Введение к работе
Актуальность проблемы
Прошло более четырех десятилетий с того времени, когда был введен в клиническую практику термин «синдром слабости синусового узла» (СССУ) (В. Lown, 1965). За этот период появилось много работ, посвященных изучению этиологии, уточнению клинической картины и совершенствованию методов диагностики этого синдрома.
В кардиологическом центре МУЗ ГКБ №20 г. Красноярска на кафедре внутренних болезней №1 КрасГМА 15 лет назад на обширном клиническом материале был выявлен характер наследования СССУ, связь этого заболевания с полом, определен возрастной пик заболевания в онтогенезе, сомато-метрические предикторы заболевания (СЮ. Никулина, 1993).
Однако это было единовременное исследование больных с СССУ, и детальное дальнейшее наблюдение за этими больными не проводилось. В то же время выявление новых случаев заболевания в семьях, например, у тех родственников, у которых заболевание раньше выявлено не было, либо у новых членов семей - детей, внуков, позволило бы подтвердить наследственную детерминированность данного синдрома, определить генетический груз данной патологии в семьях.
Генетический мониторинг является одним из современных методов для оценки влияния факторов окружающей среды на наследственность человека и прогнозирование мутационного процесса. Одним из вариантов генетического мониторинга на сегодняшний день является выяснение прироста семейной отягощенности в популяции. Поэтому работа с данными медицинских учреждений - анализ документов (ретроспективно) или специальная регистрация (проспективно) - остается наиболее доступным методом изучения динамики наследственной отягощенности популяций человека. Между тем, генетический мониторинг СССУ до настоящего времени проводился лишь в единичных семьях.
К настоящему времени выявлены единичные гены, мутации в которых приводили к возникновению СССУ. В 2003 году D.W. Benson et al. предста-
вили данные о 5 детях из 3 семей, у которых диагноз СССУ был поставлен в первые 10 лет жизни. Все они оказались гетерозиготными носителями мутаций в гене потенциал-зависимых натриевых каналов SCN5A. Как показали исследования Е. Schulz - Bahr et al. в 2003 г., СССУ может возникать также при мутациях в гене HCN4.3tot ген кодирует натриевые каналы пейсмек-керных клеток синусового узла. R. Milanezi et al. в 2006 году описали итальянскую семью, члены которой в 3-х поколениях имели асимптоматическую брадикардию. Пораженные члены семьи являлись носителями мутации Ser672Arg гена HCN4. P. Mohler et al. в 2008 году описали мутантный аллель анкирина2, ассоциированный с синдромом слабости синусового узла.
Представленные данные показывают, что СССУ, обусловленный мутациями в генах, регулирующих функционирование клеток синусового узла и сино-атриального проведения, встречается, по-видимому, исключительно редко. СССУ у лиц с описанными мутациями возникает в основном в молодом и детском возрасте. В то же время, как показали исследования многих авторов, СССУ, в том числе и первичный (идиопатический), встречается в основном у лиц старше 50 лет (J. Rubinstein., 1972; СЮ. Никулина, 1993).
Надо полагать, что в возникновении идиопатического СССУ в сравнительно позднем возрасте существенную роль играет полиморфизм различных генов, определенное сочетание этих полиморфизмов. Однако скрининг генов подверженности, определение их полиморфизмов у больных СССУ до настоящего времени никем не проводился.
В этом плане одним из перспективных генетических маркеров является полиморфизм гена Pi - адренорецептора, с заменой аминокислоты Ser на Gly в позиции 49 (М. Borjesson, 2000). Среди генов, влияющих на структурные особенности проводящей системы сердца, представляет также интерес ген транскрипционного фактора HFlb, контролирующий экспрессию коннексина 40, одного из белков межклеточных щелевых контактов (Nguyen - Tran, 2000). В настоящее время в эксперименте показана связь вариабельной структуры этого гена с фатальными аритмиями при отсутствии микроскопических структурных аномалий проводящей системы.
Исследование полиморфизма генов р! - адренорецептора и транскрипционного фактора SP4 позволит оценить их ассоциацию с синдромом слабости синусового узла.
Цель настоящего исследования оценить особенности развития и течения синдрома слабости синусового узла в семьях с наследственной отягощенно-стью по этой патологии и изучить его ассоциации с полиморфизмом гена р, -адренорецептора и транскрипционного фактора SP4.
Задачи исследования
-
Изучить прирост семейной отягощенностн СССУ в семьях с наследственной отягощенностью по этой патологии за 15-летний период.
-
Определить клинические особенности течения наследственного СССУ.
-
Изучить ассоциацию СССУ с полиморфизмом гена р; - адренорецептора,
-
Изучить ассоциацию СССУ с полиморфизмом гена транскрипционного фактора SP4.
Научная новизна исследования
В настоящей работе впервые на обширном клинико-генетическом материале выявлен достоверный прирост наследственной отягощенностн СССУ, преимущественно среди лиц женского пола.
Впервые оценены клинические особенности течения наследственного СССУ. Наиболее частый вариант динамики СССУ в семьях - возникновение латентного варианта у ранее здоровых лиц.
В данной работе впервые исследован полиморфизм Ser49Gly гена Pi -адренорецептора и полиморфизм гена транскрипционного фактора SP4 в семьях больных с синдромом слабости синусового узла. Впервые выявлено, что гетерозиготный генотип гена pi - адренорецептора Ser49Gly достоверно чаше встречается у больных с синдромом слабости синусового узла по сравнению с данными, полученными у лиц контрольной группы. Соответственно впервые в группе больных с СССУ отмечено статистически значимое преобладание носителей мутантного аллеля Gly49 по сравнению с лицами контрольной группы.
Впервые показано, что у больных с синдромом слабости синусового узла наблюдается статистически значимое увеличение доли гомозиготного генотипа Т80807Т гена транскрипционного фактора SP4 по сравнению с лицами контрольной группы.
Практическая ценность работы
Имея представление о закономерностях наследования СССУ, динамике возникновения новых случаев заболевания в семьях, клинических особенностях течения СССУ, полиморфизме генов р] - адренорецептора и транскрипционного фактора SP4, можно осуществлять генетический прогноз возникновения СССУ у лиц с наследственной предрасположенностью, что будет способствовать ранней диагностике болезни в семьях.
Положения, выносимые на защиту
-
В семьях с наследственной отягощенностью по СССУ родственники женского пола: сестры, внучки и племянницы имеют достоверно более высокий риск его возникновения по сравнению с родственниками-мужчинами. К 2005 году в этих семьях были выявлены больные правнучки с отсутствием заболевания в 1990 году.
-
Прогноз развития СССУ в семьях пробандов характеризуется возникновением латентного варианта у ранее здоровых лиц.
-
Гетерозиготный генотип Ser49Gly гена $\ - адренорецептора является генетическим предиктором возникновения наследственного синдрома слабости синусового узла.
-
У больных с наследственным синдромом слабости синусового узла достоверно чаще встречается гомозиготный генотип по более редкому аллелю Т80807Т гена транскрипционного фактора SP4 по сравнению с популяци-онным контролем.
Личный вклад автора
Диссертация является самостоятельным научным трудом, выполненным на базе МУЗ ГКБ №20, кафедры внутренних болезней №1 Красноярской государственной медицинской академии им. профессора В. Ф. Войпо - Ясе-нецкого, ГУ НИИ Терапии СО РАМН г. Новосибирска. Автором осуществ-
лялся набор обследованных лиц, оценка их клинического состояния, постановка диагноза, функциональные методы исследования (электрокардиография, велоэргометрия, кардиоритмография, атропиновая проба, холтеровское мониторнрование ЭКГ, участвовала в проведении чрсспищсводной стимуляции левого предсердия н эхокардиоскопии), проводила забор крови для генетического исследования, участвовала в проведении генетического исследования. Осуществляла диспансерное наблюдение пациентов. Автором проведена статистическая обработка результатов и написана диссертация.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2005, 2006 годы); на Российском Национальном конгрессе кардиологов в рамках конкурса молодых ученых (Москва, 2008 год); на III съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Красноярск, 2008 год); на заседании проблемной комиссии по специальности «внутренние болезни» ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации», 2008 г.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 16 работ в центральной и местной печати, из них 7 статей в журналах, рецензируемых ВАК РФ.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 147 страницах печатного текста, состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала н методов, раздела собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 30 рисунками, содержит 21 таблицу. Указатель литературы включает работы 70 отечественных и 142 иностранных авторов.
