Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о патогенезе, клинике, диагностике и лечении синдрома слабости синусового узла 16
1.1. Анатомические и электрофизиологические особенности синусового узла 16
1.2. Нарушения функции синусового узла: синдром слабости и регуляторная дисфункция синусового узла, другие нарушения функции синусового узла, их этиология. Распространенность синдрома слабости синусового узла 19
1.3. Клинические проявления синдрома слабости синусового узла. Классификация синдрома слабости синусового узла 24
1.4. Диагностические возможности инструментальных методов исследования у больных с синдромом слабости синусового узла 30
1.4.1. Электрокардиография 30
1.4.2. Холтеровское мониторирование электрокардиограммы 34
1.4.3. Чреспищеводное электрофизиологическое исследование 35
1.4.4. Фармакологические пробы 38
1.4.5. Проба с дозированной физической нагрузкой 39
1.5. Современные подходы к лечению больных с синдромом слабости синусового узла. Течение заболевания и прогноз у больных с синдромом слабости синусового узла 41
Глава 2. Общая характеристика больных и методов их исследования 50
2.1. Клиническая характеристика больных
2.2. Методы исследования больных 57
2.2.1. Клинические методы исследования 57
2.2.2. Инструментальные методы исследования 59
2.2.3. Молекулярно-генетические методы исследования 64
2.2.4. Методы статистической обработки 67
Глава 3. Популяциошю-генеалогический анализ у больных с синдромом слабости и регуляторной дисфункцией синусового узла 68
3.1. Популяциошю-генеалогический анализ у больных с синдромом слабости синусового узла 69
3.2. Популяциошю-генеалогический анализ у больных с регуляторной дисфункцией синусового узла 81
Глава 4. Роль полиморфизма MIN К гена и GNB 3 гена в развитии пароксизмалыюй фибрилляции предсердий у больных с синдромом слабости синусового узла 87
4.1. Роль полиморфизма Min К гена в развитии пароксизмалыюй фибрилляции предсердий у больных с синдромом слабости синусового узла 88
4.2. Роль полиморфизма GNB 3 гена в развитии пароксизмалыюй фибрилляции предсердий у больных с синдромом слабости синусового узла 104
Глава 5. Клиническая картина синдрома слабости и регуляторной дисфункции синусового узла 118
5.1. Особенности клинической картины у больных с синдромом слабости и регуляторной дисфункции синусового узла 118
5.2. Особенности клинической картины у больных с нарушением функции синусового узла в зависимости от формы заболевания 137
Глава 6. Инструментальные методы исследования и их диагностическая значимость в распознавании синдрома слабости синусового узла 144
6.1. Электрокардиография 145
6.2. Холтеровское мониторирование электрокардиограммы 150
6.3. Чреспищеводное электрофизиологическое исследование 161
6.4. Проба с атропином 170
6.5. Проба с дозированной физической нагрузкой 172
6.6. Сравнительный анализ диагностической эффективности методов исследования больных с синдромом слабости
синусового узла 174
Глава 7. Построение алгоритма для распознавания синдрома слабости и регуляторпой дисфункции синусового узла по результатам холтеровского мониторирования электрокардиограммы 178
Глава 8. Течение заболевания у больных с синдромом слабости синусового узла по данным проспективного наблюдения 196
Глава 9. Риск-стратификация постоянной фибрилляции предсердий у больных с синдромом слабости синусового узла 220
Глава 10. Оценка качества жизни больных с синдромом слабости и регуляторной дисфункцией синусового узла. Исследование психического статуса больных с синдромом слабости синусового узла 232
10.1. Оценка качества жизни у больных с синдромом слабости синусового узла 233
10.2. Оценка качества жизни у больных с синдромом слабости синусового узла с имплантированным постоянным электрокардиостимулятором 238
10.3. Оценка качества жизни у больных с регуляторной дисфункцией синусового узла 242
10.4. Исследование психического статуса больных с синдромом слабости синусового узла 246
Обсуждение 249
Выводы 264
Практические рекомендации 267
Список литературы
- Клинические проявления синдрома слабости синусового узла. Классификация синдрома слабости синусового узла
- Молекулярно-генетические методы исследования
- Роль полиморфизма GNB 3 гена в развитии пароксизмалыюй фибрилляции предсердий у больных с синдромом слабости синусового узла
- Особенности клинической картины у больных с нарушением функции синусового узла в зависимости от формы заболевания
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Синдром слабости синусового узла составляет около 9% от всех нарушений ритма сердца (Ахмедов Ш.Д., 1989) и является одной из актуальных проблем современной аритмологии. Это обусловлено тем, что при синдроме слабости синусового узла могут развиваться расстройства гемодинамики, снижается качество жизни больных, возникают значительные сложности при лечении основного заболевания сердечно-сосудистой системы и сопутствующих нарушений ритма. У больных с синдромом слабости синусового узла снижается трудоспособность. Так 14,5% от общего числа больных с впервые установленной группой инвалидности составляют больные с синдромом слабости синусового узла (Шульман В.А. и со-авт., 1995). В индустриально развитых странах более половины больных, которым имплантируется искусственный водитель ритма, составляют больные с синдромом слабости синусового узла (Gregoratos G. et al, 1998).
В настоящее время признается, что развитие синдрома слабости синусового узла может быть обусловлено ишемической болезнью сердца, склеродегенеративным заболеванием проводящей системы сердца, гипертонической болезнью, дистрофическими и воспалительными изменениями в миокарде. В 40-50% случаев синдром слабости синусового узла является идиопатическим состоянием (Сметнев А.С. и соавт., 1988; Kavanagh К., 2002; Ben Ameng Y. et al, 2003). Недостаточно изученной остается роль наследственного фактора в развитии синдрома слабости синусового узла. Имеются отдельные сообщения о возможности наследственной передачи заболевания (MehtaAV., 1995; Bertram Н. etal, 1996). В настоящее время получены данные молекулярно-генетических исследований, позволяющие предполагать возникновение синдрома слабости синусового узла вследствие мутаций гена альфа-субъединицы натриевых каналов (Benson D.W. et al, 2003; Veldkamp M.W. et al, 2003).
Выявление признаков нарушения функции синусового узла не представляет сложностей, однако клинических или электрокардиографических признаков, специфичных для синдрома слабости синусового узла, не выявлено (Brignole М. et al, 1995; Snezhttsky V., 2002). Наибольшие трудности возникают при дифференциальной диагностике синдрома слабости и регуляторной дисфункции синусового узла. В настоящее время наиболее информативным методом оценки функции синусового узла признается электрофизиологическое исследование (Burnett D. et al, 1999; Brembilla-Perrot В. et al, 2002). Однако метод имеет ряд противопоказаний, требует наличия специального оборудования, а в ряде случаев не может бьпь применен из-за отказа больного от инвазивного исследования.
POC. НАЦИОНАЛЬНАЯ ИБЛИОТЕХЛ ЇНягЖ
В связи с этим актуальным вопросом остается поиск новых возможностей для дифференциальной диагностики синдрома слабости и регуляторной дисфункции синусового узла.
Не смотря на то, что клинические проявления синдрома слабости синусового узла являются определяющими при выборе метода лечения больных, количественные характеристики нарушений ритма, которые приводят к расстройствам гемодинамики, не определены (Туев А.В. и со-авт.,1992.). Остаются не уточненными и вопросы причинно-следственных отношений синдрома слабости синусового узла и пароксизмальной фибрилляции предсердий.
Большая часть исследований по проспективному наблюдению за больными с синдромом слабости синусового узла касаются больных с имплантированными постоянными электрокардиостимуляторами (Nielsen J.C. et al, 1998; Lamas GA et al., 2000). Лишь в единичных публикациях представлены результаты многолетнего наблюдения за больными с синдромом слабости синусового узла без электрокардиостимулятора (Aboni P. et al, 1997; Menozzi С. et al, 1998). В то же время в представленных исследованиях не выделены варианты течения синдрома слабости синусового узла, отсутствуют предикторы прогрессирования заболевания. Вопросы о качестве жизни и прогнозе у больных с синдромом слабости синусового узла остаются не уточненными.
Таким образом, отдельные вопросы этиологии, клинической картины, диагностических возможностей, а так же течения и прогноза синдрома слабости синусового узла представляют научный и практический интерес.
Цель исследования
Выявить особенности клинической картины, возможности диагностики синдрома слабости синусового узла и определить варианты течения и прогноз заболевания по данным длительного наблюдения.
Задачи исследования
1. Установить роль наследственного фактора в возникновении
синдрома слабости синусового узла и регуляторной дисфункции синусо
вого узла.
Исследовать роль полиморфизма отдельных генов, участвующих в регуляции калиевых каналов, в развитии пароксизмальной фибрилляции предсердий у больных с синдромом слабости синусового узла.
Изучить особенности клинической картины заболевания при
синдроме слабости синусового узла и регуляторной дисфункции синусового узла.
Определить показатели эффективности инструментальных методов обследования для дифференциальной диагностики синдрома слабости и регуляторной дисфункции синусового узла.
Разработать алгоритм дифференциальной диагностики синдрома слабости и регуляторной дисфункции синусового узла на основании анализа данных холтеровского мониторирования электрокардиограммы.
Изучить течение заболевания у больных с синдромом слабости синусового узла по данным многолетнего проспективного наблюдения.
7. Определить риск-стратификацию постоянной фибрилляции
предсердий у больных с синдромом слабости синусового узла.
8. Оценить качество жизни больных с нарушением функции сину
сового узла и психический статус больных с синдромом слабости синусо
вого узла.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
Одним из этиологических факторов в развитии синдрома слабости синусового узла является наследственный. Синдром слабости синусового узла у больных с наличием аналогичного заболевания среди родственников характеризуется прогрессирующим течением и потребностью в имплантации постоянного электрокардиостимулятора у большей части больных.
Развитие пароксизмальной фибрилляции предсердий у больных с синдромом слабости синусового узла связано с полиморфизмом MinK гена.
Клиническая картина заболевания у больных с синдромом слабости синусового узла и регуляторной дисфункцией синусового узла однообразна. В настоящее время отсутствуют общедоступные, высокоэффективные, не имеющие противопоказаний, методы дифференциального диагноза между синдромом слабости и регуляторной дисфункцией синусового узла. Использование разработанного алгоритма дифференциальной диагностики синдрома слабости и регуляторной дисфункции синусового узла на основе данных холтеровского мониторирования электрокардиограммы позволяет с высокой точностью проводить дифференциальный диагноз между ними.
Течение заболевания у больных с синдромом слабости синусового узла может быть стабильным, регрессирующим, волнообразным и прогрессирующим. У большей части больных заболевание имеет прогрес-
сирующий характер, при котором возникает необходимость в имплантации постоянного электрокардиостимулятора в первые четыре года от момента диагностики синдрома слабости синусового узла.
Одним из исходов синдрома слабости синусового узла является постоянная форма фибрилляции предсердий, риск развития которой можно прогнозировать.
Качество жизни не зависит от характера нарушения функции синусового узла и снижено, как у больных с синдромом слабости синусового узла, так и у пациентов с регуляторной дисфункцией синусового узла по сравнению со здоровыми лицами. Для больных с синдромом слабости синусового узла характерны алекситимия, повышенный уровень личностной и реактивной тревоги, минимальный уровень депрессии.
Научная новизна
Подтверждена роль наследственного фактора в развитии синдрома слабости синусового узла. Показаны особенности течения заболевания при отягощенной по синдрому слабости синусового узла наследственности.
Получены новые данные, свидетельствующие об ассоциации 38G/38G генотипа MinK гена и пароксизмальной фибрилляции предсердий у больных с синдромом слабости синусового узла.
Определены качественные и количественные характеристики нарушения функции синусового узла, определяющие высокий риск развития пресинкопальных и синкопальных состояний.
Показана диагностическая значимость общепринятых методов обследования для оценки функции синусового узла.
В проведенном исследовании получены новые данные о вариантах течения синдрома слабости синусового узла и определены предикторы прогрессирующего течения заболевания.
Разработана риск-стратификация постоянной фибрилляции предсердий у больных с синдромом слабости синусового узла.
Представлены новые данные о качестве жизни больных с нарушением функции синусового узла и о психическом статусе больных с синдромом слабости синусового узла.
Практическая значимость работы
Показано, что изучение наследственности у больных с синдромом слабости синусового узла позволяет прогнозировать более тяжелое течение заболевания в случае наличия синдрома слабости синусового уз-
ла у родственников обследуемого больного.
Установлены качественные и количественные характеристики нарушения функции синусового узла, позволяющие прогнозировать развитие пресинкопальных и синкопальных состояний с высокой степенью достоверности.
Разработан алгоритм дифференциальной диагностики синдрома слабости синусового узла и регуляторной дисфункции синусового узла, который общедоступен, не имеет противопоказаний и может быть применен, как при анализе данных холтеровского мониторирования электрокардиограммы врачом, так и использован для автоматического анализа холтеровского мониторирования электрокардиограммы на любых этапах диагностики.
Предложены предикторы прогрессирующего течения синдрома слабости синусового узла, учет которых представляется целесообразным для определения вопроса тактики ведения больных (необходимость особенно тщательного наблюдения больных и контроля холтеровского мониторирования электрокардиограммы).
Разработана риск-стратификация постоянной фибрилляции предсердий у больных с синдромом слабости синусового узла, использование которой позволяет более корректно оценивать прогноз и определять тактику ведения больных (в том числе в вопросах назначения антикоагулянт-ной терапии, при решении вопроса о выборе режима стимуляции в случаях необходимости имплантации постоянного электрокардиостимулятора).
Выявлена необходимость оценки психического статуса больных с синдромом слабости синусового узла для определения целесообразности проведения психологической коррекции.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс Научно-исследовательского института кардиологии им. ВА Алмазова МЗ РФ, диагностический и лечебный процесс Ленинградского областного кардиологического диспансера, лечебный процесс Покровской больницы (Санкт-Петербург), Елизаветинской больницы (Санкт-Петербург), больницы Святого Великомученика Георгия (Санкт-Петербург), диагностический и лечебный процесс городской многопрофильной больницы №2 (Санкт-Петербург), учебный процесс кафедры факультетской терапии СПбТМУ имени академика И.П. Павлова. Апробация результатов работы
Основные положения работы и результаты исследований пред-
ставлены в виде докладов на Северо-западной научно-практической конференции по проблемам внезапной смерти (Санкт-Петербург, 1996); на III Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца (Санкт-Петербург, 1998); на научно-практической конференции «Профилактика и лечение сердечнососудистых и неврологических заболеваний» (Санкт-Петербург, 2003); на конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии»(Санкт-Петербург, 2003); на VI Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца (Санкт-Петербург, 2004); на VI международной конференции по исследованию качества жизни (Барселона, 1999); на VI международной конференции по ядерной кардиологии (Флоренция, 2003); на ХГХ северном конгрессе по кардиологии (Оденсе, 2003).
По результатам диссертации опубликовано 27 печатных работ. Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 317 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 8 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы содержит названия 116 отечественных и 294 иностранных источников. Работа содержит 60 таблиц и 34 рисунка.
Клинические проявления синдрома слабости синусового узла. Классификация синдрома слабости синусового узла
СУ Кис-Фляка (синоатриальный, синоаурикулярный узел) является основным физиологическим водителем ритма сердца. Его функция сводится к генерации импульсов электрического возбуждения и проведению их к предсердию. СУ расположен в стенке правого предсердия, в большинстве случаев латеральнее устья верхней полой вены (Синев А.Ф., Крымский Л.Д., 1985; Михайлов С.С., 1987). В структуре СУ выделяют головную часть, тело и хвостовую часть. Головная часть СУ расположена под эпикардом начальной части пограничной борозды, тело узла постепенно внедряется в мускулатуру пограничного гребня и переходит в хвостовую часть узла, располагаемого в толще гребня (интрамиокардиально). Форма СУ различна: так, он может иметь веретенообразную, древовидную, веерообразную формы, форму в виде гусиной лапки. Размеры СУ в длину составляют от 9 до 15 мм, в ширину от 2 до 5 мм, в толщину - от 1,5 до 2 мм.
Кровоснабжение СУ обильнее, чем миокарда и осуществляется артерией синусно-предсердного узла. Последняя в 65% случаях отходит от правой КА, в остальных случаях - от огибающей ветви левой венечной артерии (Berdajs D. et al., 2003). Описаны случаи отхождення артерии синусно-предсердного узла от аорты. В отдельных случаях кровоснабжение СУ осуществляется через многочислешшые анастомозирующне ветви предсердных артерий. СУ имеет обильный коллатеральный кровоток. Венозный отток от поверхностной и средней частей СУ осуществляется 1-3 венами, которые открываются в верхнюю полую вену. От средней и глубокой части СУ венозный отток осуществляется через 2-3 вены, открывающиеся в полость правого предсердия.
СУ богато иннервирован холинергическими и адренергическими волокнами (Bukauskas F. et al., 1987). Парасимпатическое влияние передается СУ в основном по правому блуждающему нерву и вызывает отрицательный хроно-тропный эффект. Симпатическое влияние на СУ обусловлено симпатическими нервами, в большей степени правосторонним. В сердце нервные ветви распадаются на отдельные аксоны, состоящие из симпатических и парасимпатических волокон, которые распределены асимметрично и неравномерно. Кроме того, в сердце имеется «метасимпатическая» система - самый периферический отдел вегетативЕюй иннервации, интрамуральный, заложенный в тканях, имеющий для самостоятельной рефлекторной деятельности сенсорное, ассоциативное, эфферентное и медиаторное звенья. Соотношение воздействий симпатической, парасимпатической и метасимпатической нервной систем оказывают существенное влияние на способность СУ реагировать на самые различные раздражители (Bonke F. et al., 1985).
Основной функцией СУ является циклическая генерация электрической активности, что обеспечивается наличием в морфологических структурах СУ нескольких видов пейсмекерЕшх клеток, в том числе так называемых Р-клеток, обладающих особенно высоким «препотенциалом», или быстрой спонтанной диастолической деполяризацией. Благодаря этому свойству СУ и быстрому распространению возбуждения по проводящим путям импульсы, исходящие из СУ, опережают и предупреждают возникновение спонтанной активности в подобных клетках других отделов проводящей системы сердца. Результатом это-ю является способность СУ осуществлять роль доминантного водителя ритма. Утрата клетками СУ указанных свойств или задержка проведения возбуждения из СУ к предсердиям проводят к проявлению активности водителей нижележащих центров автоматизма (водителей ритма второго порядка). СУ не является однородным водителем ритма: в нем имеются группы клеток с различной степенью автоматизма, и соответственно локализация пейсмекера в пределах СУ может изменяться.
В физиологических условиях интервал между сокращениями сердца равен отрезку времени, в течение которого мембранный потенциал покоя в клетках СУ смещается до уровня порогового потенциала возбуждения. На продолжительность этого интервала и, следовательно, на частоту сердечных сокращений (ЧСС), оказывают влияние три механизма (Исаков И.И.,1984; Noble D., 1985):
1. Скорость (крутизна) диастолической деполяризации. При ее увеличении пороговый потенциал достигается быстрее и происходит учащение синусового ритма. Катехоламины, являясь медиатором симпатических волокон, стимулируя Р-адренорецепторы СУ, не только ускоряют диастолическую деполяризацию клеточных мембран, но и смещают контроль за ритмом к группе клеток, способных к самой высокой автоматической активности. При раздражении блуждающего нерва ацетилхолином стимулируются М-холинреактивные рецепторы СУ и вызывается противоположный эффект: замедление диастолической деполяризации и урежение ЧСС.
2. Изменение мембранного потенциала покоя. При возрастании мембранного потенциала покоя (т.е. при гиперполяризации клеточной мембраны), если скорость диастолической деполяризации остается неизменной, то требуется больше времени для достижения порогового потенциала. Это приводит к уменьшению ЧСС.
3. Изменение порогового потенциала. Смещение порогового потенциала по направлению к нулю удлиняет путь диастолической деполяризации и способствует урежению ЧСС. Возможны различные комбинации трех основных электрофизиологических механизмов, регулирующих автоматизм СУ (Zipes D.P., Jalife J., 1985).
Молекулярно-генетические методы исследования
Изучение данных о наследственности проводилось с помощью составления генеалогического древа на каждого больного на основании семейного анамнеза и в ряде случаев - результатов обследования кровных родственников, которое проводилось амбулаторно в условиях НИИ кардиологии МЗ РФ. Для расчета априорной вероятности СССУ или РДСУ на основании данных анамнеза и результатов обследования вероятность нарушения функции СУ рассчитывалась для каждого пациента в зависимости от его фактического места в генеалогическом древе, т.е. для каждого отца, матери, родного брата, родной сестры, сына и т.д. Такой подход позволил установить факт наследственной предрасположенности к нарушению функции СУ.
Изучение клинической картины включало физикальное обследование; лабораторные методы обследования — клинические анализы крови и мочи, исследование липидного и углеводного обмена, определение электролитов сыворотки крови, уровня гормонов щитовидной железы. Все больные осмотрены эндокринологом для исключения патологии щитовидной железы и невропатологом для исключения объемного заболевания головного мозга.
Качество жизни изучалось при помощи русской версии опросника «SF — 36 Health Status Survey» (Ware J.E., 1993) у 251 больного с СССУ и у 130 больных с РДСУ. Опросник заполнялся самостоятельно больными. В последующем количественно оценивались следующие показатели:
Для оценки психического статуса больных применялись методики самооценки депрессии по шкале Зунга - "The Zung self-rating depression scale" (Zung W.W.K., 1965) и шкале реактивной и личностной тревожности Ч.Д.Спилбергера (Spielberger CD., 1970). Уровень алекситимии оценивался по Торонтской алекситимической шкале (Taylor G.J., 1989).
Длительное (до 10 лет) наблюдение проводилось за 215 больными с СССУ по единому протоколу. Контрольные осмотры проводились в условиях поликлиники НИИКа 1 раз в 3 месяца, при необходимости больным назначались более частые визиты. Динамика жалоб, объективного статуса и результаты инструментальных исследований заносились в специализированную базу данных, содержащую информацию о каждом больном. ЭКГ регистрировалась гри каждом посещении врача. Повторное холтеровское мониторирование ЭКГ проводилось 2 раза в год, эхокардиография - 1 раз в год, ЭФИ - отдельным больным в основном для определения АВ проводимости перед имплантацией ПЭКС.
Инструментальные методы исследования сердца включали ЭКГ (в том числе ЭКГ высокого разрешения), холтеровское мониторирование ЭКГ, чрес-пищеводное ЭФИ, нагрузочные и медикаментозные пробы. Перед проведением исследований больным отменялись все лекарственные препараты, влияющие на функцию СУ, не менее чем за пять периодов полувыведения препарата. В случае приема амиодароЕіа инструментальные методы исследования для оценки функции СУ применялись не ранее, чем через 30 дней после его отмены.
ЭКГ регистрировалась в 12 общепринятых отведениях (I, II, III, AVR, AVL, AVF, Vi-б) всем больным. Использовалась как стандартная ЭКГ, так и ЭКГ высокого разрешения.
Всем больным с нарушением функции СУ проводилось холтеровское мониторирование ЭКГ в течение 24 часов с использованием системы с полной суточной записью ("Кардиотехника - 4000" ИНКАРТ, г. Санкт-Петербург, Россия). Обследуемые больные придерживались привычного режима дня. В протокол мониторирования включались дозированные физические нагрузки (лестничные пробы). В ходе мониторирования ЭКГ измерение ЧСС и смещениє сегмента ST по двум каналам проводились каждые 10 с и при последующем анализе выводились в виде графиков. Осуществлялся постоянный автоматический контроль и подсчет каждую 1,0 мин основных видов аритмий, суточный график каждой из которых выводился при распечатке данных. При анализе данных холтеровского моннторирования ЭКГ оценивались частотные характеристики ритма (средняя, минимальная и максимальная ЧСС в дневное, ночное время, циркадный индекс, ЧСС при физической нагрузке с расчетом объема выполненной работы и мощности во время лестничных проб). Определялись качественные и количественные характеристики для всех видов нарушения ритма и проводимости в различное время суток. Подсчитывались все паузы, превышающие 1500 мс с оценкой их генеза, частоты и времени возникновения. Оценивалось наличие и характер выскальзывающих сокращений и замещающих ритмов. Проводился анализ смещения сегмента ST.
С целью сопоставления клинических проявлений нарушения функции СУ ЭКГ данным проведено трехсуточное мониторирование ЭКГ 115 больным с СССУ и 25 больным с РДСУ. Повторные моннторирования ЭКГ проводились больным для оценки динамики ЧСС, нарушений ритма и контроля эффективности терапии.
Пробы с дозированной физической нагрузкой во время холтеровского моннторирования ЭКГ выполнены 255 больным с СССУ и 275 больным с РДСУ. В качестве нагрузочной пробы выбрана нагрузка в виде подъема по лестнице. Учитывались пробы, выполненные только при исходном синусовом ритме. Нагрузки проводились не ранее, чем через час после приема пищи. После 5 минут отдыха обследуемый начинал подъем по лестнице — в привычном для себя темпе, равномерно, без остановок до появления каких-либо неприятных ощущений, как, например, возникновения ангинозных болей, одышки, усталости. При появлении любых жалоб больной прекращал подъем. Одним из критериев прекращения нагрузки был звуковой сигнал «Тревоги», подаваемый монитором при достижение субмаксимальної! ЧСС или определенной величины смещения сегмента ST, по какому-либо из отведений. Начало и конец нагрузки отмечались нажатием кнопки монитора, в дневнике наблюдения отмечались высота подъема и ощущения при выполнении физической нагрузки. Кроме того, для точного определения начала и окончания времени подъема был использован встроенный в монитор датчик движения.
Роль полиморфизма GNB 3 гена в развитии пароксизмалыюй фибрилляции предсердий у больных с синдромом слабости синусового узла
Учитывая большую частоту пароксизмальной ФП у больных с СССУ с одной стороны (у 38,14% обследованных больных с СССУ регистрировались пароксизмы ФП) и отсутствие единого представления о механизмах развития ФП у больных с нарушением функции СУ с другой стороны, нами предпринята попытка оценить роль полиморфизма двух генов (MinK гена и GNB3 гена) в развитии пароксизмальной ФП.
Установлено, что MinK и GNB3 гены являются ответственными за активность калиевых каналов и, следовательно, могут играть важную роль в электрофизиологических процессах сердца (Barhanin J. et al., 1996; Barhanin J. etal., 1996).
По данным M.C. Sanguinettt et al. (1996) MinK ген локализован на хромосоме 21q 22.1-22. Его белковый продукт (MinK протеин) является модулятором калиевых каналов, обеспечивающих медленный компонент калиевого тока с задержанным выпрямлением (IKS). Замена G/S в 38 локусе MinK гена, который кодирует РЗ субъедишщу MinK протеина, приводит к изменению активности калиевых каналов.
GNB3 ген локализован на хромосоме 12р13. Его белковый продукт (G протеин) является ответственным за внутриклеточную передачу сигналов, а РЗ субъединица G протеина напрямую связана с калиевыми каналами, обеспечивающими ацетилхолинзависимый калиевый ток (Dobrev D., Wettwer Е., Himmel Н.М., 2000). Замена С/Т в 825 локусе GNB3 гена, который кодирует РЗ субъединицу G протеина, приводит к изменению активности калиевого тока (ІК, ACh) L.P. Lai et al. (2002) установили ассоциацию 38G аллеля, а так же 38G/38G генотипа MinK гена и постоянной ФП. D. Dobrev et al. (2002) определили достоверное повышение плотности калиевого тока (Ік, АСЬ) У больных с ФП по сравнению с контрольной группой. Исследование роли полиморфизма MinK гена и GNB3 гена в развитии ФП у больных с СССУ до настоящего времени не проводилось.
У больных обеих групп 38G аллель MinK гена встречался чаще по сравнению с 38S аллелем. Сравнительный анализ частоты выявления аллелей MinK гена позволил установить, что 38G аллель у больных I группы встречался достоверно чаще, чем 38S аллель (р=0,003). OR парокснзмальной ФП у больных носителей 38G аллеля по отношению к носителям 38S аллеля MinK гена составил 1,79 (95% CI 1,22 - 2,63); р=0,003.
Распределение 38G/38G, 38S/38S, 38G/38S генотипов MinK гена у больных изучаемых групп представлено в таблице 4.1.
У больных I группы наиболее часто определялся 38G/38S генотип MinK гена (50,91%). Частота выявления 38G/38G и 38S/38S генотипов MinK гена у больных I группы составила 39,09% и 10% соответственно. У больных II группы, так же как и в I группе, генотип 38G/38S регистрировался чаще по сравнению с генотипами 38G/38G и 38S/38S (56,48%; 22,22% и 21,30% соответственно).
Наибольшие различия между группами больных установлены в частоте выявления 38G/38G генотипа MinK гена (39,09% у больных I группы и 22,22% у больных II группы; р=0,007). Частота выявления 38S/38S генотипа MinK гена у больных I и II групп так же имела достоверную, но обратную зависимость (10% в I группе больных и 21,3% во II группе; р=0,022).
Установлена достоверная ассоциация пароксизмальной ФП с 38G/38G генотипом MinK гена. OR пароксизмальной ФП у носителей 38G/38G генотипа MinK гена по сравнению с больными, имеющими 38S/38S и 38G/38S гено-іипьі, составил 2,25 (95% CI 1,24 - 4,07); р=0,007 (рисунок 4.3).
OR пароксизмальной ФП у носителей 38S/38S генотипа MinK гена по отношению к носителям 38G/38G и 38G/38S генотипов был достоверно низкий (OR =0,41. 95% СІ 0,19 - 0,89; р=0,01), a OR пароксизмальной ФП у больных с 38G/38S генотипом по отношению к другим генотипам MinK гена (38G/38G и 38S/38S) был недостоверен: OR=0,79. 95% СІ 0,47 - 1,36; р=0,409.
Группы больных Число мужчин/ женщин Распределение генотипов MinK гена 38G/38G 38S/38S 38G/38S Iгруппа 34/ 76 16(47,06%)/ 27 (35,53%) 1 (2,94%)/ 10(13,15%) 17(50,0%)/ 39(51,32%) II группа 43/ 65 10(23,26%)/ 14(21,54%) 9 (20,93%)/ 14(21,54%) 24(55,81%)/ 37 (56,92%) 38G/38G генотип MinK гена несколько чаще регистрировался у мужчин, чем у женщин в обеих группах больных. 38S/38S генотип в I группе встречался чаще у больных женского, чем мужского пола (13,15% и 2,94% соответственно, р=0,072), а у больных II группы регистрировался примерно с одинаковой частотой (20,93% у мужчин и 21,54% у женщин). Среди носителей 38G/38S генотипа MinK гена мужчины и женщины были представлены практически с одинаковой частотой в обеих изучаемых группах.
Проведен анализ частоты выявления аллелей MinK гена в изучаемых группах в зависимости от наличия у больных ИБС. Установлено, что 38G аллель MinK гена в обеих группах больных чаще регистрировался у больных с ИБС, чем без нее (таблица 4.4). В обеих изучаемых группах 38S аллель MinK гена регистрировался чаще у больных без ИБС, чем с нею.
Сравнительный анализ частоты выявления аллелей MinK гена у больных, страдающих ИБС, в изучаемых группах показал, что 38G аллель MinK гена достоверно чаще встречался у больных I группы по сравнению со II группой обследуемых (0,025).
Особенности клинической картины у больных с нарушением функции синусового узла в зависимости от формы заболевания
OR синкопальных состояний у больных с синусовыми паузами продолжительностью 4000 мс и более по отношению к больным без пауз указанной продолжительности составил 8,87 (95% CI 2,65 -29,66), р 0,001.
Жалобы на полуобморочные состояния достоверно чаще предъявляли больные с СССУ по сравнению с пациентами с РДСУ (р 0,001). Характер описания полуобморочного состояния у больных с СССУ и РДСУ различался. Как правило, у больных с СССУ отсутствовал период ухудшения самочувствия непосредственно перед полуобморочным состоянием. Определить факторы, способствующие полуобморочным состояниям, больные не могли. У большей части больных полуобморочные состояния сопровождались потемнением в глазах, слабостью и их продолжительность была не более 1-2 минут. У 4 больных с РДСУ отмечалась связь полуобморочных состояний с резкой переменой положения тела. У всех больных с РДСУ полуобморочному состоянию предшествовал период легкого головокружения и ощущения «сетки перед глазами». Продолжительность полуобморочных состояний у больных с РДСУ была от 1 до 5 минут.
Во время мониторирования ЭКГ полуобморочные состояния возникали у 31 больного с СССУ и у 4 больных с РДСУ. У 20 больных с СССУ выявлены паузы продолжительностью от 2140 до 3090 мс, у 7 больных — частые желудочковые экстрасистолы и у 2 больных — короткие пароксизмы наджелудочко-вой тахикардии. Ни у одного из больных с РДСУ, предъявлявших жалобы на полуобморочные состояния в момент мониторирования ЭКГ, не выявлены паузы, превышающие 2000 мс. У 2 пациентов с РДСУ при ощущении полуобморочного состояния зарегистрированы частые желудочковые экстрасистолы. У 2 больных с СССУ и 2 пациентов с РДСУ, предъявлявших жалобы на полуобморочные состояния при мониторировании ЭКГ, каких-либо нарушений ритма не выявлено.
Кратковременное потемнение в глазах, как и полуобморочные состояния возникали в основном у больных с СССУ. Как правило, потемнение в глазах возникало без видимой причины. У 1/3 больных, предъявляющих жалобы на потемнение в глазах, последние возникали в момент восстановления ритма или на фоне ощущения частых перебоев в работе сердца. Приступы потемнения перед глазами во время мониторирования ЭКГ отмечались у 26 больных с СССУ и 1 больного с РДСУ. Наиболее часто подобные жалобы у больных с СССУ возникали в восстановительном периоде после пароксизма ФП при гродолжителыюсти посттахикардитической паузы от 2500 до 3499 мс (11 больных). У 6 больных с СССУ эпизоды потемнения в глазах совпадали с паузами, обусловленными СА блокадой, остановкой СУ, у 5 больных - с частой желудочковой экстрасистолией, у одного - с короткими пароксизмами надже-лудочковой тахикардии. У одной больной с СССУ кратковременное потемнение в глазах сопровождалось развитием депрессии сегмента ST (4 мм) и тран-зиторной брадикардии с ЧСС 32 уд/мин при мониторировании ЭКГ. У 2 больных с СССУ и одного больного с РДСУ при жалобах на кратковременное потемнение в глазах во время мониторирования ЭКГ каких-либо особенностей ЭКГ не выявлено.
Головокружения в анамнезе отмечались у больных с СССУ и РДСУ примерно с одинаковой частотой (53,67% и 52,51% соответственно). Во время мониторирования ЭКГ головокружения отмечали 122 больных с СССУ (34,46%) и 115 больных с РДСУ (38,46%). У больных с СССУ наиболее часто головокружения совпадали с паузами продолжительностью 2500 - 2999 мс (51 больной) или с наличием частой экстрасистолии (20 больных). Головокружения, возникающие на фоне пауз, регистрируемых при мониторнровании ЭКГ, были кратковременными, не имели ауры, не зависели от положения тела больного, у части больных сопровождались потемнением в глазах. Как правило, больные не могли указать на факторы, способствующие появлению эпизодов головокружений. После прекращения головокружений слабость или каких-либо другие жалобы у больных отсутствовали.
У 10 больных с хронотропной недостаточностью, сопровождавшейся ЧСС при физических нагрузках менее 60 уд/мин, отмечалась связь головокружений с физическими нагрузками. Как правило, в таком случае головокружения сопровождались выраженной слабостью и имели более продолжительный характер. У 13 больных с РДСУ ощущения головокружений совпадали с эпизодами частой желудочковой экстрасистолии. В то же время у 41 больного с СССУ и у большей части больных с РДСУ (102 больных) в момент головокружения отсутствовали какие-либо изменения на ЭКГ.
Проведен анализ продолжительности синусовых пауз, регистрируемых при холтеровском мониторнровании ЭКГ, у больных с СССУ в зависимости от частоты пресинкопальных состояний (таблица 5.3). Частота больных с СССУ, у которых отсутствовали паузы, равные или превышающие 1500 мс при холтеровском мониторнровании ЭКГ, регистрировались чаще у больных без пресинкопальных состояний, чем у больных с ними (р 0,001).
