Введение к работе
Актуальность проблемы:
Ранняя сердечно-сосудистая смертность является основной проблемой в современной медицине, приводя к снижению численности лиц молодого, трудоспособного возраста. В структуре ранней сердечно-сосудистой смертности гипертрофическая кардиомиопатия является одной из наиболее частых причин. Особенностью клинической манифестации заболевания является то, что развитие ВСС может быть первым и единственным симптомом заболевания, при этом до 36% случаев ВСС, обусловлено скрыто протекающей ГКМП. Ежегодная смертность больных, страдающих ГКМП в результате ВСС составляет 3 - 6 % для детей и подростков и 2 - 4 % для взрослых (McKenna WJ et al. Prognosis in hypertrophic cardiomyopathy: role of age, clinical, eletrocardiographic and hemodynamic features. Am J Cardiol. 1981; 47: 532-8). Распространенность заболевания по данным различных авторов колеблется в широких пределах от 2-20:10 000 до 1:500. (American Collegle of Cardiology European Society of Hypertrophic Cardiomiopathy// European Heart Journal (2003) 24. 1965-1991, Maron BJ et al., Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a general population of young adults. Echocardiographic analysis of 4111 subjects in the CARDIA study. Circulation 1995;92:785–789). По мнению большинства авторов, неоспоримыми факторами высокого риска ВСС при ГКМП являются молодой возраст (< 14 лет); наличие у больных обмороков и тяжелых желудочковых нарушений ритма (спонтанная устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков), эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии по результатам суточного ЭКГ-мониторирования; неадекватность прироста артериального давления в ходе нагрузочного теста; выраженная (более 3 см) гипертрофия миокарда ЛЖ, а также указание на ГКМП и/или внезапную смерть в семейном анамнезе. Кроме того, по мнению некоторых исследователей, вероятность ВСС повышается при наличии у больного фибрилляции предсердий (пароксизмальной, постоянной тахисистолической формы мерцательной аритмии), выраженной ишемии миокарда и обструкции выходного тракта ЛЖ. Большое значение отводится обнаружению у больных с семейным характером заболевания мутаций, ассоциированных с тяжелым прогнозом. Установление высокого риска ВСС определяет необходимость особой, более активной врачебной тактики в отношении этой категории пациентов (дифференцированный подход к лекарственной терапии, использование пейсмекеров, дефибрилляторов-кардиовертеров, проведение хирургических вмешательств). Таким образом, учитывая значительную распространенность ГКМП, высокий риск ВСС необходима разработка диагностических и прогностических алгоритмов по своевременному выявлению этих пациентов и проведению профилактических мероприятий. ГКМП является генетически обусловленной болезнью саркомера. Мутация генов, ответственных за развитие болезни, наследуются аутосомно-доминантно с неполной пенентрантностью с высокой степенью генетической гетерогенности, как межлокусной, так и внутрилокусной. К настоящему времени выявлено 8 генов (MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3, TPM1, ACTC, MYL2 и MYL3) с более чем 400 подтвержденными мутациями, полностью удовлетворяющих критериям (клиническим и гистологическим) ГКМП (база данных Harvard - http://genetics.med.harvard.edu/~seidman/cg3/index.html). Мутации находят даже при отсутствии семейного анамнеза, в так называемых «спорадических» случаях (Richard P., Charron P.,Crrier L., et al.2003). Внутрилокусная гетерогенность при ГКМП очень высока, современная база данных содержит более 1250 мутаций. Доказана возможность влияния генов-модификаторов, на формирование различных вариантов фенотипа заболевания (Havndrup O, Bundgaard H, Andersen PS, et al. The Val606 Met mutation in the cardiac beta-myosin heavy chain gene in patients with familial hypertrophic cardiomyopathy is associated with a high risk of sudden death at young age. Am J Cardiol. 2001;87:1315–1317). Среди генов-модификаторов ГКМП обсуждаются гены, участвующие в механизмах гипертрофии миокарда и ремоделирования левого желудочка, т.е. гены РААС и САС, системы эндотелина и металлопротеаз. Отсутствие информации об особенностях набора мутаций и характеристиках генов-модификаторах при различных вариантах течения ГКМП в Российской популяции не позволяет оптимизировать ведение и диагностику этой патологии в нашей стране и определяет необходимость изучения данной проблемы.
Цель исследования:
Определение клинико - генетические характеристик вариантов течения, дифференцированных подходов к ведению больных и стратификация риска внезапной сердечной смерти гипертрофической кардиомиопатии по результатам длительного наблюдения.
Задачи исследования:
1.Провести клинико-инструментальные сопоставления при различных вариантах течения ГКМП, стратификации риска ВСС и прогнозе по результатам длительного наблюдения;
2.Оценить влияние полиморфизмов генов-модификаторов: ренин-альдостерон-ангиотензиновой, системы эндотелина, свертывающей системы крови и металлопротеиназ на формирование клинической картины, вариантов течения, риска ВСС и прогноза при ГКМП;
3.Выявить диагностически значимые для ГКМП комбинации генотипов полиморфизмов изучаемых генов- модификаторов;
4.Изучить вклад систем РААС, системы эндотелина, свертывающей системы и металлопротеиназ в формирование ХСН;
5. Проанализировать характер мутаций в гене тяжелой цепи бета – миозина MYH7 3-23 экзон при различных вариантах течения ГКМП;
6. Изучить характер сопутствующей патологии у больных ГКМП с проведением клинико-генетических сопоставлений;
7. Оценить результаты, включая отдаленные, хирургического лечения ГКМП (миэктомии правым доступом) и направления медикаментозной коррекции заболевания в группе оперированных больных по результатам длительного наблюдения.
Научная новизна работы определяется:
-Динамическим наблюдением сравнительно большой выборки больных - 186 человек, наблюдаемых от 3 до 25 лет, с подтвержденным клинико-инструментальным алгоритмом обследования и, в случае операции, морфолгическими данными диагнозом ГКМП и их родственников - 200 человек;
-Использованием не только комплекса инструментальных исследований, но и современных высокотехнологичных молекулярно-генетических методов исследования для изучения характера мутаций в гене MYH7 у наблюдаемых больных ГКМП, характерных для Российской популяции;
-Изучением характера генотипов полиморфизмов генов - модификаторов РААС, системы эндотелина, свертывающей системы крови и металлопротеаз их влияния на вариант клинического течения, риск ВСС и прогноз при ГКМП, что позволит определить набор полиморфизмов, строго коррелирующих с фенотипом ГКМП;
-Анализом уникальной по объему базы данных, включающей наиболее полную информацию о больных ГКМП и их родственниках: результаты физикальных, лабораторных и инструментальных методов исследования, данных семейного и профессионального анамнеза, особенностей сопутствующей патологии и оценкой вариантов медикаментозной терапии и интервенционных методов лечения при динамическом длительном наблюдении;
- Оценкой возможности новых подходов медикаментозной терапии;
-Созданием коллекции крови больных с клинически подтвержденным диагнозом ГКМП для осуществления дальнейшего поиска новых мутаций генов сократительного аппарата кардиомиоцита.
Практическая значимость:
1. Полученные результаты длительного наблюдения от 3 до 25 лет за больными с ГКМП позволили:
- составить клинико-инструментальную характеристику вариантов течения ГКМП;
- провести стратификацию риска ВСС и оценить прогноз при различных вариантах течения ГКМП;
- оценить спектр сопутствующей патологии у наблюдаемых больных;
2. Характеристика структуры и частоты выявления мутаций в гене MYH7 у наблюдаемых больных, набора полиморфизмов генов модификаторов РААС, системы эндотелина, свертывающей системы крови и металлопротеиназ характерных для Российской популяции при ГКМП и сопоставление полученных результатов с клинико - инструментальными данными позволили:
-оценить генетические маркеры факторов риска ВСС и критериев прогноза ГКМП;
-выявить генетические маркеры формирования различных вариантов течения ГКМП;
3. Анализ характера сопутствующей патологии при ГКМП позволил предусмотреть возможности изменчивости клинической картины, внести коррективы в возможности медикаментозной терапии и правильной подготовки к интервенционным методам лечения.
4. Результаты клинического и молекулярно - генетического обследования родственников больных с семейными и спорадическими формами заболевания позволили сделать попытку выявить критерии формирования и диагностики «семейных» и «спорадических» форм ГКМП.
На защиту выносятся следующие положения диссертации:
1. Клинико-инструментальные характеристики вариантов течения ГКМП, у больных с семейными и спорадическими формами заболевания с оценкой риска ВСС и прогноза ГКМП;
2. Влияние полиморфизмов генов-модификаторов: ренин-альдостерон-ангиотензиновой, системы эндотелина, свертывающей системы и металлопротеаз крови на формирование клинической картины, вариантов течения, риска ВСС и прогноза при ГКМП;
3 Характер выявленных мутаций в гене тяжелой цепи бэта - миозина MYH7 с 3 по 23 экзон с сопоставлением фенотипа и генотипа в наблюдаемой группе больных по вариантам течения ГКМП;
4.Возможность сочетания ГКМП с ИБС, СДСТ и АГ с характеристикой уровней АД при различных вариантах течения болезни;
6.Необходимость длительного наблюдения и медикаментозной терапии оперированных больных, несмотря на успешно проведенные операции правым доступом по методу Бокерия Л.А., Синев А.Ф., Борисов К.В.
Внедрение в практику: Таким образом, работа направлена на решение важной научной проблемы по стратификации риска ВСС и оценки прогноза ГКМП, что имеет важное социальное и народно-хозяйственное значение. Основные материалы неоднократно доложены и обсуждены на заседаниях кафедры госпитальной терапии № 1 лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова и клиники Госпитальной терапии им. А.А. Остроумова, что позволило внедрить результаты исследования в работу отделения кардиологии, поликлинической службы клиники Госпитальной терапии им. А.А. Остроумова и использовать их при обучении студентов. Совместное наблюдение группы оперированных больных ГКМП с отделением хирургического лечения кардиомиопатий НЦ ССХ имени А.Н.Бакулева позволило использовать полученные результаты в работе кардиохирургического отделения и амбулаторно поликлинической службы.
Диссертационная работа является разделом комплексной темы ГОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М.Сеченова "Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований" Номер госрегистрации 01.2.006_06352.
Апробация работы проходила на кафедре госпитальной терапии № 1, лечебного факультета ГОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М.Сеченова 27 мая 2010г. Материалы работы были доложены на 15 съездах, конгрессах и конференциях, в 3 случаях за рубежом: дважды на Европейском конгрессе 2010 года, на конгрессе «Сердечная недостаточность 2010». Автор является членом Международной рабочей группы по лечению кардиомиопатий, созданной при НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева, где неоднократно были доложены и обсуждались результаты исследования.
Публикации: По материалам диссертации опубликовано 44 печатные работы, среди которых 10 работ в центральных журналах, получен патент РФ на изобретение. Издана монография «Гипертрофическая кардиомиопатия» 320С. 2010г.
Объем и структура диссертации. Представленная работа согласно основным требованиям оформлена в печатном варианте на 397 страницах, включает 117 рисунков и 61таблицу. Работа состоит из следующих разделов: введение обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение результатов, выводы и практические рекомендации, список литературы, содержащий 621 источник.
