Введение к работе
Актуальность проблемы. Кардиомиопатии, по-прежнему, остаются в числе наименее изученных заболеваний и являются объектом активно развивающейся области современной кардиологии [Н.М. Мухарлямов, 1990; E. Braunwald, 2008]. Повышенный интерес к проблеме изучения заболеваний миокарда объясняется необходимостью дальнейшего изучения этиологии и патогенеза, диагностическими и терапевтическими трудностями, многообразием и неспецифичностью клинических проявлений, неоднозначностью прогноза.
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) – одна из основных и наиболее распространенных форм первичных кардиомиопатий. Полувековая история изучения проблемы ГКМП отражает значительную эволюцию знаний в вопросах этиологии, патогенеза, диагностики, клинического течения и прогноза, вариантов лечения заболевания.
В 2003 году создан Международный Комитет по ГКМП и опубликовано сообщение, суммировавшее основные положения, включая стратегию лечебных мероприятий [A Report of the American Collage of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. Eur. Heart J., 2003]. Документ по принципиальным позициям соответствует заявленной в 2006 году новой классификации кардиомиопатий [Contemporary Definitions and Classification of the Cardiomyopathies. Circulation, 2006].
По современным представлениям ГКМП является преимущественно генетически обусловленным заболеванием мышцы сердца, характеризующимся комплексом специфических морфо-функциональных изменений и неуклонно прогрессирующим течением с высокой угрозой развития тяжелых, жизнеугрожающих аритмий и внезапной смерти (ВС). ГКМП характеризуется массивной (более 1,5 см) гипертрофией миокарда левого и/или в редких случаях правого желудочка, чаще асимметрического характера за счет утолщения межжелудочковой перегородки (МЖП) с частым развитием обструкции выходного тракта ЛЖ при отсутствии известных причин (артериальная гипертония, пороки и специфические заболевания сердца). Основным методом диагностики остаётся эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ). В зависимости от наличия или отсутствия градиента систолического давления в полости ЛЖ, ГКМП разделяют на обструктивную и необструктивную, что имеет важное практическое значение при выборе тактики лечения.
Типичными являются морфологические изменения: аномалия архитек-тоники сократительных элементов миокарда (гипертрофия и дизориентация мышечных волокон), развитие фибротических изменений, патология мелких интрамиокардиальных сосудов [Cardiomyopathies. Realisations and Expectations. Goodwin J., Olsen E. (Eds.), 1993; E.D. Wigle et al., 1995].
Диапазон клинических проявлений крайне велик: от бессимптомных до неуклонно прогрессирующих и трудно поддающихся лечению форм, сопровождающихся тяжёлой симптоматикой. Cимптомы болезни разно-образны и малоспецифичны, связаны с гемодинамическими нарушениями: диастолическая дисфункция (ДД), динамическая обструкция путей оттока, митральная регургитация (МР), ишемией миокарда, патологией вегетативной регуляции кровообращения и нарушением электрофизиологических процессов в сердце [B.J. Maron, 1997; F. Cecchi et al., 2003].
В настоящее время наблюдается повсеместный рост числа зарегистрированных случаев ГКМП как за счёт внедрения в практику современных методов диагностики, так и, вероятно, в связи с истинным увеличением числа больных [B.J. Maron, 1997; E.D. Wigle et al., 1995]. Согласно имеющимся данным распространённость заболевания в общей популяции является более высокой, чем считалось ранее, и составляет от 0,2% до 0,5 % [B.J. Maron еt al., 1994, 1995]. ГКМП может диагностироваться в любом возрасте от первых дней до последней декады жизни независимо от пола и расовой принадлежности, однако заболевание выявляется преимущественно у лиц молодого трудоспособного возраста [W.P. Fay et al., 1990; B.J. Maron еt al., 1999], что определяет особую социальную важность этой проблемы. Ежегодная смертность больных ГКМП колеблется в пределах от 1 до 6%: у взрослых составляет 1 - 3 % [L. Monserrat et al., 2003; B.J. Maron еt al., 2003], а в детском и подростковом возрасте, у лиц с высоким риском ВС - 4 - 6 % [W.J. McKenna et al., 1981; B.J. Maron еt al., 1982]. Как правило, смерть у больных ГКМП носит внезапный, аритмический характер и может быть первым и единственным проявлением заболевания.
Общепризнанной является концепция о преимущественно наследственной природе ГКМП [L. Fananapazir, 1999; A.J. Marian et al., 1995], при этом основным типом наследования является аутосомно-доминантный. ГКМП является генетически гетерогенным заболеванием, причиной которого являются более 450 описанных мутации нескольких генов, кодирующих белки сердечного саркомера и некоторые несаркомерные белки, а также в митохондриальной ДНК [P. Richard et al., 2003; Hypertrophic cardiomyopathy mutation database. On-line. 2009]. Описанные при ГКМП генетические дефекты характеризуются высокой популяционной специфичностью, разной степенью пенетрантности, выраженности морфологических и клинических проявлений. К наиболее частым причинам ГКМП в странах Западной Европы и США относятся мутации в генах тяжелой цепи сердечного бета-миозина (b-МНС) и миозин-связывающего белка-С (MYBPC), при этом в каждой популяции вклад различных генов неодинаков. До настоящего исследования данных о характере и распространенности генетических нарушений в российской популяции больных ГКМП не было.
Основу медикаментозной терапии ГКМП составляют бета-адрено-блокаторы и антагонисты кальция [M.V. Sherrid et al., 2000; E.D. Wigle et al., 1995], оказывающих благоприятное влияние как на диастолическую, так и систолическую функцию сердечной мышцы. При этом эффективность, в частности ретардных форм препаратов, при длительном применении до настоящего времени не выяснена. Также остаётся открытым вопрос о возможности использования этих групп препаратов для улучшения “качества” и прогноза жизни и предотвращения ВС больных ГКМП.
Прогноз заболевания, в целом благоприятный, вариабелен для разных категорий больных ГКМП. Актуальность настоящей работы определяется немногочисленностью и неоднозначностью результатов исследований, посвященных изучению этиологии и патогенезу, длительному наблюдению, уточнению принципов и особенностей лечения больных ГКМП, анализу факторов, влияющих на клиническое течение и прогноз заболевания.
Цель исследования - изучение клинических и гемодинамических проявлений, вариантов течения, “качества” и прогноза жизни, определение оптимальной тактики медикаментозной терапии больных ГКМП на основании результатов комплексного клинико-инструментального обследования в условиях длительного проспективного наблюдения и ретроспективного анализа.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности клинической картины, варианты течения ГКМП с учётом возможных этиологических (генетических) факторов, патогенетических механизмов и гемодинамических особенностей.
2. Провести поиск мутаций в гене тяжёлой цепи сердечного b-миозина в российской популяции пациентов с ГКМП и изучить их фенотипические проявления.
3. Определить диагностическую ценность клинических проявлений и информативность инструментальных методов исследования (Эхо-КГ, СМЭКГ, ОЭКТ) при различных формах ГКМП.
4. Изучить клиническую значимость динамического определения уровней натрийуретических пептидов в плазме крови у больных ГКМП при проспективном наблюдении.
5. Оценить особенности естественного течения при проведении ретроспективного анализа данных обследования больных ГКМП.
6. Определить факторы, влияющие на клиническое состояние, “качество” жизни, вероятность внезапной смерти и прогноз больных ГКМП.
7. Оценить влияние длительного применения бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция, антиаритмических средств (соталол) на клинический, функциональный, гемодинамический статус больных ГКМП и провести сравнительную оценку эффективности различных видов терапии в условиях длительного проспективного наблюдения.
Научная новизна. Впервые на основании обследования российской популяции больных ГКМП в условиях длительного проспективного наблюдения в течение 10 лет и результатов ретроспективного анализа данных за 20-летний период проведено комплексное изучение клинико-гемодинамических, электрокардиографических, некоторых биохимических показателей, параметров кровоснабжения миокарда, а также факторов, определяющих особенности клинического течения и прогноз заболевания.
Впервые в большой выборке российских пациентов с ГКМП был изучен спектр мутаций в гене b-МНС и определена их роль в возникновении заболевания, что является важной популяционной характеристикой и имеет большое значение для применения молекулярной диагностики ГКМП в клинической практике. При этом выявлены 6 ранее не описанных в мировой литературе мутаций в гене b-МНС, которые могут быть специфичными для российской популяции, и изучены их фенотипические проявления. В случае семи ранее описанных в литературе мутаций установлено, что их фенотипические проявления совпадают с мировыми данными. Среди пациентов с ранее не описанными мутациями выявлены пациенты с тяжёлым течением заболевания и неблагоприятным прогнозом. Описаны основные цели, области применения и стратегия генодиагностики ГКМП.
У больных ГКМП уставлена достоверная связь между преходящими нарушениями перфузии миокарда, выраженностью гипертрофии, гемо-динамических расстройств, наличием синдрома стенокардии и тяжестью СН.
Впервые с использованием метода суточного мониторирования ЭКГ (СМЭКГ) у больных ГКМП проведено детальное изучение особенностей нарушений и вариабельности ритма сердца (ВРС). При анализе ВРС использованы показатели, преобразованные с учётом устранения частотных влияний и возраста обследуемых, что позволило установить не зависящие от ЧСС и возраста границы нормальных значений показателей ВРС. Патологические значения, прежде всего, ультранизкочастотных показателей ВРС, указывают на наличие или предрасположенность больных ГКМП к обморочным состояниям.
Впервые у больных ГКМП изучено содержание натрийуретических пептидов (НУП) в плазме крови в зависимости от клинико-гемодинамических показателей, функционального статуса, характера и тяжести нарушений ритма сердца в исходном состоянии и на фоне длительной терапии бета-адреноблокаторами и антагонистами кальция. Показано, что у больных ГКМП повышенное содержание НУП пептидов в крови ассоциируется с наличием обструкции ВТ ЛЖ, выраженностью ДД и гипертрофии миокарда ЛЖ, тяжестью гемодинамических и функциональных нарушений.
В условиях проспективного наблюдения проведена сравнительная оценка клинической эффективности длительного применения бета-адреноблокаторов (атенолол, бисопролол), антагонистов кальция (верапамил), соталола в лечении больных ГКМП. Показано положительное влияние различных вариантов длительной медикаментозной терапии на клинические проявления, «качество жизни», толерантность к физическим нагрузкам и перфузию миокарда у большинства больных ГКМП.
На большом фактическом материале проведён анализ 5 и 10-летней выживаемости больных ГКМП и определены основные факторы, неблагоприятно влияющие на клиническое течение и прогноз заболевания: мерцательная аритмия (МА), эпизоды неустойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ), тяжесть нарушений диастолической функции (ДФ), наличие синкопальных состояний, отсутствие адекватного прироста АД при проведении ВЭМ-теста, СН III ФК (NYHA), обструкция ВТ ЛЖ. В качестве предиктора ВС максимальное значение имеет наличие у больных ГКМП эпизодов неустойчивой ЖТ, пароксизмов фибрилляции предсердий, обмороков и неадекватной реакции при выполнении нагрузочного теста.
Практическая значимость. Определена клиническая ценность и информативность комплекса современных инструментальных и лабораторных методов исследования в диагностике ГКМП. Результаты исследования позволяют разработать рекомендации по диагностике и принципам терапии и тем самым повысить эффективность лечения больных ГКМП в зависимости от вариантов клинического течения и с учётом факторов, определяющих вероятность ВС, “качество” и прогноз заболевания.
Анализ факторов, неблагоприятно влияющих на прогноз заболевания и стратификация риска ВС в практическом плане имеет важное значение для выделения группы больных ГКМП, требующей особого внимания в процессе наблюдения с целью выбора наиболее адекватной тактики лечения.
С учётом роли МА как важнейшего неблагоприятного фактора прогноза и высокой вероятности ВС больных ГКМП разработан методический подход к прогнозированию фибрилляции предсердий по результатам анализа длительности сигнал-усредненной Р-волны при СМЭКГ.
Данная работа является одним из первых исследований генетических аспектов ГКМП в России. Показано, что мутации в гене b-МНС имеют большое значение в возникновении ГКМП в российской популяции. Знание спектра мутаций позволяет разработать рутинные методы ДНК-диагностики ГКМП при меньшей стоимости анализа.
Апробация результатов работы.
Основные материалы доложены и обсуждены на 23 съездах, конгрессах и конференциях:
Российских национальных конгрессах кардиологов: Москва (2000, 2001, 2003 г.г.), Санкт-Петербург (2002 г.), Томск (2004 г.);
Конгрессах ассоциации кардиологов стран СНГ: Санкт-Петербург (2003 г.), Ташкент (2005 г.);
I Общероссийском съезде, V Ежегодной конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности: Москва (2004 г.); VI ежегодная конференция ОССН, Москва (2005 г.); II Конгрессе (VIII конференции) ОССН «Сердечная недостаточность`2007» (2007 г.);
I, II и III Международной научной конференции «Лечение гипертрофической кардиомиопатии», Москва (2000, 2001, 2003 г.г.);
IV Международной научной конференции «Лечение кардиомиопатий и заболеваний миокарда», Москва (2005 г.);
Первом Российском научном форуме с международным участием «Радиология 2000», Обнинск (2000 г.);
Международном симпозиуме по кардиомиопатиям, Киото (2000 г.);
Конгрессах Европейской Ассоциации Ядерной Медицины: Париж (2000 г.), Вена (2002 г.);
Региональной научно-практической конференции «Современные методы лучевой и радиоизотопной диагностики сердечно-сосудистых заболеваний», Томск (2002 г.);
Конференции межрегионального общества ядерной медицины «Проблемы ядерной медицины», Дубна (2002 г.);
Всероссийском конгрессе «Неинвазивная электрокардиология в клинической медицине», Москва (2007 г.);
V Международный симпозиум Nt-proBNP (ProCardio Symposium), Севилья, Испания (2007 г.);
35-ом Международном конгрессе по электрокардиологии, Санкт-Петербург (2008 г.).
Апробация работы проходила на заседании Учёного совета НИИ Кардиологии имени А.Л. Мясникова РКНПК МЗ и СР РФ 23 июня 2009 года. Диссертация рекомендована к защите.
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 65 печатных работ, среди которых 11 статей в центральных журналах.
Объём и структура диссертации. Диссертационная работа, согласно основным требованиям, оформлена в печатном варианте на 320 страницах, иллюстрирована 52 таблицами, 48 рисунками и состоит из следующих разделов: введение, клиническая характеристика обследованных больных, 7 глав результатов исследования, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы (428 источников) и приложения. Каждая глава результатов содержит литературный обзор, подглаву «Материалы и методы» и обсуждение.
Настоящая работа была проведена на базе Отделов заболеваний миокарда и сердечной недостаточности и проблем атеросклероза, а также целого ряда лабораторий НИИ Кардиологии имени А.Л. Мясникова РКНПК МЗ и СР РФ. Генетический блок исследований выполнен в условиях лаборатории молекулярной эндокринологии НИИ экспериментальной кардиологии РКНПК и на базе факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова (кафедра медицинской и биологической химии).
