Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления об этиопатогенетических особенностях различных вариантов течения болезни крона 9
1.1 . Болезнь Крона. Определение и классификация 9
1.2. Распространенность и заболеваемость 12
1.3. Факторы риска развития болезни Крона 14
1.4. Современные представления об этиологических факторах болезни Крона 15
1.5. Полиморфизм гена NOD2/CARD15 и его роль в патогенезе БК 20
1.5.1. Роль полиморфизма гена NOD2/CARD15 у пациентов с БК в различных популяциях 24
1.6. Полиморфизм гена TNF-a и его роль в патогенезе БК 33
1.7. Прогноз характера течения БК 36
Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования 41
2.1. Клиническая характеристика больных 41
2.2. Методы исследования 44
Глава 3. Результаты собственных исследований 56
3.1. Особенности клинической симптоматики и данных анамнеза при различных вариантах течения болезни Крона 56
3.2. Особенности лабораторных данных у пациентов с болезныо Крона в период обострения 68
3.3. Анализ активности воспалительного процесса в зависимости от локализации БК 80
3.4. Результаты эндоскопических исследований 82
3.5. Результаты рентгенологических исследований 87
3.6. Результаты морфологических исследований 89
3.7. Результаты молекулярно-генетических исследований полиморфизма гена NOD2/CARD15 92
3.8. Анализ частоты носительства полиморфных вариантов гена NOD2/CARD15 при различных формах заболевания 96
3.9. Результаты молекулярно-генетических исследований полиморфизма гена TNF-a 98
3.10. Анализ ассоциации полиморфных вариантов NOD2/CARD15 и TNF-a с клиническими, лабораторными и инструментальными данными 103
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 107
Выводы 127
Практические рекомендации 128
Список литературы 129
- Болезнь Крона. Определение и классификация
- Распространенность и заболеваемость
- Клиническая характеристика больных
- Особенности клинической симптоматики и данных анамнеза при различных вариантах течения болезни Крона
Введение к работе
Болезнь Крона (БК), относящаяся к группе хронических воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), является социально значимой проблемой современной медицины. Это обусловлено ростом заболеваемости БК, трудностью диагностики, лечения, профилактики, большими экономическими затратами, потерей трудоспособности в молодом и зрелом возрасте, инвалидизацией и сложностью социальной реабилитации больных и т.д.
Несмотря на несомненные успехи, достигнутые в понимании этиологии и патогенеза заболевания на субклеточном, клеточном, органном, организменном уровнях, остается еще множество нерешенных вопросов и дискуссионных проблем. На сегодняшний день в литературе достаточно широко освещены вопросы, касающиеся клинических проявлений заболевания, а также последовательных этапов диагностики. Однако, мало изученными остаются прогностические критерии дальнейшего течения заболевания: какие пациенты подвержены риску развития осложненных форм БК.
В последние годы в научной литературе делается акцент на значительную или даже преобладающую роль наследственных факторов в развитии БК или, по крайней мере, наследственной предрасположенности к их возникновению при воздействии ряда неблагоприятных факторов внешней среды или нарушении регуляции иммунного ответа [Silvio D. et al., 2006]. Hygot J. et al. (2001) и Oruga Y. et al. (2001) высказали гипотезу, что ВЗК представляет собой генетически детерминированную патологическую реакцию организма человека на собственную кишечную микрофлору, в частности, на компоненты бактериальных клеток.
Случаи семейных форм хронических ВЗК, в частности БК, стимулировали серию работ по выявлению сцепления этого заболевания с определенными генными локусами.
Изучение особенностей клинических проявлений, лабораторно-инструментальных данных, а таюке генотипических фенотипических соотношений у больных с ВЗК играет важную роль с точки зрения прогноза заболевания. Это позволит предвидеть характер его течения, проводить профилактику возможных осложнений, а также прогнозировать риск развития заболевания у близких родственников.
Комплексное изучение клинико-генетических особенностей различных вариантов течения БК поможет по-новому подойти к пониманию патогенеза данной патологии кишечника, оптимизировать методы диагностики, и профилактики болезни. Приблизиться к пониманию вопроса: какие пациенты нуждаются в терапии «Step-up», а какие в терапии «Step-dawn».
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Определить прогностическое значение клинических особенностей и генетических детерминант у больных с различными вариантами течения болезни Крона.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1. Выявить клинические прогностические критерии развития различных вариантов течения заболевания.
2. Определить частоту мутаций NOD2/CARD15 и TNF-a генов среди пациентов с различными вариантами течения заболевания.
3. Изучить связь мутаций NOD2/CARD15 гена и гена TNF-a с клиническими проявлениями болезни Крона.
4. Оценить прогностическую роль генетических факторов в развитии болезни Крона и ее неблагоприятных вариантов течения.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА:
Впервые установлена прогностическая роль клинико-генетических факторов в развитии неблагоприятных вариантов течения заболевания. Впервые проведен анализ клинической картины при различных вариантах течения заболевания в зависимости от генетических полиморфизмов. Впервые определена частота и доказана значимость полиморфных вариантов генов NOD2/CARD15 и TNF-a у пациентов с различными вариантами течения болезни Кона, проживающих на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
Установлены клинико-генетические особенности различных вариантов течения БК у пациентов, проживающих на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области. Определена прогностическая роль клинико-генетических факторов в развитии неблагоприятных форм заболевания.
Показана целесообразность обследования пациентов на наличие генетических полиморфизмов в повседневной клинической практике, не только с целью прогноза развития заболевания и его неблагоприятных форм, но и с целью выбора оптимальной терапевтической стратегии.
Внедрен в работу учреждений практического здравоохранения метод обследования пациентов на наличие полиморфных вариантов генов NOD2/CARD15 и TNF-a.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
1. Прогностическими критериями развития неблагоприятных форм болезни Крона являются: женский пол, увеличение СОЭ в анамнезе и на момент обследования, курение, наличие перианальных свищей и анальных трещин, наличие псевдополипоза и смазанности сосудистого рисунка по данным эндоскопического обследования.
2. Полиморфизмы генов NOD2/CARD15 и TNF-a имеют значимость в патогенезе болезни Крона у пациентов, проживающих на территории Северо-Западного региона.
3. Наличие полиморфных вариантов генов NOD2/CARD15 и TNF-a можно рассматривать в качестве факторов риска развития болезни Крона и ее неблагоприятных форм.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ.
Полученные данные внедрены в педагогический и научно-исследовательский процессы кафедры гастроэнтерологии и диетологии ГОУ ДПО СПб МАЛО, лечебно-диагностическую работу городской больницы № 31 Санкт-Петербурга.
Результаты диссертационного исследования доложены на 9-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2007» (Санкт-Петербург, 2007).
По материалам диссертации опубликовано 9 работ, из них в рецензируемых журналах (рекомендованных ВАК) - 2 работы, в иностранных журналах - 3 работы.
Болезнь Крона. Определение и классификация
Терминальный илеит (болезнь Крона) стал нозологически очерченной формой только после работы B.Crohn et al. (1932), который подробно описал клиническую картину 14 случаев заболевания: «заболевание терминального отдела кишки, наблюдающееся преимущественно у взрослых в молодом возрасте и характеризующееся подострым или хроническим воспалением с некрозом и рубцеванием. Изъязвление слизистой сопровождается непропорциональной реакцией соединительной ткани, которая часто ведет к стенозу кишечника, ассоциированному с формированием нескольких свищей».
В дальнейшем было показано, что воспалительный процесс в рамках заболевания может распространяться на все отделы желудочно-кишечного тракта. В.Crown et al. (1949) описал поражение слепой и восходящей кишки; H.Fahimi et al. (1963) - поражение желудка и двенадцатиперстной кишки, а N.Dyer et al. (1969) - поражение пищевода [Барановский А.Ю. с соавт., 2005]. Изолированное поражение толстой кишки, а также вовлечение в процесс анального канала было описано в 1960-1964 годах H.Lockhart-Mummery [Silvio D. etal., 2006].
Fiocchi et al. (1998) охарактеризовал БК как мультифакториальное заболевание, вызванное взаимодействием генетических и экологических факторов.
Определение Pallone F. et al. (2003) основывается на ведущих клинических симптомах, характерных для этой нозологической единицы, и более часто используется практикующими врачами: БК - хроническое заболевание кишечника неизвестной этиологии, характеризующееся потерей веса, абдоминальной болью, диареей, артритом и развитием фистул и абсцессов.
Позже Silvio D. et al., (2006) дали более подробное определение БК: заболевание является результатом несоответствующего иммунного ответа, который возникает у генетически восприимчивых индивидуумов в результате сложного взаимодействия экологических, микробных факторов и иммунной системы кишечника.
Отечественные авторы дают несколько иное определение: БК хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся трансмуральным гранулематозным воспалением с сегментарным поражением разных отделов пищеварительного тракта [Ивашкин В.Т. с соавт., 2001].
На сегодняшний день при постановке диагноза БК используется Венская классификация, разработанная и представленная Международной рабочей группой на Мировом Конгрессе Гастроэнтерологии, проводившемся в Вене с 6 - 11 сентября 1998 [Gasche С. et al, 2000].
В соответствии с Венской классификацией выделяют три основные клинические (фенотипические) характеристики болезни Крона - возраст пациента, локализация патологического процесса и характер течения болезни. Возраст при установлении диагноза: А1 - до 40 лет; А2 - после 40 лет. Локализация поражения: L1 - Терминальный; L2 - Колит; L3 - Илеоколит; \Л — Верхний отдел ЖКТ. Поведение болезни (характер течения): В1 -воспалительная форма; В2 - стриктурирующая форма; ВЗ - пенетрирующая форма.
Однако в 2005 году, изучив большое число клинических случаев, рабочая группа Монреальского Мирового Конгресса Гастроэнтерологии подготовила модификацию Венской классификации [Silverberg М. et al., 2005]. Она включила новое распределение по возрасту возникновения заболевания: А1 -возраст при диагнозе 16 лет или младше; А2 - 17-40 лет и A3 - старше 40 лет; модификацию по локализации поражения, которая к основным формам добавила сочетанную локализацию: L1+ L4; L2 + L4; L3+ L4. Было включено такое понятие как перианальная болезнь, которая может сопровождать любой характер течения заболевания: воспалительная + перианальная; стриктурирующая + перианальная; пенетрирующая + перианальная (таблица 1).
Распространенность и заболеваемость
Распространенность БК в мире колеблется в пределах 34-146 больных на 100 000 населения [Адлер Г., 2001; Ивашкин В.Т. с совт., 2000; Goebell Н. et al., 1994; Kirsner J.B., 1995; Ekbom А., 2000].
Andres et al., (1999) приводят данные о распространенности заболевания в северной половине западного полушария - 40-250/100 000 индивидуумов в популяции. Рядом авторов сообщается о самой высокой частоте заболевания в Скандинавии и Канаде [Pinchbeck et al., 1988; Ekbom et al., 1991; Bernstein et al., 1999].
Встречаемость БК среди китайского населения составляет в среднем 4/100 000 индивидуумов (в последнее время претерпевает увеличение), при этом, составляя одну десятую от распространенности среди Европейского населения [LeeY. etal., 2000].
Среди индивидуумов белой расы с самой высокой частотой БК встречается среди евреев Ашкенази - в 2 - 4 раза чаще, чем среди нееврейской белой популяции [Roth М. et al., 1989a,1989b; Kurata J. et al., 1992; Yang H. et al., 2001]. Кроме того, распространенность БК у евреев Ашкенази выше, чем у евреев Сефардии и восточных евреев [Yang Н. et al., 1993]. Даже среди Ашкенази, имеющих центральное европейское происхождение отмечается более высокий риск заболевания, чем у таковых, имеющих польское или русское происхождение [Roth et al., 1989а, 1989b; Zlotogora et al., 1990; Yang et al, 1993].
Распространенность БК в России изучена недостаточно. По данным Белоусовой Е.А., (2002) она составляет 1,45/100 000 населения.
Заболеваемость БК заметно увеличилась за последние 50 лет, причиной которой, предположительно, является экологический фактор [Munkholm P. et al., 1992]. Ряд более поздних исследований подтверждают роль этого фактора [Rose J. et al., 1988; Hugot J. et al., 1999].
В работе Shivananda S. et al., (1996) сделан акцент на различия в уровне заболеваемости между северной и южной Европой. Согласно данным авторов заболеваемость БК в северной Европе на 40 % выше, чем в южной при использовании одинаковых диагностических критериев.
Так, недавно проведенные исследования в Португалии показали, что в 1990-ые годы заболеваемость составляла 2,3/100 000 [Shivananda S. et al., 1996].
Г.Адлер (2001), проанализировав большое количество исследований, охвативших значительный временной отрезок, пришел к выводу, что в начале 70-х годов произошел подъем заболеваемости. В последующем этот показатель стабилизировался и в среднем составил 5,9/100 000 случаев в год. Наиболее высокая частота БК отмечается в Великобритании, Швеции, США, Германии. Невысоки они в Испании, Сицилии и Израиле. Однако в Дании заболеваемость БК, начиная с 1960-ых по 2004 год увеличилась в 20 раз от 0.4/100 000 в 1960 г. и уже до 6.6/100 000 в 1991 г. и 8,4/100 000 в 2004 г. [Vind I. et al., 2005].
Заболеваемость БК в Венгрии также выросла в течение последних десятилетий (от 0.41/100 000 в 1977-1981 к 4.68/100 000 в 1997-2001), достигая на сегодняшний день уровня западноевропейских стран [HornefM. etal.,2003].
По данным Christian R. et al., (2004) в западных странах заболеваемость БК составляет 3-15/100 000.
Таким образом, распространенность и заболеваемость БК подвержена значительным изменениям в зависимости от географического местоположения и этнической принадлежности пациентов [HornefM. et al., 2003].
БК может встречаться в любом возрасте, однако по данным Г.Адлер, (2001) отмечается два пика заболевания: 20-29 лет, для которого более характерно либо изолированное поражение тонкой кишки, либо сочетанное поражение тонкой и толстой кишки и 70-79 лет, при котором чаще отмечается изолированное поражение толстой кишки.
В качестве факторов риска БК рассматриваются: географическое местоположение, социальный статус, экологические факторы, включая курение, диету, лекарственные препараты, стресс, кишечная флора, изменение кишечной проходимости и аппендэктомию [Danese S. et al., 2004]. Среди них, курение является одним из самых ярких примеров роли экологических факторов в возникновении БК. Вероятно, это может быть связано с супрессорным действием табака на функцию макрофагов [Hugot J. et al., 1999]. В настоящее время курение является признанным фактором риска для БК, увеличивая частоту рецидивов заболевания и потребности в операционном вмешательстве, а его прекращение улучшает течение заболевания [Cottone М. et al., 1994]. Прекращение курения, однако, увеличивает риск ЯК, указывая на его защитную роль при этом типе ВЗК [Harries A. et al., 1982].
Другим фактором, связанным с возникновением БК является прием пероральных противозачаточных средств и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Прямые причинные отношения не были найдены, но в работе Timmer A. et al. (1998) отмечено, что женщины, принимающие пероральные противозачаточные средства имеют удвоенный риск развития БК чем те, которые не принимают противозачаточные средства.
В случае приема НПВП есть четкая ассоциация с БК, и пациенты с клинической ремиссией имеют более высокий риск рецидива заболевания, если они используют НПВП [Kaufmann Н. et al., 1987]. Однако более поздние ретроспективные исследования НПВП, как фактора риска БК, оказались менее убедительными [Reinisch W. et al., 2003].
Еще одним фактором риска возникновения БК являются рационы с повышенным содержанием тугоплавких жиров. Так Corard D. в 2003 году высказал предположение о возможном вреде длинноцепочечных триглицеридов, так как они являются субстратом для выработки провоспалительных эйкозаноидов [Барановский А.Ю. с соавт., 2005]. Предшествовавшая аппендэктомия и семейный анамнез ВЗК также рассматриваются как факторы риска возникновения БК [Bridger S. et al., 2002; Andersson R. et al., 2003].
Несмотря на большое количество исследований, о роли выше перечисленных факторов в возникновении БК, ни один из них самостоятельно не может непосредственно вызвать БК, а как полагает Silvio D. et al. (2006) должна также присутствовать генетическая предрасположенность к болезни.
Клиническая характеристика больных
В период 2004 - 2007 г.г. нами было обследовано 98 больных с различными формами БК. Согласно современным представлениям диагноз основывается на совокупности данных клинической картины и результатов эндоскопических, гистологических, рентгенологических и биохимических исследований.
Группу исследования составили преимущественно женщины - 60 человек (61,2%), мужчин было 38 человек (38,8%). Возраст обследуемых больных был от 18 до 67 лет, средний возраст составил 34,12±1,02 года.
В зависимости от формы заболевания пациенты были распределены на 3 основные группы: воспалительная форма, внутри которой выделены пациенты с длительностью заболевания менее 5 лет и пациенты с длительностью заболевания более 5 лет; стриктурирующая форма, пенетрирующая форма (таблица 2).
Обследование больных проводилось как в стационаре, так и в амбулаторных условиях. Проводилось изучение жалоб, анамнеза заболевания и жизни, клинической картины обострения патологического процесса, оценивались результаты проведенных лабораторных и инструментальных исследований. В последующем осуществлялось проспективное наблюдение, в процессе которого изучался характер клинического течения заболевания, регистрировались его осложнения и исходы. Эти представления об индивидуальных закономерностях стабилизации или прогрессирования патологического процесса, особенностях его развития позволили провести ретроспективный анализ всего комплекса обследования больных на предыдущих этапах специализированной гастроэнтерологической помощи.
В ходе сбора анамнеза заболевания уточнялась длительность, клинические и лабораторные особенности течения БК. Особое внимание уделялось изучению возраста пациентов на момент появления первых симптомов болезни Крона и динамике их развития.
Также уделялось внимание субъективной симптоматике болезни Крона. В процессе опроса больных оценивались все проявления болевого и диспепсического синдромов. При этом делались акценты на локализацию и иррадиацию болей в животе, особенности их возникновения и интенсивности, времени появления болевого синдрома и связи его с приемом пищи, причинах уменьшения или исчезновения болей. Характеристика проявления диспепсического синдрома включала анализ степени выраженности тошноты, рвоты, отрыжки, расстройств аппетита, регистрировалась функция кишечника и состояние стула, масса тела.
При сборе анамнеза выясняли регулярность приема пищи, склонность пациентов к употреблению спиртных напитков и курению. У больных получали сведения о давности заболевания, о частоте и сезонности обострений или рецидивов, наиболее вероятных причинах их вызывающих, о характере проводимой терапии, ее эффективности. Отмечались наиболее значимые особенности характера трудовой деятельности больных, наличие профессиональных вредностей.
В ходе сбора семейного анамнеза определялась наследственная предрасположенность к заболеваниям желудочно-кишечного тракта.
Физикальные исследования выполнялись в соответствии с классическими требованиями пропедевтики внутренних болезней. Большое внимание уделялось выявлению признаков поражения желудочно-кишечного тракта.
Лабораторные методы исследования включали анализ периферической крови с изучением ее морфологии (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты), в том числе лейкоцитарной формулы и гематокрит. Биохимические исследования крови производились по общепринятым методикам: количественное определение С-реактивного белка, уровень альбумина, активность ферментных маркеров цитолиза (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза), щелочная фосфатаза.
Для исключения инфекционного характера поражения желудочно-кишечного тракта проводилась РИГА с сальмонеллезным, иерсиниозным диагностикумом; ПЦР на иерсиниоз и туберкулез.
Методом ПЦР/ПДРФ анализа исследованы частоты аллелей для полиморфных вариантов: гена TNF-a (-238G/A и -308G/A) у 94 пациентов с БК и 118 человек из группы контроля, соответствующей популяционной выборке проживающих на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области.; гена NOD2/CARD15 (InsC3020, Gly908Arg, Arg702Trp) у 97 пациентов с БК, а также у 100 человек из группы контроля, соответствующей популяционной выборке проживающих на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области.
В работе были использованы следующие реактивы, ферменты, биопрепараты: акриламид, бис-акриламид, ЭДТА, 5% раствор глицерина, протеиназа К (фирма «Sigma» США), ТЕМЕД, додецилсульфат натрия, трисНСЬ (фирма «Serva», ФРГ), 2-меркаптоэтанол (фирма «Еегах»,ФРГ), дезоксинуклеотидтрифосфаты, дидезоксинуклеотид-трифосфаты, тритон XI00, хлорид магния, хлорид натрия, сульфат аммония, персульфат аммония, ферменты рестрикции: Mspl («Сибэнзим»), Bspl9I («Сибэнзим»), PspN4I («Сибэнзим»), термостабильная ДНК-полимераза Thermus aquaticus (НПО «Биотекс»), прибор для амплификации фирмы «Perkin Elmer Cetus», США, олигонуклеотидные праймеры (НПО «Сибэнзим», г.Новосибирск).
Особенности клинической симптоматики и данных анамнеза при различных вариантах течения болезни Крона
Хронический геморрой отмечался достоверно чаще у пациентов с воспалительной формой продолжительностью и менее, и более 5 лет заболевания, чем у пациентов с пенетрирующей и стриктурирующей формами (35,3% и 23,3% против 12,5% и 13,6%, соответственно) (р 0,001).
Анальные трещины достоверно чаще наблюдались у пациентов с воспалительной формой заболевания с длительностью более 5 лет и при стриктурирующей форме, причем нами не было отмечено ни одного случая анальных трещин у пациентов с пенетрирующей формой заболевания. Однако при пенетрирующей форме достоверно чаще, чем при других формах заболевания отмечались свищи перианальной области (р 0,001).
Только для стриктурирующей формы БК было характерно формирование абсцессов перианальной области (13,6% случаев).
Как видно из рисунка 6, при пенетрирующей и стриктурирующей форме достоверно чаще встречались курящие и бросившие курить пациенты, чем при воспалительной форме менее 5 лет и более 5 лет (31,2%; 37,5% и 36,4%; 45,4% против 17,6%; 0% и 9,3%; 30,2%, соответственно). Причем при воспалительной форме менее 5 лет достоверно чаще встречались некурящие пациенты (82,3% против 60,5%; 31,2% и 18,2%, соответственно) (р 0,001).
Кроме того, нами был проведен анализ взаимосвязи отдельных анамнестических данных с курением пациентов (таблица 7). У курящих пациентов достоверно чаще в анамнезе отмечалась анемия по сравнению с бросившими курить и никогда не курившими (80,0% против 58,6% и 44,9%, соответственно) (р 0,05). Также у курящих и бросивших курить пациентов в анамнезе отмечалась тенденция к лейкоцитозу и увеличению СОЭ по сравнению с никогда не курившими пациентами (75,0% и 75,9%; 75,0% и 62% против 53% и 46,9%, соответственно) (р=0,07). Кроме того, у курящих пациентов отмечалось статистически значимое увеличение частоты парапроктитов в анамнезе по сравнению с бросившими курить и никогда не курившими (30% против 6,9% и 6,1%, соответственно) (р 0,05).
Таким образом, полученные результаты демонстрируют: достоверно более частую заболеваемость БК среди пациентов женского пола; кроме того, отмечается статистически значимое увеличение частоты осложненных форм заболевания у женщин по сравнению с мужчинами; достоверно более старший возраст пациентов на момент обращения, а также возраст постановки диагноза у пациентов со стриктурирующей формой заболевания по сравнению с любой другой формой; достоверно более младший возраст пациентов на момент появления первых симптомов при воспалительной форме с длительностью заболевания более 5 лет и при пенетрирующей форме по сравнению с воспалительной формой с длительностью заболевания менее 5 лет и стриктурирующей формой; достоверно более частую встречаемость в анамнезе анемии; повышения СОЭ; лейкоцитоза у пациентов с пенетрирующей и стриктурирующей формами заболевания, чем при воспалительной форме с длительностью как менее 5 лет, так и более 5 лет; достоверно более частое наличие хронического геморроя у пациентов с воспалительной формой продолжительностью и менее, и более 5 лет заболевания, чем у пациентов с пенетрирующей и стриктурирующей формами; достоверное увеличение частоты анальных трещины чаще у пациентов с воспалительной формой заболевания с длительностью более 5 лет и при стриктурирующей форме, по сравнению с другими формами; достоверное увеличение частоты свищей перианальной области при пенетрирующей форме по сравнению с другими формами; только для стриктурирующей формы БК было характерно формирование абсцессов перианальной области; при пенетрирующей и стриктурирующей форме достоверно чаще встречались курящие и бросившие курить пациенты, чем при воспалительной форме менее 5 лет и более 5 лет; достоверно больше курящих пациентов, чем не курящих при более тяжелых формах БК; риск развития более тяжелых форм заболевания у курящих пациентов возрастает в 3,5 раза по сравнению с некурящими; статистически значимое увеличение частоты анемии, лейкоцитоза, увеличения СОЭ, парапроктитов в анамнезе у курящих пациентов по сравнению с бросившими курить и никогда не курившими.
