течение первых 8 дней по сравнению с лечением НФГ способом непрерывной внутривенной
инфузии. Причиной более низкой эффективности прерывистого подкожного введения НФГ является редкое достижение терапевтического уровня АЧТВ, что связано с низкой биодоступностью обьганого гепарина при подкожном способе введения.
Установлено, что сохранение гипертромбинемии, проявляющееся возрастанием концентрации растворимых фибрин-мономерньж комплексов в плазме, у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST при проведении антитромбиновой терапии является фактором риска возникновения неблагоприятных коронарньж событий (смерть, инфаркт миокарда, рецидивы стенокардии).
Впервые продемонстрировано, что угнетение системы плазменного гемостаза, развивающееся у больных с ОКС без подъема сегмента ST в условиях проведения антитромбиновой терапии и проявляющееся снижением концентрации фибриногена и растворимьж фибрин-мономерньж комплексов, не зависит от разновидности применяемых низкомолекулярньж гепаринов. Существенное увеличение активированного частичного тромбопластинового времени и снижение активности антитромбина III в условиях терапии нефракционированным гепарином повышает риск развития геморрагических и тромботических осложнений.
Впервые проведено исследование клинической эффективности сочетания низкомолекулярньж гепаринов и оральных антикоагулянтов при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и выявлена его высокая эффективность.
Впервые проведено исследование клинической эффективности раннего назначения симвастатина больным с ОКС без подъема сегмента ST.
Практическая значимость
Внедрение результатов исследования позволит повысить эффективность лечения, а также раньше добиться клинической стабилизации состояния у больных с ОКС без подъема сегмента ST с высоким риском ранних коронарньж осложнений.
Разработаны рекомендации по дифференцированному назначению гепаринов больным с ОКС без подъема сегмента ST в зависимости от риска падения активности антитромбина III: пациентам, имеющим высокий риск, предпочтительнее назначать низкомолекулярные гепарины, а при отсутствии такого риска - можно назначать нефракционированный гепарин (патент на изобретение РФ №2225617 от 10.03.2004). Доказана целесообразность сочетанного применения гепаринов с дезагрегантами, при этом подбор последних необходимо проводить индивидуально под контролем агрегатографии на 5-7-е сутки приема препаратов.
Разработан способ подбора оптимальной дозы нефракционированного гепарина при подкожном введении у больных с ОКС без подъема сегмента ST (патент на изобретение РФ №2223766 от 20.02.2004).
Разработан способ лечения ОКС без подъема сегмента ST (патент на изобретение РФ №2231358 от 27.06.2004).
Увеличение частоты возникновения неблагоприятных коронарньж событий (смерть, инфаркт миокарда, рецидивы стенокардии) у больньж с ОКС без подъема сегмента ST в условиях проведения антитромботической терапии связано с сохраняющейся гипертромбинемией, которая может быть выявлена посредством определения повышенной концентрации растворимьж фибрин-мономерньж комплексов в плазме свыше 3,5 мг/100мл на 8-е сутки лечения гепарином и
аспирином. Разработан способ определения необходимости назначения оральных антикоагулянтов в зависимости от рассчитанного риска повышения концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов после отмены гепаринов (приоритетная справка на изобретение РФ №2004126067 от 25.08.2004). В связи с этим целесообразно больным, имеющим рассчитанный риск повышения концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов после отмены гепаринов, с третьего-пятого дня лечения гепаринами назначать пролонгированную терапию оральными антикоагулянтами.
Положения, выносимые на защиту
1.У больных с ОКС без подъема сегмента ST в условиях проведения антитромбиновой терапии развивается угнетение системы плазменного гемостаза независимо от разновидности применяемых низкомолекулярных гепаринов. Сохранение гипертромбинемии у данной группы пациентов на фоне лечения гепаринами повышает риск возникновения неблагоприятных коронарных событий (смерть, инфаркт миокарда, рецидивы стенокардии).
Угнетение конечного этапа синтеза полноценных факторов свертывания у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST развивается при применении орального антикоагулянта фенилина в комбинации как с нефракционированным гепарином, так и с различными низкомолекулярными гепаринами. Индивидуальный подбор антитромботической терапии следует осуществлять на основе риска падения активности антитромбина III в процессе лечения, а также на основе риска повышения концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов после отмены гепаринов.
Клиническая стабилизация больных с ОКС без подъема сегмента ST при раннем назначении симвастатина наступает статистически значимо раньше (в среднем на 3 суток). Раннее применение симвастатина у больных с ОКС без подъема сегмента ST способствует статистически значимому уменьшению частоты развития неблагоприятных коронарных событий на 150-е сутки лечения.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения неотложной кардиологии ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, атакже в учебный процесс на кафедре кардиологии ФПК и ППС ГОУ ВПО Сибирского государственного медицинского университета г. Томска.
Формы внедрения:
1. Изобретения РФ:
способ определения дифференцированного назначения гепаринов больным с острым коронарным синдромом без подъема сежента ST (патент на изобретение РФ №2225617 от 10.03.2004);
способ лечения острого коронарного синдрома без подъема сегмеїгга ST (патент на изобретение РФ №2231358 от 27.06.2004);
способ подбора оптимальной дозы нсфракциопированного гепарина при подкожном введении у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (патент на изобретение РФ №2223766 от 20.02.2004).
2. Методическое пособие для врачей. Острый коронарный синдром без
подъема сегмента ST. Томск: 2001; 45.
Результаты работы могут быть использованы в кардиологических отделениях научно-исследовательских институтов и учреждений практического здравоохранения.
Апробация диссертации состоялась на заседаниях кафедры кардиологии ФПК и ППС ГОУ ВПО СибГМУ (протокол №10 от 17 июня 2004 г.) и научно-экспертного семинара при диссертационном совете Д 001.036.01 в ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМИ (протокол №203 от 23 июня 2004 г.). Диссертация рекомендована к защите.
Основные положения диссертации доложены на:
Международной научно-практической конференции «Атеротромбоз - проблема
современности» (Москва, 1999);
VI Всероссийском съезде кардиологов (Москва, 1999);
I национальном съезде кардиологов (Москва, 2000);
межрегиональной научно-практической конференции «Новые технологии и
особенности организации кардиохирургической помощи в условиях Севера»
(Сургут, 2000);
ГУ ежегодной осенней научной сессии «Актуальные проблемы кардиологии и
сердечно-сосудистой хирургии» (Кемерово, 2000);
V Всероссийской конференции «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром.
Проблемы лечения» (Москва, 2000);
региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Томск, 2000);
на конференции, посвященной 110-летию кафедры факультетской терапии (Томск, 2000);
V Сибирской научно-практической конференции по актуальным вопросам
кардиологии (Красноярск, 2000);
Всероссийской научно-практической конференции «Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, диагностики, классификации, терапии» (Томск, 2001);
VI национальной конференции «Атеротромбоз и артериальная гипертензия»
(Москва, 2001);
V Сибирской научно-практической конференции по проблемам кардиологии
(Красноярск, 2001);
региональной научно-практической конференции, посвященной 50-летию Новокузнецкого ГИДУВа (Новокузнецк, 2001);
III ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2002);
научно-практической конференции «Противотромботическая терапия в клинике неотложной кардиологии» (Томск, 2002); на заседаниях областного общества кардиологов (Томск, 2000,2002,2004);
VII Сибирской научно-практической конференции по актуальным вопросам
консервативной и инвазивной кардиологии (Красноярск, 2002);
Международной конференции, посвященной 10-летию со дня основания Всероссийской Ассоциации по изучению тромбозов, геморрагии и патологии сосудистой стенки (Москва, 2003);
I научно-практической конференции скорой медицинской помощи Сибирского и Дальневосточного федеральных округов (Томск, 2003);
региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы гемостазиологии и эндотелиологии» (Омск, 2003);
научно-практической конференции, посвященной 25-летнему юбилею ФПКи ППС СибТМУ (Томск, 2004). XI Российском национальном конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2004);
Международном конгрессе «Тромбоз, гемостаз, патология сосудов» (С-Петербург, 2004).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 66 научных работ, из них: 8 статей в рецензируемых журналах, 3 статьи в зарубежной печати, получены 3 патента на изобретения РФ.
Структура и объем диссертации
![Диагностика гибернирующего миокарда и прогностические аспекты коронарной эндоваскулярной и консервативной тактики лечения больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и стабильной стенокардией [Электронный ресурс]](/i/i/4404/191770.png "Диагностика гибернирующего миокарда и прогностические аспекты коронарной эндоваскулярной и консервативной тактики лечения больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и стабильной стенокардией [Электронный ресурс] Лавров Алексей Геннадьевич")
![Эффективность и безопасность лечения аспирином и сочетания его с оральными антикоагулянтами у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST [Электронный ресурс]](/i/i/4301/198864.png "Эффективность и безопасность лечения аспирином и сочетания его с оральными антикоагулянтами у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST [Электронный ресурс] Зимина Наталья Николаевна")