Введение к работе
Актуальность проблемы: ИБС является одной из наиболее важных проблем клинической медицины. Несмотря на достигнутые успехи в лечении осложненных форм ИБС, меры по стабилизации роста заболеваемости в целом до настоящего времени не разработаны. К 2020 году ежегодная смертность от осложнений, связанных с коронарным атеросклерозом, достигнет 25 млн. человек. Трудности, связанные с этой проблемой, в первую очередь обусловлены многоплановостью атерогенеза и участием в этом процессе большого числа факторов, расшифровка которых окончательно не завершена. В этой связи выяснение этиопатогенеза заболевания является одним из важнейших направлений в современной кардиологии [Чазов Е.И., 1992; Assman G., 1993; Thompson G., 1994; Ross R., 1997; Ардаматский НА, 1998; Карпов Р.С, Дудко В. А, 1998; Абакумов Ю.В., 1999; Оганов Р.Г., 2000].
По мнению большинства исследователей ведущими этиологическими факторами, определяющими сущность болезни, считаются липопротеинемия атеро-генного характера и повышение проницаемости артерий по отношению к липо-протеинам. Вместе с тем, "липопротеиновая" теория атеросклероза не объясняет дискретности процесса, появления быстропрогрессирующих форм заболевания и не отвечает на ключевой вопрос: "почему накопление в сосудистой стенке модифицированных липидов лишь у части людей трансформируется в атеро-склеротические бляшки" [Климов АН., 1995; Hansson G., Libby P., 1996; На-горнев ВА, 1997; Fleming R.M., 1999; Hansson G.K., 2001].
жаятее.п пас во спали ГОС НАЦИОНАЛЬНАЯ
Jaap ВИДОЛКА
Последние годы получены убедительные данные о важной роли воспаления в инициации и прогрессировании ИБС, признаки которого, в той или иной степени, определяются на всех стадиях заболевания. О вовлечении иммуновоспали-тельных механизмов в патогенез ИБС свидетельствуют результаты морфологических исследований, выявляющие мононуклеарную инфильтрацию в зоне поражения артерий, экспрессия эндотелием молекул клеточной адгезии и антигенов ШАII класса, появление в крови острофазовых pea тельных цитокинов [Watanabe Т., 1996; Ridker Р.М., 2000;
Вместе с тем, маркеры воспаления определяются у ограниченного числа больных ИБС. Остаются нерешенными вопросы первичности или вторичности иммунного воспаления в патогенезе заболевания, а также роли праймирующих факторов в инициации атеросклеротического процесса. Необходимо уточнить принадлежность иммунологической активности непосредственно коронарному атеросклерозу. Предстоит выяснить, в какой мере обнаруживаемые при ИБС изменения иммунологических показателей влияют на дальнейшее течение заболевания, ответственны за развитие осложнений и причастны к появлению острого коронарного синдрома. Требует разрешения вопрос о форме участия иммунной системы в патогенезе ИБС, ограничивается ли оно неспецифической иммунореактивностью или в основе заболевания лежит формирование адаптивного иммунитета, сближающего ИБС с аутоиммунными заболеваниями. Признание факта участия иммунологических механизмов в патогенезе заболевания потребует коррекции традиционных методов лечения ИБС в сторону назначения препаратов, оказывающих влияние на иммуновоспалительное звено атерогенеза.
Все вышеизложенное послужило основанием для проведения данного исследования, определило его цели и конкретные задачи.
Цель работы: изучить функциональное состояния иммунной системы при различных клинических вариантах течения ишемической болезни сердца и разработать подходы к коррекции выявленных нарушений. Задачи работы
Изучить функциональное состояние Т-клеточного иммунитета (CD3, CD4, CD8, CD16, CD 19, CD11/18, CD25, CD95, HLADR), атакже В-клеточного звена иммунитета (IgM, IgG, IgA) и фагоцитарную активность мононуклеаров при различных вариантах ИБС.
Исследовать уровни интерлейкинов IL-lp, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-a и растворимого рецептора к IL-2 в сыворотке крови, а также наличие TGFb и мРНК интерлейкинов It=13, IL-2 и IL-6 в сосудистой стенке у больных ИБС.
Исследовать биоптаты стенки аорты у больных ИБС на наличие ДНК микроорганизмов: Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Helicobacter pylori и Alphaherpesvirusis.
Провести исследование липидного обмена и гомоцистеина у больных ИБС с различными вариантами течения заболевания.
Установить взаимосвязи между показателями системы иммунитета и клиническими, инструментальными и лабораторными данными при различных вариантах ИБС. Оценить значение нарушений иммунной системы в патогенезе ИБС.
Изучить влияние системной энзимотерапии на показатели иммунной системы, коагуляционный и тромбоцитарный гемостаз при её использовании в комплексном лечении больных ИБС.
Основные положения, выносимые на защиту
В патогенезе ИБС существенная роль принадлежит иммуноопосредован-ному воспалению, в пользу которого свидетельствует увеличение содержания в крови у больных стенокардией и острым инфарктом миокарда уровней IL-ip, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-Ct и доли лимфоцитов, экспрессирующих CD95, а в био-птатах аорты - мРНК IL-ip, IL-2, IL-6 и TGFpi,, Развитие острого коронарного синдрома сопровождается дополнительным увеличением, по сравнению со стабильным течением ИБС, уровней IL-IP, IL-6 И TNFd.
Содержание провоспалительных цитокинов (EL-ip, IL-6 И TNF-O) в крови у больных ИБС коррелирует с тяжестью течения заболевания и развитием осложнений.
В атеросклеротически измененной сосудистой стенке выявляется мРНК IL-2, что отражает вовлечение в атерогенез адаптивного (специфического) иммунитета, в то время как в артериях, не имеющих признаков атеросклероза, повышено содержание мРНК IL-ip ИIL-6, указывающее на развитие в них неспецифической иммунореактивности.
4. В основе иммуновоспалительного процесса у больных коронарным атеросклерозом лежит накопление в интиме антигенов, которые представлены не
только модифицированными липопротеинами, но и возбудителями инфекционных заболеваний (Chlamydia trachomatis и Mycoplasma hominis, Helicobacter pylori и АІрЬаЬефевлтішів), ДНК которых выявляется в сосудистой стенке у 61 % больных стенокардией.
5. Использование в комплексном лечении больных стабильной стенокардией препарата Вобэнзим оказывает положительное влияние на клиническое течение заболевания за счёт снижения уровня провоспалительных цитокинов (IL-1 p., IL-8, TNF-a), а также фибринолитического и дезагрегантного действия. Научная новизна
Впервые проведено изучение изменений уровней цитокинов (IL-1 Р, IL-2, IL-6, IL-8 и TNF-a) и растворимого рецептора IL-2 (rIL-2) в крови у больных различными вариантами ИБС и исследовано содержание мРПК IL-1P, IL-2, IL-6 и TGFP1 непосредственно в стенке аорты, лучевой артерии и вене.
Показано, что повышение уровней цитокинов (IL-10, IL-2 и IL-6) в крови сопровождается выработкой мРНК соответствующих цитокинов в сосудистой стенке. Так, в очагах атеросклероза определяется мРНК IL-2, продукция которого, указывает на формирование локального специфического иммунного ответа. В артерии, не пораженной атеросклерозом, выявляется высокое содержание mPHKIL-1P„ IL-6 и низкое мРНК IL-2, свидетельствующее о развитии неспецифического иммуновоспалительного процесса. Низкое содержание mPHKIL-1P, IL-6 и отсутствие выработки IL-2 в венозной стенке может быть фактором, ограничивающим атерогенез в сосудах венозного типа.
Выявлены взаимосвязи между содержанием цитокинов (IL-ip., IL-2, IL-6, TNF-a) в крови и клиническим течением коронарного атеросклероза.
Показано, что у больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда уровни IL-1 р,, IL-6, TNF-a и rIL-2 превышают содержание данных цитокинов у пациентов со стабильной стенокардией. Улучшение клинического течения острого коронарного синдрома не приводит к снижению выработки IL-ip„IL-2,IL-8HTNF-a.
Установлено, что возникновение воспалительного процесса в сосудистом русле может быть следствием хронических инфекционных заболеваний, вызванных Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Helicobacter pylori и Alphaherpesvirusis, ДНК которых с высокой частотой выявляется в биоптатах аорты больных ИБС.
Практическая значимость работы
В сосудистой стенке у больных коронарным атеросклерозом формируется иммуновоспалительный процесс, выраженность которого определяет прогноз заболевания. Выявленные взаимосвязи между показателями иммунной системы и клиническим течением ИБС позволяют использовать цитокиновый профиль для оценки тяжести течения ИБС и риска развития осложнений.
Наиболее тяжелым формам поражения коронарного русла соответствуют уровни IL-6 более 3 пг/мл, a TNF-a - более 0,8 пг/мл. Сочетанное увеличение содержания IL-lp и TNF-a указывает на формирование сердечной недостаточности.
Повышение уровней IL-6 более 15 пг/мл и TNF-a более 2 пг/мл свидетельствует о нестабильном течении ИБС и возможности развития инфаркта миокарда. Для острого инфаркта миокарда характерны наиболее высокие значения цито-кинов, при этом уровень IL-lp превышает 0,8 пг/мл, IL-6 - 20 пг/мл, TNF-a - 3 пг/мл, а уровень IL-2 менее 1 пг/мл.
Выявление мРНК цитокинов непосредственно в сосудистой стенке указывает на развитие в ней иммуновоспалительного процесса, что патогенетически обосновывает использование иммунотропных средств в лечении ИБС. Применение в комплексном лечении стенокардии препарата системной энзимотера-пии Вобэнзим позволяет уменьшить выраженность иммунологических нарушений и улучшить фибринолитические и реологические показатели крови.
Индукция иммуноопосредованного поражения коронарных сосудов у больных ИБС может быть связана не только с модифицированными липопротеина-ми, но и микроорганизмами: Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis,
Helicobacter pylori и АІрЬаЬефевУІгааз. Диагностика и лечение хронических инфекционных заболеваний - одно из направлений профилактики ИБС. Личное участие автора в получении результатов
Личное участие автора выразилось в определении основной идеи исследования, выработке методологии и методов его выполнения. Автором осуществлялось клиническое ведение больных, лабораторная оценка цитокинового статуса, сбор, обработка и анализ полученных результатов. Автору принадлежит приоритет в разработке одного из направлений иммуновоспалительной концепции атерогенеза, касающегося адаптивного иммунного ответа, а также уточнения роли хронических инфекционных заболеваний в патогенезе ИБС. Автором предложены рекомендации по оценке течения ИБС с учетом данных иммунологических показателей и обосновано использование у больных коронарным атеросклерозом препаратов, оказывающих противовоспалительное действие. Внедрение результатов работы
Результаты исследования используются в клиниках терапии и кардиохирургии МАЛО, Мариипской и Александровской больницах Санкт-Петербурга, НИИ кардиологии Санкт-Петербурга, Северо-западном окружном медицинском центре Минздрава России. Применение системной энзимотерапии в комплексном лечении стабильной стенокардии введено в лечебную практику лечебных учреждений амбулаторного звена кардиологической службы Санкт-Петербурга.
Формы внедрения: подготовка методических рекомендаций по использованию СЭТ у больных ИБС (информационное письмо «Применение препаратов Вобэнзим и Флогензим в комплексном лечении ишемической болезни сердца», СПб (2001); методическое пособие «Стенокардия: клиника, диагностика лечение», СПб (2001); получен патент на изобретение «Способ лечения ишемической болезни сердца» (2001). Результаты проведенного исследования включены в книгу «Системная энзимотерапия. Современные подходы и перспективы» из серии «Практическая медицина», СПб (2001).
Материалы исследования внедрены в учебный процесс усовершенствования врачей на кафедре терапии № 1 с курсом ревматологии, кафедрах кардиологии
и кардиохирургии, клинической физиологии и функциональной диагностики СПбМАПО.
Апробация работы
Результаты работы доложены и обсуждены на совместной научной сессии НЦССХ им. А Н. Бакулева РАМН и Воронежской областной клинической больницы «Хирургическое лечение ИБС - основные проблемы» в секции «Новые методы лечения и диагностики ИБС» (1999 г., Воронеж), III международной конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (1999 г., СПб), научной конференции в рамках выставки «Промышленность - медицине. Интергоспиталь» (1999 г., СПб), третьей ежегодной сессии НЦССХ им. А Н. Бакулева РАМН с всероссийской конференцией молодых ученых (1999 г., Москва), VI международной конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (2002 г., СПб), научно-практической конференции «Новое в диагностике и лечении ревматических заболеваний» (2002 г., Москва), IIV международной конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (2003 г., СПб), научно-практической конференции «Актуальные проблемы диагностики и лечения заболеваний у лиц пожилого и старого возраста» (2003 г., СПб), конгрессе кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» (2003 г., СПб), ежегодной всероссийской конференции ревматологов (2004 г., Москва).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 36 работ, 13 из них в центральной печати; получен 1 патент на изобретение, выпущено информационное письмо и методическое пособие.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 268 страницах печатного текста, состоит из введения, 6 глав, выводов и практических рекомендаций.
